E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
EGFR mutated non-small cell lung cancer and cMet positive non-small cell lung cancer |
Carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione di EGFR e carcinoma polmonare non a piccole cellule cMEt positivo |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Lung cancer |
Carcinoma polmonare |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10025044 |
E.1.2 | Term | Lung cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To estimate the clinical activity of Nivolumab in combination with EGF816 or INC280 |
Valutare l’attività clinica di Nivolumab in associazione a EGF816 e di Nivolumab in associazione a INC280, misurata mediante altre misure della sopravvivenza libera da progressione, tasso di risposta globale, tasso di controllo della malattia e sopravvivenza globale. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the preliminary antitumor activity of EGF816 and Nivolumab and of INC280 and Nivolumab 2. To characterize the safety and tolerability of EGF816 and Nivolumab or of INC280 and Nivolumab 3. To evaluate PK of EGF816, INC280 and Nivolumab in the combination setting |
Caratterizzare la sicurezza d’impiego e la tollerabilità di Nivolumab in associazione a EGF816 e di Nivolumab in associazione a INC280 |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
• Advanced metastatic and/or unresectable NSCLC • Measurable disease as determined by RECIST version 1.1 • ECOG performance ≤2 • Patients in Group 1: confirmed T790M EGFR mutation • Patients in Group 2: confirmed c-MET positive Other inclusion criteria may apply as per protocol |
I pazienti devono presentare tutti i seguenti criteri per essere eleggibili all’inclusione in questo studio: 1. Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening. 2. Pazienti (maschi o femmine) > 18 anni. 3. Presenza di almeno una lesione misurabile in base a RECIST v1.1,vedi Appendice 4. 4. ECOG Performance Status < 2. 5. Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule,documentato all’esame istologico, in stadio localmente avanzato,in recidiva e/o metastatico. 6. I pazienti devono essere idonei e disposti a eseguire una biopsia basale obbligatoria in base alle linee-guida del centro/ospedale nel quale sono trattati e ai requisiti di tale procedura per stabilire lapositività cMET o EGFR T790M. Non è richiesta una biopsia al basale nei pazienti con disponibilità di materiale tumorale archiviato sufficiente. 7. Gruppo 1 di pazienti a. Pazienti con NSCLC con mutazione di EGFR T790M (adenocarcinoma). b. Progressione della malattia documentata in base a RECIST v1.1 dopo trattamento standard primario (ad es. erlotinib, gefitinib) 8. Gruppo 2 di pazienti a. Pazienti con NSCLC con mutazione di EGFR wild-type, c-MET positivo. b. Progressione della malattia documentata in base a RECIST v1.1 dopo trattamento standard primario (ad es. doppietta con platino) |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
For Group 1: Patients who have received more than one prior line of EGFR TKI therapy • For Group 2: Previous treatment with a c-MET inhibitor or HGFtargeting therapy • Prior treatment with PD1/PD-L1 targeting therapies • Subjects who require emergent use of systemic steroids, emergent surgery and/or radiotherapy • Patients with interstitial lung disease • Patients with any active or history of autoimmune disease Other exclusion criteria may apply as per protocol |
pazienti eleggibili per questo studio non devono presentare alcuno dei criteri di esclusione elencati di seguito: 1. Gruppo 1: Pazienti che hanno ricevuto più di una linea precedente di terapia con EGFR TKI 2. Gruppo 2: trattamento precedente con inibitore di c-MET o con una terapia HGF-target. 3. Pazienti con metastasi cerebrali. Tuttavia il paziente con metastasi cerebrali potrà essere arruolato se la radioterapia e/o l’intervento chirurgico sono stati completati e valutazioni seriali di TAC (con mezzo di contrasto) o RMN nell’arco di un minimo di un mese dimostrano che la malattia è stabile e se il paziente rimane asintomatico. Questi pazienti non devono necessitare di trattamento con corticosteroidi. 4. Pazienti che necessitano l’impiego di corticosteroidi sistemici, l’impiego cronico di prednisone (superiore a 10 mg o a una dose equivalente di corticosteroide al giorno) o intervento chirurgico e/o radioterapia. 5. Qualsiasi condizione clinica che possa, secondo l’opinione dello sperimentatore, compromettere la partecipazione del paziente nello studio clinico a causa di problemi di sicurezza d’impiego o compliance con le procedure dello studio. Qualsiasi condizione medica o psichiatrica grave, acuta o cronica o alterazione dei valori di laboratorio che aumenti il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento in studio o che possa interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, possa rendere il paziente inappropriato per lo studio. 6. Pazienti con malattia autoimmune in fase attiva, nota o sospettata. E’ permesso l’arruolamento di pazienti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo terapia ormonale sostitutiva, disturbi cutanei (quali vitiligo, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico o condizioni delle quali non si prevede la recidiva in assenza di un fattore scatenante esterno. 