E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Selected Advanced Solid Tumors. |
Tumeurs solides avancées sélectionnées |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Selected Advanced Solid Tumors. |
Tumeurs solides avancées sélectionnées |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10048683 |
E.1.2 | Term | Advanced cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the antitumor activity of lurbinectedin (PM01183) in terms of overall response rate (ORR), according to RECIST v 1.1 in the following advanced solid tumors: small cell lung cancer (SCLC), head and neck carcinoma (H&N), neuroendocrine tumors (NETs), biliary tract carcinoma, endometrial carcinoma, BRCA 1/2-associated metastatic breast carcinoma, carcinoma of unknown primary site, germ cell tumors (GCTs) and Ewing´s family of tumors (EFTs). |
Pour évaluer l’activité antitumorale du lurbinectedine (PM01183) en termes de taux de réponse globale (TRG), selon les critères d'évaluation de réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v.1.1, dans les tumeurs solides avancées suivantes : cancer du poumon à petites cellules (CPPC ), cancer de la tête et du cou (CTC), tumeurs neuroendocrines (TNE), carcinome des voies biliaires, cancer de l'endomètre, cancer du sein métastatique avec mutation BRCA 1/2, carcinome de site primitif inconnu, tumeurs des cellules
germinales (TCG) et les tumeurs de la famille du sarcome d’Ewing (ESFT) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
*Characterize the antitumor activity of PM01183 in terms of duration of response (DR), clinical benefit (ORR or stable disease (SD) lasting over four months (SD>=4 months)), progression-free survival (PFS) and one-year overall survival (1y-OS) in each cohort of advanced solid tumors (overall survival (OS) instead of 1y-OS in the cohort of SCLC patients).
*Characterize the plasma pharmacokinetics (PK) of PM01183.
*Conduct an exploratory pharmacogenomic (PGx) and pharmacogenetic analysis.
*Evaluate the safety profile of PM01183 in this patient population. |
*Pour caractériser davantage l’activité antitumorale de PM01183 en termes de durée de réponse (DR), de bénéfice clinique [TRG ou maladie stable (MS) durant plus de quatre mois (MS ≥ 4 mois)], de survie sans progression (SSP), et de survie globale à un an (SG-1 an) dans chaque cohorte de tumeurs solides avancées (survie globale (SG) au lieu de SG-1 an dans la cohorte de patients atteints du CPPC).
* Pour caractériser les paramètres pharmacocinétiques (PK) plasmatiques de PM01183.
* Pour mener des tests pharmacogénomiques (PGx) et pharmacogénétiques exploratoires.
* Pour évaluer le profil d’innocuité de PM01183 dans cette population de patients. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
An exploratory pharmacogenomic (PGx) and pharmacogenetic sub-study. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Age ≥ 18 years.
2) Voluntary signed informed consent (IC) of the patient
before any study-specific procedure.
3) Pathologically proven diagnosis of any of the following
malignancies:
a) Small cell lung cancer (SCLC).
b) Head and neck carcinoma (H&N). Salivary glands
tumors are excluded.
c) Neuroendocrine tumors (NETs), grade 2 and grade 3
according to World Health Organization (WHO)
classification.
d) Biliary tract carcinoma.
e) Endometrial carcinoma.
f) BRCA 1/2- associated metastatic breast carcinoma
g) Carcinoma of unknown primary site.
h) Germ cell tumor (GCTs), excluding immature teratoma,
or teratoma with malignant transformation.
i) Ewing’s family of tumors (EFTs).
4) Prior treatment. Patients must have received:
a) SCLC: one prior chemotherapy-containing line.
b) H&N: one or two prior chemotherapy-containing lines.
c) NETs: one or two prior chemotherapy-containing lines.
No more than three prior hormone or biological therapy
lines.
d) Biliary tract carcinoma: one or two prior chemotherapy containing lines.
e) Endometrial carcinoma: one prior chemotherapycontaining line.
f) BRCA 1/2-associated metastatic breast carcinoma: at east one but no more than three prior chemotherapy -containing lines.
g) Carcinoma of unknown primary site: one or two prior
chemotherapy-containing lines.
h) GCTs: no limit of prior therapy (patients with no other
clinical therapeutic options).
i) EFTs: no more than two prior chemotherapy-containing
lines in the metastatic/recurrent setting.
5) Measurable disease as defined by RECIST v.1.1, and
documented progression before study entry.
6) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
performance status (PS) ≤ 2.
7) Adequate major organ function:
a) Hemoglobin ≥ 9 g/dl, prior red blood cell (RBC)
transfusions are allowed if clinically indicated; absolute
neutrophil count (ANC) ≥ 2.0 x 109/l; and platelet count
≥ 100 x 109/l.
b) Alanine aminotransferase (ALT), and aspartate
aminotransferase (AST) ≤ 3.0 x upper limit of normal
(ULN).
c) Total bilirubin ≤ 1.5 x ULN, or direct bilirubin ≤ ULN.
d) Albumin ≥ 3 g/dl.
e) Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN or creatinine clearance ≥
30 ml/min.
f) Creatine phosphokinase (CPK) ≤ 2.5 x ULN.
8) Washout periods prior to Day 1 of Cycle 1:
a) At least three weeks since the last chemotherapy (six
weeks if therapy contained nitrosureas or systemic
mitomycin C).
b) At least four weeks since the last monoclonal antibody
(MAb)-containing therapy, or radiotherapy (RT) > 30
gray (Gy).
c) At least two weeks since the last
biological/investigational therapy (excluding MAbs) or
palliative RT (≤ 10 fractions or ≤ 30 Gy total dose).
9) Grade ≤ 1 toxicity due to any previous cancer therapy
according to the National Cancer Institute Common
Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE,
v.4). Grade 2 is allowed in case of alopecia and/or
peripheral sensory neuropathy.
10) Women of childbearing potential must have pregnancy
excluded by appropriate testing before study entry. Fertile
women must agree to use a medically acceptable method of contraception throughout the treatment period and for at
least three months after treatment discontinuation. Fertile
men must agree to refrain from fathering a child or
donating sperm during the trial and for four months after
the last infusion. |
1) Âge ≥ 18 ans.
2) Signature volontaire du formulaire de consentement éclairé (FCE) du patient avant toute procédure spécifique à l’étude.
3) Diagnostic confirmé par analyses pathologiques de l’une des tumeurs malignes suivantes :
a) Cancer du poumon à petites cellules (CPPC).
b) Cancer de la tête et du cou (CTC). Les tumeurs des glandes salivaires sont exclus.
c) Tumeurs Neuroendocrines (TNE), grades 2 et 3 selon la classification l’organisation mondiale de la santé.
d) Carcinome des voies biliaires.
e) Cancer de l’endomètre.
f) Cancer du sein métastatique avec mutation BRCA 1/2
g) Carcinome de site primitif inconnu.
h) Tumeurs des cellules germinales (TCG), excluant le tératome immature ou le tératome avec transformation maligne.
i) Les tumeurs de la famille du sarcome d’Ewing (ESFT).
4) Traitements antérieurs : les patients doivent avoir reçu :
a) CPPC : une ligne de chimiothérapie antérieure.
b) CTC : une ou deux lignes de chimiothérapie antérieures.
c) TNE : une ou deux lignes de chimiothérapie antérieure. Pas plus de trois lignes antérieures d’hormonothérapie ou de biothérapie.
d) Carcinome des voies biliaires : une ou deux lignes de chimiothérapie antérieure.
e) Cancer de l’endomètre : une ligne de chimiothérapie antérieure.
f) Cancer du sein métastatique avec mutation BRCA 1/2 : entre une et trois lignes de chimiothérapie antérieures.
g) Carcinome de site primitif inconnu : une ou deux lignes de chimiothérapie antérieures.
H) TCG : pas de limite de traitement antérieur (patients qui n’ont pas d’autres options thérapeutiques cliniques).
i) ESFT : pas plus de deux lignes de chimiothérapie antérieures dans le cadre de cancer métastatique/récurent.
5) Maladie mesurable telle que définie selon RECIST v.1.1, et progression documentée avant l’entrée dans l’étude.
6) Un indice de performance (IP) de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
7) Fonction adéquate des organes majeurs :
a) Hémoglobine ≥ 9 g/dl ; les transfusions de globules rouges (GR) sont autorisées si cliniquement indiqué ; nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) ≥ 2,0 x 109/l ; et taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l.
b) Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 x la limite supérieure de la normale (LSN).
c) Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, ou bilirubine directe ≤ LSN.
d) Albumine ≥ 3 g/dl.
e) Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥30 ml/min..
f) Créatine phosphokinase (CPK) ≤ 2,5 x LSN.
8) Périodes de sevrage (washout) avant le jour 1 du cycle 1 :
a) Au moins trois semaines depuis la dernière chimiothérapie (six semaines en cas de thérapie par nitrosourées ou par mitomycine C).
b) Au moins quatre semaines depuis la dernière thérapie par anticorps monoclonaux (ACM), ou radiothérapie (RT) > 30 gray (Gy).
c) Au moins deux semaines depuis la dernière thérapie biologique/expérimentale (excluant ACM) ou RT palliative (≤ 10 fractions ou dose totale ≤ 30 Gy).
9) Toxicité de grade ≤ 1 due à toute thérapie antérieure d’après les critères communs de toxicité (CTC) de l’institut national du cancer (INC-CTCAE, v.4). Une toxicité de grade 2 est acceptée en cas d’alopécie et/ou de neuropathie sensorielle périphérique.
10) Les femmes susceptibles de procréer doivent subir des tests de grossesse appropriés pour exclure toute grossesse éventuelle avant l’entrée dans l’étude. Les femmes fertiles doivent utiliser une méthode de contraception médicalement approuvée tout au long de la période de traitement et pendant au moins trois mois après l’arrêt du traitement. Les hommes fertiles doivent accepter de ne pas engendrer un enfant ou un don de sperme pendant le procès et pendant quatre mois après la dernière perfusion.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Prior treatment with PM01183 or trabectedin.
2) Prior or concurrent malignant disease unless in complete
remission for more than five years, except treated in situ
carcinoma of the cervix, basal or squamous cell skin
carcinoma, and in situ transitional cell bladder carcinoma.
3) Known central nervous system (CNS) involvement. In
patients with SCLC, brain computed tomography (CT)-scan
or magnetic resonance imaging (MRI) results must be
provided at baseline.
4) Relevant diseases or clinical situations which may increase
the patient’s risk:
a) History within the last year or presence of unstable
angina, myocardial infarction, congestive heart failure,
or clinically relevant valvular heart disease or
symptomatic arrhythmia or any asymptomatic
ventricular arrhythmia requiring ongoing treatment.
b) Grade ≥ 3 dyspnea or daily intermittent oxygen
requirement within two weeks prior to the study
treatment onset.
c) Active infection.
d) Unhealed wounds or presence of any external drainage.
e) Known chronic active hepatitis or cirrhosis.
f) Immunocompromised patients, including known
infection by human immunodeficiency virus (HIV).
5) Women who are pregnant or breast-feeding, and fertile
patients (men and women) who are not using an effective
method of contraception. *
6) Impending need for RT (e.g., painful bone metastasis
and/or risk of spinal cord compression).
7) Limitation of the patient’s ability to comply with the
treatment or to follow-up the protocol.
* Women of childbearing potential (WOCBP) must agree to
use an effective contraception method to avoid pregnancy
during the course of the trial (and for at least three months after
the last infusion). Valid methods to determine the childbearing
potential, adequate contraception and requirements for WOCBP
partners are described in APPENDIX 2. Fertile men must agree
to refrain from fathering a child or donating sperm during the
trial and for four months after the last infusion. |
1) Traitement antérieur par PM01183 ou trabectédine.
2) Présence ou antécédents de maladie maligne, à moins d’une rémission complète pour plus de cinq ans, à l’exception des pathologies suivantes si traitées : du carcinome in situ du col utérin, de carcinomes basocellulaires ou squameux, et du carcinome à cellules transitionnelles in situ de la vessie.
3) Atteinte du système nerveux central (SNC). Les patients avec CPPC doivent fournir les résultats d’une tomodensitométrie (TDM) – scanner ou l’imagerie par résonance magnétique (IRM) à l’inclusion.
4) Maladies ou circonstances cliniques qui peuvent augmenter le risque pour le patient :
a) Antécédents durant la dernière année ou présence d’angor instable, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, cardiopathie valvulaire cliniquement significative ou antécédents de troubles du rythme symptomatiques ou autres arythmies ventriculaires asymptomatiques nécessitant un traitement régulier.
b) Dyspnée de grade ≥ 3 ou nécessité d’une oxygénothérapie quotidienne intermittente dans les deux semaines précédant le début du traitement de l’étude.
c) Infection active.
d) Blessures non cicatrisées ou présence d’un dispositif de drainage externe.
e) Hépatite active chronique ou cirrhose déclarés.
f) Patients immunodéprimés, y compris une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) déclarée.
5) Femmes enceintes ou qui allaitent et patients fertiles (hommes et femmes) n’employant pas de contraception efficace.*
6) Nécessité urgente d’une RT (par exemple, métastases osseuses douloureuses et/ou risque de compression de la moelle épinière).
7) Limitation de la capacité du patient à se conformer au traitement ou au déroulement du protocole.
* Les femmes fertiles doivent accepter d’employer une méthode contraceptive efficace afin d’éviter toute grossesse au cours de l’étude (et pendant encore trois mois au moins après la dernière perfusion). Les méthodes acceptées pour déterminer la fertilité, la contraception adaptée et les exigences pour les partenaires des femmes fertiles sont décrites dans l’annexe 2. Les hommes fertiles doivent accepter de ne pas engendrer et de ne pas donner leur sperme pendant l’étude et quatre mois après la dernière perfusion.
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall Response Rate (ORR) in each tumor type. ORR is defined as the percentage of patients with a confirmed response, either complete (CR) or partial (PR), according to the RECIST (v. 1.1). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy: Duration of Response (DR), defined as the time between the date when the response criteria (PR or CR, whichever one is first reached) are fulfilled to the first date when PD, recurrence or death is documented. Clinical Benefit, defined as ORR or stable disease lasting over four months (SD >/= 4 months). Progression-free Survival (PFS), defined as the period of time from the date of first infusion to the date of PD, death (of any cause), or last tumor evaluation. PFS4/PFS6, defined as the Kaplan-Meier estimates of the probability of being free from progression and death after the first infusion at these time points (4 and 6 months). OS6/OS12, defined as the Kaplan-Meier estimates of the probability of being alive after the first infusion at these time points (6 and 12 months) (overall survival in the cohort of SCLC patients). Plasma Pharmacokinetics (PK) of PM01183 Non-compartmental (NCA) PK parameters: area under the curve (AUC), maximum plasma concentration (Cmax), clearance (CL) and half-life (t1/2).
Population PK parameters of the compartment model to be developed (initially based on Volumes and Clearance), and PK/PD correlation parameters, if applicable. Pharmacogenetics This analysis will be performed in those patients who signed the IC for the pharmacogenetic sub-study. The presence or absence of
known polymorphisms from a single sample collected just before the PM01183 treatment start will be assessed to explain the individual variability in the main PK parameters. Pharmacogenomics (PGx): This exploratory analysis will be performed in those patients treated in any arm who signed the IC for the PGx sub-study. mRNA or protein expression levels of factors involved in DNA repair mechanisms, or related to the mechanism of action of lurbinectedin, will be evaluated from prior available tumor tissue samples obtained at diagnosis or relapse. Their mutational status might be also analyzed. Their correlation with the clinical response and outcome after treatment will be assessed. Safety Profile: Clinical examinations. Clinical assessment of AEs and serious adverse events (SAEs). Changes in laboratory parameters (hematological and biochemical, including liver function tests). Reasons for treatment discontinuations. Reasons for dose reduction and treatment delays. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Switzerland |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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When all evaluable patients have at least 12 months of follow-up, and all patients in the SCLC cohort have been followed up until death. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |