| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment of levodopa-induced dyskinesia in subjects with Parkinson's disease |
Tratamiento de pacientes con enfermedad de Parkinson con discinesia inducida por la
levodopa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Treatment of drug induced abnormal movements in Parkinson's disease |
| Tratamiento de movimientos anormales inducidos por drogas en la enfermedad de Parkinson |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10013916 |
| E.1.2 | Term | Dyskinesia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of ADS-5102 oral capsules, an extended release formulation of amantadine, at a dose level of 340 mg, dosed once nightly at bedtime for 13 weeks, for the treatment of levodopa-induced dyskinesia (LID) in subjects with Parkinson?s disease (PD). |
Evaluar la eficacia de ADS-5102 cápsulas orales, una formulación de amantadina de liberación
prolongada, en una dosis de 340 mg, administrada todas las noches al acostarse durante 13 semanas, para el tratamiento de la discinesia inducida por la levodopa (DIL) en pacientes con
enfermedad de Parkinson (EP). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of ADS-5102 in this study population. |
| Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de ADS-5102 en esta población del estudio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed a current IRB/REC/IEC-approved informed consent form;
2. Male or female subjects between 30 and 85 years of age, inclusive;
3. Ambulatory or ambulatory-aided (e.g. walker or cane) ability while ON, such that the subject can complete study assessments;
4. Knowledgeable and reliable caregiver/study partner, if appropriate, to accompany the subject to study visits and assist in completion of study instruments, as needed and allowed;
5. Following diary training, the subject is willing and able to understand and complete the 24-hour PD home diary (trained caregiver/study partner assistance allowed);
6. Parkinson?s disease, per UK Parkinson's Disease Society (UKPDS) Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria;
7. On a stable regimen of antiparkinson?s medications for at least 30 days prior to screening, including a levodopa preparation administered not less than three times daily, and willing to continue the same doses and regimens during study participation;
8. A score of at least 2 on part IV, item 4.2 (functional impact of dyskinesias) of the Unified Parkinson?s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS), at screening and at Baseline/Day 1/Week 0;
9. Using the 48-hour PD home diaries completed just prior to Baseline/Day 1/Week 0 (baseline), at least 2 half-hour time periods between 9 am and 4 pm of each 24-hour period are indicated as ?ON with troublesome dyskinesia?;
10. Any other current and allowed prescription/non-prescription medications and/or nutritional supplements taken regularly must have been at a stable dose and regimen for at least 30 days prior to screening, and subject must be willing to continue the same doses and regimens during study participation (this criterion does not apply to medications that are being taken pre-study only on an as-needed basis);
11. If taking an antidepressant, must be on a stable dose for at least 30 days prior to randomization. |
1. Firma del documento de consentimiento informado aprobado por el CEIC.
2. Varones o mujeres de edades comprendidas entre los 30 y los 85 años, ambos inclusive.
3. Pacientes ambulatorios o que utilicen alguna ayuda para caminar (p. ej., andador o bastón)
durante los periodos ON, de forma que puedan realizar las evaluaciones del estudio.
4. Cuidador o pareja en el estudio de confianza y que conozca bien al sujeto, cuando proceda, que
acompañe al sujeto a las visitas y le ayude a cumplimentar los instrumentos del estudio cuando sea
necesario y se lo permitan.
5. Tras el aprendizaje pertinente, disposición y capacidad para entender y cumplimentar el diario
de la EP a domicilio de 24 horas (se permite la ayuda del cuidador o la pareja en el estudio que
haya recibido la debida formación).
6. Enfermedad de Parkinson, conforme a los criterios clínicos de diagnóstico del Banco de
Cerebros de la UK Parkinson's Disease Society (UKPDS) (0);
7. En tratamiento estable con medicación antiparkinsoniana durante al menos 30 días antes de la
selección, incluido un preparado de levodopa administrado no menos de tres veces al día, y
disposición a continuar con las mismas dosis y pautas durante toda la participación en el estudio.
8. Puntuación de 2 como mínimo en la parte IV, apartado 4.2 (consecuencias funcionales de la
discinesia) de la Escala unificada para la evaluación de la enfermedad de Parkinson (MDS-UPDRS) en
el periodo de selección y en la visita basal/día 1/semana 0.
9. Respuesta de ?estado ON con discinesia molesta? en como mínimo dos periodos de media hora
entre las 9.00 y las 16.00 de cada intervalo de 24 horas, en el diario de la EP a domicilio de 48
horas cumplimentado justo antes de la visita basal/día 1/semana 0.
10. Dosis y pauta estables durante al menos 30 días antes del periodo de selección de cualquier
otro medicamento de venta con o sin receta o suplemento nutricional que se
permita en el estudio y que se tome regularmente; además, el sujeto deberá estar dispuesto a seguir con la misma dosis y pauta durante todo el estudio (este criterio no se
aplica a los medicamentos que se tomen antes del estudio únicamente a demanda).
11. En caso de tratamiento antidepresivo, dosis estable durante al menos 30 días antes de la
aleatorización. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of exclusively diphasic, off state, myoclonic, dystonic, or akathetic dyskinesia without peak dose dyskinesia;
2. History of neurosurgical intervention related to PD (e.g. deep brain stimulation);
3. History of other neurological disease that, in the opinion of the investigator, would affect motor function or cognition, including, but not limited to Alzheimer?s dementia, Huntington?s disease, Lewy body dementia, frontotemporal dementia, corticobasal degeneration, progressive supranuclear palsy, multiple system atrophy, motor or sensory dysfunction secondary to stroke or brain trauma, or multi-infarct dementia with lacunae;
4. History of clinically significant hallucinations (visual, auditory, or any other type) due to levodopa, dopamine agonist, underlying PD or other/unknown cause, within 1 year prior to screening;
5. History of sensory impairments (e.g., hearing, vision) that, in the opinion of the investigator, would impair the subject?s ability to complete study assessments, or presence of untreated angle closure glaucoma;
6. History of alcohol or substance dependence or abuse within 2 years prior to screening;
7. History of seizures within 2 years prior to screening;
8. History of stroke or TIA within 2 years prior to screening;
9. History of myocardial infarction, or NYHA Functional Classification of Heart Failure Class 3 or 4 within 2 years prior to screening;
10. Any clinically significant ECG abnormalities, including any findings of abnormal ventricular conduction or rhythm other than isolated PVCs or first degree AV block;
11. History of cancer within 5 years prior to screening, with the following exceptions: adequately treated non-melanomatous skin cancers, localized bladder cancer, non-metastatic prostate cancer, in situ cervical cancer, or other definitively treated cancer that is considered cured;
12. Presence of cognitive impairment, as evidenced by a MMSE score of less than 24 during screening;
13. Hoehn and Yahr Stage 5;
14. Presence of an acute or chronic major psychiatric disorder or symptom (e.g. suicidal ideation) that, in the opinion of the investigator, would affect the subject?s ability to complete study assessments, or which would not be in the subject?s best interest to participate in the study;
15. Presence of orthostatic hypotension at screening: a decrease in systolic blood pressure (at least 20 mm Hg) or diastolic blood pressure (at least 10 mm Hg) within 3 minutes of the subject standing up, compared to pressures obtained while sitting;
16. Any of the following:
? Hemoglobin < 10 g/dL
? WBC <3.0 x 1e9/L
? Neutrophils <1.5 x 1e9/L
? Lymphocytes < 0.5 x 1e9/L
? Platelets <100 x 1e9/L
? AST and/or ALT > 2 times the upper limit of normal;
17. Estimated GFR < 50 mL/min/1.73m2 (calculated using MDRD);
18. Inability to swallow oral capsules, or a history of gastrointestinal malabsorption that would preclude the use of oral medication;
19. If female, is pregnant or lactating;
20. If a sexually active female, is not surgically sterile or at least 2 years postmenopausal, or does not agree to utilize a highly effective hormonal method of contraception (an IUD, or vasectomized male partner is also acceptable), in combination with a barrier method, from screening through at least 4 weeks after the completion of study treatment;
21.Use of amantadine within 30 days prior to screening, or documented inability to tolerate or lack of response to prior amantadine treatment for LID, or history of suicidal ideation or suicide attempt during prior amantadine use;
22.Use of rimantadine for influenza prophylaxis within 30 days prior to screening;
23.History of hypersensitivity or allergic reaction to amantadine, rimantadine, or memantine,or to any of the excipients used in the study medication capsules;
24.Received live attenuated influenza vaccine within 2 weeks prior to randomization(amantadine may interfere with the efficacy of live attenuated vaccine);
25.Current treatment with medications that may affect the renal clearance of amantadine: carbonic anhydrase inhibitors, sodium bicarbonate, or urinary acidificationagents, quinine, quinidine, triamterene, or trimethoprim;
26.Current treatment with apomorphine, mucuna pruriens, topiramate, or metoclopramide.Subjects who are able to appropriately discontinue these agents at least 30 days prior toscreening will be eligible for screening;
27.Current treatment with medications that act primarily by blocking dopamine receptors. Subjects who are able to appropriately discontinue these agents at least 60 days prior to screening will be eligible for screening;
28.Treatment with an investigational drug or device within 30 days prior to screening;
29.Treatment with an investigational biologic within 6 months prior to screening;
30.Current participation in another clinical trial;
31.Prior participation in the ADS-PAR-AM201 or ADS-AMT-PD301;
32.Planned elective surgery during study participation. |
1. Antecedentes de discinesias exclusivamente bifásicas, en estado OFF, mioclonicas, distónicas o acatisia sin discinesia de pico de dosis
2. Antecedentes de intervención neuroquirúrgica relacionada con la enfermedad de Parkinson (p. ej., estimulación cerebral profunda)
3. Antecedentes de otra enfermedad neurológica que, en opinión del investigador, pueda afectar a la función motora o a la función cognitiva, entre otras, demencia de tipo Alzheimer, enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal, degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, disfunción motora o sensitiva secundaria a un ictus o a un traumatismo
cerebral, demencia multiinfarto con lagunas
4. Antecedentes de alucinaciones (visuales, auditivas o de cualquier otro tipo) clínicamente significativas debidas a la levodopa, un agonista dopaminérgico, la EP subyacente o a otra causa, o de causa desconocida, en el año anterior a la selección.
5. Antecedentes de deterioro sensorial (p. ej., auditivo, visual) que, en opinión del investigador, pueda mermar la capacidad del sujeto para realizar las evaluaciones del estudio, o presencia de glaucoma de ángulo cerrado no tratado
7. Antecedentes de crisis comiciales en los 2 años anteriores a la selección
9. Antecedentes de infarto de miocardio o de insuficiencia cardíaca de clase 3 o 4 según la clasificación funcional de la NYHA en los 2 años anteriores a la selección (véase el 0)
10. Cualquier anomalía clínicamente significativa en el ECG, por ejemplo, signos de anomalías de la conducción o el ritmo ventriculares, aparte de extrasístoles ventriculares aisladas o bloqueo AV de primer grado
11. Antecedentes de cáncer en los 5 años anteriores a la selección, con las excepciones siguientes: cáncer de piel no melanomatoso debidamente tratado, cáncer de vejiga localizado, cáncer de próstata no metastásico, cáncer de cuello uterino in situ u otro cáncer tratado de forma definitiva que se considere curado
12. Presencia de deterioro cognitivo, demostrado por una puntuación inferior a 24 en el Miniexamen del estado mental (Mini-Mental Status Examination, MMSE) durante la selección.
13. Estadio 5 en la Escala de Hoehn and Yahr.
14. Presencia de un trastorno (p. ej., trastorno depresivo mayor) o síntoma (p. ej., alucinaciones, agitación, paranoia, ideación suicida) psiquiátrico mayor, agudo o crónico, que, en opinión del investigador, pueda influir en la capacidad del sujeto para realizar las evaluaciones del estudio o que no sea conveniente para la participación del sujeto en el estudio
15. Presencia de hipotensión ortostática en la selección: disminución de la presión arterial sistólica (de al menos 20 mm Hg) o diastólica (de al menos 10 mm Hg) en una determinación realizada menos de 3 minutos después de que el sujeto se ponga de pie, en comparación con los valores obtenidos en sedestación
16. Cualquiera de los valores siguientes:
? Hemoglobina <10 g/dl
? Leucocitos <3,0 x 109/l
? Neutrófilos <1,5 x 109/l
? Linfocitos <0,5 x 109/l
? Plaquetas <100 x 109/l
? Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 2 veces el límite superior de la normalidad
17. FG estimada < 50 ml/min/1,73 m2 (calculada con la fórmula de modificación de la dieta en la enfermedad renal (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD))
19. Mujeres embarazadas o lactantes
20. En el caso de las mujeres sexualmente activas, la paciente no ha sido esterilizada quirúrgicamente o no lleva como mínimo 2 años de posmenopausia, o no está dispuesta a utilizar un método anticonceptivo hormonal altamente eficaz (dispositivo intrauterino (DIU) o vasectomía de la pareja también son aceptables) combinado con un método de barrera desde la selección hasta 4 semanas después del final del tratamiento del estudio
21. Uso de amantadina en los 30 días anteriores a la selección, o intolerancia o falta de respuesta documentadas al tratamiento previo con amantadina para la DIL o antecedentes de ideación suicida o intento de suicidio durante el uso previo de amantadina
25. Tratamiento actual con medicamentos que puedan afectar a la depuración renal de la amantadina (véase en el apéndice E): inhibidores de la anhidrasa carbónica, bicarbonato sódico, acidificantes de la orina, quinina, quinidina, triamtereno o trimetoprima
26. Tratamiento actual con apomorfina, Mucuna pruriens, topiramato o metoclopramida. Los sujetos que puedan dejar de tomar estas sustancias sin riesgo como mínimo 30 días antes de la selección serán aptos para la selección
27. Tratamiento actual con medicamentos cuyo principal mecanismo de acción sea el bloqueo de los receptores dopaminérgicos además de tratamiento actual con medicamentos que prolonguen el intervalo QT y tengan riesgo conocido de provocar Torsades de Pointes (véase el 0). Los sujetos que puedan dejar de tomar estos medicamentos sin riesgo como mínimo 60 días antes de la selección serán aptos para la selección |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary outcome measure is the change from baseline to Week 12 in the Unified Dyskinesia Rating Scale (UDysRS) total score. This scale has four parts, and a total possible score of 104:
I. Historical Disability (patient perceptions) of On-Dyskinesia impact
II. Historical Disability (patient perceptions) of Off-Dystonia impact
III. Objective Impairment (dyskinesia severity, anatomic distribution, and type, based on 4 observed activities)
IV. Objective Disability based on Part III activities |
El criterio de valoración principal es la variación de la puntuación total de la Escala unificada para la
valoración de las discinesias (Unified Dyskinesia Rating Scale, UDysRS) desde la visita basal hasta
la semana 12. Esta escala consta de cuatro partes y la puntuación total posible es de 104:
I. Discapacidad histórica (percepciones del paciente de las consecuencias de las discinesias
en ON).
II. Discapacidad histórica (percepciones del paciente de las consecuencias de la distonía en
OFF).
III. Deterioro objetivo (intensidad de la discinesia, distribución anatómica y tipo, en función
de 4 actividades observadas).
IV. Discapacidad objetiva basada en las actividades de la parte III. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary outcome measure is the change from baseline to Week 12 |
El criterio de valoración principal es la variación de la puntuación total de la Escala unificada para la
valoración de las discinesias (Unified Dyskinesia Rating Scale, UDysRS) desde la visita basal hasta
la semana 12. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Outcome Measures:
Change from baseline to Week 12 in each of the following:
? ON time without troublesome dyskinesia (ON time without dyskinesia plus ON time with non-troublesome dyskinesia), based on a standardized PD home diary
? OFF time, based on a standardized PD home diary
Other Secondary Outcome Measures:
Change from baseline to Week 12 in each of the following:
? ON time with troublesome dyskinesia, based on a standardized PD home diary
? Total time with dyskinesia (non-troublesome and troublesome), based on a standardized PD home diary
? Unified Parkinson?s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS), Part IV, item 4.1 (time spent with dyskinesias), and Part IV, item 4.2 (functional impact of dyskinesias)
? UDysRS Total Objective Score (Parts III and IV)
? Unified Parkinson?s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS), individual and combined scores (Parts I, II, III)
? Clinician?s Global Impression of Change in overall PD symptoms, determined by a question completed by the investigator
Change from baseline to Week 8 in the following:
? UDysRS total score |
Variación de los parámetros siguientes desde la visita basal hasta la semana 12:
? Tiempo en ON sin discinesia molesta (tiempo en ON sin discinesia más tiempo en
ON con discinesia no molesta), basado en un diario de la EP a domicilio normalizado.
? Tiempo en OFF, basado en un diario de la EP a domicilio normalizado. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The secondary outcome measures are changes from baseline to Week 12 |
| Variación de los parámetros siguientes desde la visita basal hasta la semana 12 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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