7. Pazienti con una condizione che richiede il trattamento cronico sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri di prednisone o dose equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall’inizio del trattamento. La somministrazione di corticosteroidi per via inalatoria o topici e di dosi > 10 mg giornalieri di prednisone o equivalente di terapia corticosteroidea sostitutiva per l’insufficienza corticosurrenalica è consentita in assenza di malattia autoimmune in fase attiva. NOTA: I pazienti possono impiegare corticosteroidi per uso topico, oculistico, intra-articolare e inalatorio (con un assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi > 10 mg giornalieri di prednisone come terapia sostitutiva per l’insufficienza corticosurrenalica. E’ consentita la somministrazione di un breve ciclo (inferiore alle 3 settimane) di corticosteroidi come profilassi (ad esempio allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni autoimmuni (ad esempio reazione da ipersensibilità ritardata causata da allergia da contatto). 8. Anamnesi positiva nota per positività del virus dell’immunodeficienza acquisita (HIV) o sindrome di immunodeficienza acquisita (AIDS). 9. Qualsiasi test positivo al virus dell’epatite B o al virus dell’epatite C indicativo di infezione acuta o cronica. 10. Pazienti con malattia polmonare interstiziale sintomatica o che possa interferire con la diagnosi o il trattamento di una tossicità polmonare iatrogena sospettata. 11. Pazienti con cardiopatia rilevante o non controllata (ad es.ipertensione arteriosa non controllata, vascolopatia periferica,scompenso cardiaco congestizio, aritmia cardiaca o sindrome coronarica acuta) entro 6 mesi dall’inizio del trattamento in studio o infarto miocardico entro 12 mesi dall’inizio del trattamento in studio. 12. Pazienti che non riescono o non sono disposti a deglutire le compresse o le capsule. 13. Presenza di tossicità non risolta superiore a Grado 1 CTCAE da terapia antitumorale precedente o radioterapia (escludendo neurotossicità, alopecia, ototossicità, linfopenia) o guarigione incompleta da intervento chirurgico precedente, a meno che non concordato tra Novartis e lo sperimentatore principale (PI) e documentato. 14. Terapia precedente: a. Pazienti trattati precedentemente con farmaci PD-1 e PD-L1 b. Pazienti trattati precedentemente con farmaci c-MET e/o EGFR T790M target. Nota: Il trattamento precedente con afatinib potrebbe essere consentito dopo discussione tra Novartis e lo sperimentatore c. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia o farmaci biologici o altri farmaci sperimentali < 1 settimana dall’inizio del trattamento in studio d. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ad ampi volumi (compresa la radioterapia whole brain) < 2 settimane dall’inizio del trattamento in studio e pazienti che hanno ricevuto radioterapia a piccoli volumi (compresa radioterapia stereotassica del SNC) < 1 settimana dall’inizio del trattamento in studio Per altri criteri vedere il protocollo |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
PFS rate using RECIST version1.1 |
Tasso di Sopravvivenza libera da progressione (PFS) utilizzando RECIST versione 1.1 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. ORR, DCR, other PFS measures, OS 2. Safety, incidence of AEs and SAEs, including changes in hematology and chemistry values, vital signs and ECGs Tolerability: Dose interruptions, reductions, and dose intensity 3.PK parameters of Nivolumab,EGF816 and INC280 such as Cmax, AUC and Cmin |
1. tasso di risposta globale (ORR), Tasso di controllo della malattia (DCR), altre misure di Sopravvivenza libera da progressione (PFS), Sopravvivenza globale (OS) 2.Sicurezza, incidenza degli eventi avversi seri (AEs), inclusi cambiamenti dei valori chimici ed ematologici, segni vitali ed elettrocardiogrammi (ECGs) Tollerabilità: interruzioni, riduzioni ed intensità della dose 3.Parametri farmacocinetici di Nivolumab, EGF816,INC280 come Cmax, AUC e Cmin |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. ORR, DCR, PFS : 3 month OS: 1 year 2.Please refer to table 7.1 of the protocol . EGF816 and INC280 (safety monitoring cohort): D1,8,15 cycle 1, D1 cycle 2 then on D1 cycles 4,6,8 EGF816 and INC280 (after safety monitoring cohort): D15 cycle 1, D1 cycle 2 then on D1 cycles 4,6,8 Nivolumab (all patients): D15 cycle 1, D1 cycle 2 then on D1 cycles 4, 6, 8 then every 8th cycle after cycle 8 D1. |
1. ORR, DCR, PFS:3 mesi OS: 1 anno 2.Fare riferimento alla tabella 7.1 del protocollo 3. EGF816 e INC280 (nella coorte per il monitoraggio della sicurezza d'impiego): Giorno 1,8,15 ciclo 1; Giorno 1 ciclo 2 poi Giorno 1 ciclo 4,6,8 EGF816 e INC280 (dopo coorte per il monitoraggio della sicurezza d'impiego): Giorno 15 ciclo 1; Giorno 1 ciclo 2 poi Giorno 1 ciclo 4,6,8 Nivolumab ( tutti i pazienti): Giorno 15 ciclo 1; Giorno 1 ciclo 2 poi Giorno 1 ciclo 4,6,8 poi ogni 8 cicli dopo ciclo 8 Giorno 1 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
France |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Norway |
Singapore |
Spain |
Switzerland |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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End of study will be upon completion of the survival follow-up (FU) period of the last patient treated with Nivolumab/EGF816 or Nivolumab/INC280, or if the study is terminated early. The primary analysis of study data will be performed when all patients have completed at least six cycles of treatment or discontinued the study. |
La fine dello studio sarà al termine del completamento del periodo di follow-up di sopravvivenza (FU) dell'ultimo paziente trattato con Nivolumab/EGF816 o Nivolumab/INC280, o se lo studio è termintao in anticipo. L'analisi primaria dei dati dello studio verrà eseguita quando tutti i pazienti avranno completato almento sei cicli di trattamento o avranno interrotto lo studio. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 12 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 12 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |