| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Histologically confirmed, UICC stage IV adenocarcinoma of the colon or rectum (metastatic colorectal cancer), primarily non-resectable or with surgery refused by the patient |
| Histologisch gesichertes Adenokarzinom des Kolons oder Rektums im UICC Stadium IV (metastasiertes kolorektales Karzinom), primär nicht resektabel oder Patient lehnt Operation ab |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| metastatic colorectal cancer |
| metastasiertes kolorektales Karzinom |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 27.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Prospective investigation of overall survival from randomisation to third-line treatment (OS3) under cetuximab rechallenge versus an anti-EGFR-free treatment in patients that have responded to first-line treatment with cetuximab in combination with FOLFIRI or FOLFOX or FOLFOXIRI with CR or PR of any duration or SD ≥ 6 months. |
| Prospektive Untersuchung des Gesamtüberlebens ab Randomisation in Drittlinientherapie (OS3) unter einer Cetuximab-Reexposition gegenüber einer anti-EGFR freien Therapie bei Patienten, welche auf eine Erstlinientherapie mit Cetuximab in Kombination mit FOLFIRI oder FOLFOX oder FOLFOXIRI mit CR oder PR ohne festgelegte Mindestdauer oder SD ≥ 6 Monate angesprochen haben. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Response rate ORR1, 2 and 3 (assessment of ORR 1 and ORR 2 only if the patient was already included in part 1 of the study)
• Progression-free survival PFS1, 2 and 3 (assessment of PFS 1 and PFS 2 only if the patient was already included in part 1 of the study)
• Overall survival (OS1) from randomisation to first-line treatment (assessment only if the patient was already included in part 1 of the study)
• Investigation of early tumour shrinkage and depth of response during first-line and third-line treatment.
• Investigation of molecular biomarkers for prediction of sensitivity and secondary resistance to an anti-EGFR treatment with cetuximab (including tumour biopsies and liquid biopsies from blood samples)
• Prospective validation of a biomarker score (AREG/EREG)
• Prospective analysis of tumour marker level evolution (CEA and CA 19-9)
• Recording of the safety and tolerance (NCI-CTCAE version 4.03 criteria) of the first-line and third-line treatment |
• Ansprechrate ORR1, 2 und 3 (Evaluation von ORR1 und ORR2 nur dann, wenn der Studieneinschluss bereits im Teil 1 der Studie erfolgte)
• Progressions-freie Zeit PFS1, 2 und 3 (Evaluation von PFS1 und PFS2 nur dann, wenn der Studieneinschluss bereits im Teil 1 der Studie erfolgte)
• Gesamtüberleben (OS1) ab Randomisation in Erstlinientherapie (nur dann, wenn der Studieneinschluss bereits im Teil 1 der Studie erfolgte)
• Untersuchung der frühen Tumorreduktion („early tumor shrinkage“) und der Remissionstiefe in Erst- und Drittlinientherapie
• Untersuchung von molekularen Biomarkern zur Prädiktion von Sensitivität und sekundärer Resistenz einer anti-EGFR Therapie mit Cetuximab (inkl. Tumorbiopsien und Flüssigbiopsien aus Blutproben)
• Prospektive Validierung eines Biomarker Scores (AREG/EREG)
• Prospektive Analyse des Tumormarkerverlaufs (CEA und CA 19-9)
• Erfassung der Sicherheit und Verträglichkeit (NCI-CTCAE Version 4.03 Kriterien) der Erstlinien- und Drittlinientherapie |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Criteria for inclusion in the study:
• Histologically confirmed, UICC stage IV adenocarcinoma of the colon or rectum with metastases (metastatic colorectal cancer), metastases primarily non-resectable or surgery refused by the patient
• RAS wild-type tumour status (KRAS and NRAS exon 2, 3, 4), proven in the primary tumour or metastasis prior to each randomisation time point.
Only for inclusion in part 2: If a repeated tumour biopsy is infeasible or poses an unacceptable risk to the patient as assessed by the investigator, RAS wild-type tumour status determined in liquid biopsy in Laboratory for Immunological Molecular Biology, Universitätsklinikum Knappschafts-krankenhaus Bochum GmbH permitted.
• Age ≥18
• ECOG performance status 0-1
• Patients suitable for chemotherapy administration
• Patient's written declaration of consent obtained
• Estimated life expectancy > 3 months
• Presence of at least one measurable reference lesion according to the RECIST 1.1 criteria (chest X-ray in two planes or chest CT and abdominal CT 4 weeks or less before randomisation)
• Primary tumour tissue available and patient consents to storage and molecular and genetic profiling of tumour material (patients directly included in part 2 of the study in whom primary tumour material is no longer available may be included in the study). Molecular profiling of blood samples is optionally performed.
• Females of childbearing potential (FCBPs) and men must agree to use highly effective contraceptive measures (Pearl index <1) or practice true abstinence from any heterosexual intercourse (true abstinence is acceptable when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject) for the duration of the study treatment and for at least 6 months after last administration of study medication. A woman will be considered as being of childbearing potential unless she is at least 50 years old and moreover has gone through menopause for at least 2 years or has been surgically sterilised.
• Adequate bone marrow function:
- Leukocytes ≥ 3.0 x 109/L with neutrophils ≥ 1.5 x 109/L
- Thrombocytes ≥ 100 x 109/L
- Haemoglobin ≥ 5.6 mmol/L (equivalent to 9 g/dL)
• Adequate hepatic function:
- Serum bilirubin ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN)
- ALAT and ASAT ≤ 2.5 x ULN (in the presence of hepatic metastases, ALAT and ASAT ≤ 5 x ULN)
• INR < 1.5 and aPTT < 1.5 x ULN (patients without anticoagulation). Therapeutic anticoagulation is allowed if INR and aPTT have remained stable within the therapeutic range for at least 2 weeks.
• Adequate renal function:
- Creatinine clearance (calculated according to Cockcroft and Gault) ≥ 50 mL/min
• Adequate cardiac function: ECG and echocardiogram with a LVEF of ≥ 55%
Inclusion criteria - only applicable for Part 1:
• No previous chemotherapy for metastatic disease. Patient with need of immediate treatment (high tumour load, symptoms) may have received one application of FOLFIRI prior to study entry.
• Time interval since last administration of any previous neoadjuvant/adjuvant chemotherapy or radiochemotherapy of the primary tumour in curative treatment intention ≥ 6 months
• Any relevant toxicities of prior treatments must have resolved.
Additional inclusion criteria only applicable for Part 2:
• Prior first-line treatment of the metastatic colorectal cancer with cetuximab or panitumumab in combination with FOLFIRI or FOLFOX or FOLFOXIRI; data available for the duration of treatment and the response within the context of first-line treatment
• Within the maintenance arms, re-induction of the primary treatment strategy with irinotecan + cetuximab is allowed as part of first-line strategy. In this context, 2nd-line treatment is defined as the introduction of a new agent that was not part of the 1st-line therapy.
• Proof of a RAS wild-type tumour (KRAS and NRAS exons 2, 3, 4) in a biopsy of the primary tumour (or any metastasis)
or liquid biopsy (RAS wild-type status in liquid biopsy as determined in Laboratory for Immunological Molecular Biology, Universitätsklinikum Knappschaftskrankenhaus Bochum GmbH), within 4 weeks before randomisation
• CT examinations with evidence of response (partial response [PR] or complete response [CR]) or alternatively stable disease (SD) ≥ 6 months according to RECIST Version 1.1 criteria as best response within the context of the first-line treatment with cetuximab or panitumumab in combination with FOLFIRI or FOLFOX or FOLFOXIRI
Note for clarification: CR and PR as best response do not require duration of response for ≥ 6 months, this is only required in case of SD as best response.
• Last administration of any anti EGFR substance ≥ 4 months before randomisation 2
• At least one documented progression during first-line and second-line treatment |
Kriterien zum Einschluss in die Studie
• Histologisch gesichertes Adenokarzinom des Kolons oder Rektums im UICC Stadium IV mit Metastasen (metastasiertes kolorektales Karzinom), Metastasen primär nicht resektabel oder Patient lehnt Operation ab
• RAS - Wildtyp-Status (KRAS und NRAS Exone 2,3,4) des Tumors, nachgewiesen in Primärtumor oder Metastase vor jedem Randomisationszeitpunkt.
Nur vor Einschluss in Teil 2: Falls eine erneute Tumorbiopsie nach Einschätzung des Prüfarztes nicht durchführbar ist oder den Patienten einem nicht akzeptablen Risiko aussetzen würde, so darf der in der Flüssigbiopsie im Immunologischen Molekularbiologischen Labor des Universitätsklinikum Knappschaftskrankenhauses Bochum GmbH bestimmte RAS Wildtyp-Status herangezogen werden.
• Alter ≥18 Jahre
• ECOG Performance Status 0-1
• Patient ist für die Applikation einer Chemotherapie geeignet
• Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten
• Geschätzte Lebenserwartung > 3 Monate
• Vorliegen mindestens einer messbaren Referenzläsion entsprechend der RECIST 1.1 –Kriterien (Röntgen Thorax in zwei Ebenen oder CT Thorax und CT Abdomen 4 Wochen oder weniger vor Randomisation)
• Primärtumorgewebe vorhanden und Einwilligung des Patienten in Aufbewahrung, molekulare und genetische Charakterisierung des Tumormaterials (Patienten, die direkt in Teil 2 der Studie eingeschlossen werden, bei denen kein primäres Tumormaterial mehr vorhanden ist, dürfen in die Studie aufgenommen werden). Fakultativ erfolgt molekulare Charakterisierung von Blutproben.
• Gebärfähige Frauen und Männer müssen einverstanden sein für die Dauer der Studienbehandlung und für mindestens 6 Monate nach letzter Gabe der Studienmedikation hochwirksame kontrazeptive Maßnahmen (Pearl- Index <1) anzuwenden oder vollständige Enthaltsamkeit von jedem heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu praktizieren (tatsächliche Enthaltsamkeit ist akzeptabel wenn diese mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin/des Patienten im Einklang steht).
Eine Frau wird als gebärfähig betrachtet sofern sie nicht mindestens 50 Jahre alt ist und sich außerdem seit mindestens 2 Jahren naturbedingt in der Menopause befindet oder aber chirurgisch sterilisiert ist.
• Adäquate Knochenmarksfunktion:
- Leukozyten ≥ 3,0 x 109/L mit Neutrophilen ≥ 1,5 x 109/L
- Thrombozyten ≥ 100 x 109/L,
- Hämoglobin ≥ 5,6 mmol/L (entspr. 9 g/dL)
• Adäquate Leberfunktion:
- Serumbilirubin ≤ 1,5 x obere Normwertgrenze
- ALAT und ASAT ≤ 2,5 x obere Normwertgrenze (bei Vorliegen von Lebermetastasen ALAT und ASAT ≤ 5 x obere Normwertgrenze)
• INR < 1,5 und aPTT < 1,5 x obere Normwertgrenze (Patienten ohne Antikoagulation). Therapeutische Antikoagulation ist erlaubt, wenn INR und aPTT für mindestens 2 Wochen stabil im therapeutischen Bereich liegen.
• Adäquate Nierenfunktion:
- Kreatinin Clearance (berechnet nach Cockroft und Gault) ≥ 50 mL/min
• adäquate Herzfunktion: EKG und Echokardiogram mit einer LVEF von ≥ 55%
Einschlusskriterium nur für Teil 1:
• Keine vorangegangene Chemotherapie für eine metastasierte Erkrankung. Bei Patienten mit hohem Therapiedruck (große Tumorlast, Symptome) darf maximal eine FOLFIRI Gabe vor Studieneingang erfolgt sein.
• Zeit zur letzten Gabe einer vorangegangenen neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie oder einer vorangegangenen Radiochemotherapie des Primärtumors in kurativer Behandlungsintention ≥ 6 Monate
• Relevante Toxizitäten vorheriger Therapien müssen abgeklungen sein
Zusätzliche Einschlusskriterien nur für Teil 2:
• Stattgehabte Erstlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms mit Cetxuximab oder Panitumumab in Kombination mit FOLFIRI oder FOLFOX oder FOLFOXIRI; Daten zur Therapiedauer und zum Response im Rahmen der Erstlinientherapie sind verfügbar
• Innerhalb der Studienarme mit Erhaltungstherapie ist eine Re-induktion der primären Behandlungsstrategie mit Irinotecan und Cetuximab als Teil der Erstlinienstrategie zulässig. In diesem Kontext wird die Zweitlinientherapie definiert als die Einführung einer neuen Substanz, die nicht Bestandteil der Erstlinientherapie war.
• Nachweis eines RAS-Wildtyp Tumors (KRAS und NRAS Exone 2, 3 und 4) in einer Tumorbiopsie (oder Metastase) oder Flüssigbiopsie (RAS-Wildtyp in Flüssigbiopsie, bestimmt im Immunologischen Molekularbiologischen Labor des Universitätsklinikum Knappschaftskrankenhauses Bochum GmbH) ,innerhalb von 4 Wochen vor Randomisation
• CT Untersuchungen mit dem Nachweis eines Ansprechen (partielle [PR] oder komplette Remission [CR]) oder alternativ stabile Erkrankung (SD) ≥ 6 Monate nach RECIST Version 1.1 Kriterien als bestes Ansprechen im Rahmen der Erstlinientherapie mit Cetuximab oder Panitumumab in Kombination mit FOLFIRI oder FOLFOX oder FOLFOXIRI
• Seit der letzten Gabe einer anti-EGFR Substanz müssen mindestens 4 Monate vergangen sein.
• Unter Erst- und Zweitlinientherapie muss zumindest einmal eine dokumentierte Progression erfolgt sein. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Proof of a RAS mutation (KRAS or NRAS, exons 2, 3, 4 in the tumour (proven in the primary tumour or metastasis) or liquid biopsy (permitted only prior to Part 2) or absence of testing for RAS mutation
• Primarily resectable metastases and the patient wishes for resection
• ≥ Grade II heart failure (NYHA classification)
• Myocardial infarction, balloon angioplasty (PTCA) with or without stenting, and cerebral vascular accident/stroke within the past 12 months before randomisation 1 or before randomisation 2, unstable angina pectoris, serious cardiac arrhythmia according to investigator’s judgement requiring medication.
• Pre-existing pulmonary fibrosis or immune pneumonitis
• Pregnancy (absence of pregnancy to be ascertained by a negative beta hCG test) or breast feeding
• Medical or psychological impairments associated with restricted ability to give consent or not allowing conduct of the study
• Additional cancer treatment (chemotherapy, radiation, immunotherapy or hormone treatment) during the study treatment in first-line and third-line treatment (treatments that are conducted as part of an anthroposophic or homeopathic treatment approach, e.g. mistletoe therapy do not represent an exclusion criterion)
• Previous chemotherapy for the colorectal cancer with the exception of adjuvant treatment, completed at least 6 months before entering the study (exclusion criterion solely for part 1)
• Toxicity > Grade 1 that has not yet resolved, attributed to a previous treatment or measure for treatment of the mCRC.
• However, alopecia (all grades) and oxaliplatin-induced neurotoxicity ≤ Grade 2 are acceptable (exclusion criterion only for part 2).
• Participation in a clinical study or experimental drug treatment within 30 days prior to study inclusion or within a period of 5 half-lives of the substances administered in a clinical study or during an experimental drug treatment prior to inclusion in the study, depending on which period is longest or simultaneous participation in another study while taking part in the study
• Known hypersensitivity or allergic reaction to any of the following substances: 5-fluorouracil, folinic acid, capecitabine, cetuximab, irinotecan, bevacizumab and chemically related substances and/or hypersensitivity to any of the components in the formulations of the aforementioned substances, including known hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies NCI CTCAE Grade ≥ 3.
• Known hypersensitivity to Chinese hamster ovary cell (CHO) – cellular products or other recombinant human or humanized monoclonal antibodies
• Patients with known brain metastases. In case of clinical suspicion of brain metastasis a cranial CT or MRI must be performed to rule out brain metastasis before study inclusion.
• History of acute or subacute intestinal occlusion, inflammatory bowel disease, immune colitis or chronic diarrhea
• Symptomatic peritoneal carcinosis
• Severe, non-healing wounds, ulcers or bone fractures
• Patients with active infection requiring systemic therapy
• Known history of testing positive for HIV or known acquired immunodeficiency syndrome.
• Active or chronic Hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) infection (positive HBV surface antigen or HCV RNA if anti-HCV antibody screening test positive; serologic tests required).
• Requirement for immunisation with live vaccine including attenuated live vaccine from at least 4 weeks before start of study treatment until 6 months after the administration of chemotherapeutic substances.
• Haemorrhagic diathesis or known thrombophilia
• Known complete DPD deficiency (specific screening recommended according to the recommendations of the SmPC in effect for 5-FU or capecitabine, respectively; patients with a known complete DPD deficiency must be excluded; patients with a known partial DPD deficiency may be included)
• Known glucuronidation eficiency (Gilbert's syndrome) (specific screening not required)
• Treatment with nucleoside analogues including sorivudine or brivudine within 28 days before study enrollment or requirement for concomitant antiviral treatment with sorivudine or brivudine or analogues
• History of a second primary malignancy during the past 5 years before inclusion in the study or during participation in the study, with the exception of a basal cell or squamous cell carcinoma of the skin or cervical carcinoma in situ, if these were treated curatively.
• Known history of alcohol or drug abuse
• Any other severe acute or chronic concomitant disease or medical condition including psychiatric conditions (including recent i.e. within the past year or active suicidal ideation or behavior) or laboratory abnormalities that may increase the risk associated with study participation or study treatment administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study.
• Absent or restricted legal capacity |
• Nachweis einer RAS-Mutation (KRAS oder NRAS, Exone 2, 3 und 4 im Tumor (nachgewiesen in Primärtumor oder Metastase) oder Flüssigbiopsie (erlaubt nur vor Teil 2) oder fehlende Untersuchung auf RAS-Mutation
• Primär resektable Metastasen und Patient wünscht Resektion
• Herzinsuffizienz ≥ Grad II (NYHA-Klassifikation)
• Myokardinfarkt, Ballonangioplastie (PTCA) mit und ohne Stenting, oder zerebraler Insult/Schlaganfall innerhalb der letzten 12 Monaten vor Randomisierung 1 oder vor Randomisierung 2, instabile Angina pectoris; schwere Herzrhythmusstörung nach Einschätzung des Prüfarztes, die eine medikamentöse Behandlung erfordert.
• Vorbestehende Lungenfibrose oder immunvermittelte Pneumonitis
• Schwangerschaft (Ausschluss durch negativen beta-hCG-Test sicherzustellen) oder Stillen
• Medizinische oder psychologische Beeinträchtigungen, die mit eingeschränkter Einwilligungsfähigkeit einhergehen oder die Durchführung der Studie nicht erlauben
• Zusätzliche Krebstherapie (Chemotherapie, Bestrahlung, Immuntherapie oder Hormonbehandlung) während der Studientherapie in der Erstlinien- und Drittlinientherapie (Therapien welche im Rahmen eines anthroposophischen oder homöopathischen Heilansatzes durchgeführt werden, wie z.B. Misteltherapie, stellen kein Ausschlusskriterium dar)
• Vorangegangene Chemotherapie des kolorektalen Karzinoms mit Ausnahme einer adjuvanten Therapie, die mindestens 6 Monate vor Studieneintritt beendet wurde (Ausschlusskriterium nur für Teil 1)
• Noch nicht abgeklungene Toxizität > Grad 1, welche auf eine frühere Therapie oder Maßnahme zur Behandlung des mCRC zurückgeführt wird. Hiervon ausgenommen sind Haarausfall (alle Grade) und eine durch Oxaliplatin bedingte Neurotoxizität ≤ Grad 2 (Ausschlusskriterium nur für Teil 2)
• Teilnahme an einer klinischen Studie oder experimentelle medikamentöse Behandlung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneinschluss oder innerhalb eines Zeitraums von 5 Halbwertszeiten der in einer klinischen Studie oder bei einer experimentellen medikamentösen Behandlung verabreichten Substanzen vor Studieneinschluss, je nachdem welcher Zeitraum länger ist oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie während der Studienteilnahme
• Bekannte Hypersensitivität oder allergische Reaktion gegen eine der folgenden Substanzen: 5-Fluorouracil, Folinsäure, Capecitabin, Cetuximab, Irinotecan, Bevacizumab und chemisch verwandte Substanzen und/oder Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile einer der genannten Substanzen, einschließlich bekannter
• Hypersensitivität auf monoklonale Antikörper mit NCI CTCAE Grad ≥ 3
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen CHO (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) - Zellprodukte oder andere rekombinante humane oder humanisierte Antikörper Patienten mit bekannten Hirnmetastasen. Bei klinischem Verdacht auf Hirnmetastasen muss vor Studieneinschluss ein kraniales CT oder MRI zum Ausschluss von Hirnmetastasen erfolgen.
• Akuter oder subakuter Darmverschluss, entzündliche Darmerkrankung, immunvermittelte Kolitis oder chronische Diarrhoe in der Anamnese
• Symptomatische Peritonealkarzinose
• Schwere, nicht heilende Wunden, Ulcera oder Knochenfrakturen
• Patienten mit aktiver Infektion, die systemische Behandlung benötigen.
• Anamnestisch positiv getestet auf HIV oder bekannte AIDS-Erkrankung.
• Aktive oder chronische Hepatitis B-Virus (HBV) oder Hepatitis C-Virus (HCV) Infektion (positives HBs Antigen oder HCV RNA falls der Screening-Test auf anti-HCV Antikörper positiv ausfällt; serologische Testing erforderlich).
• Erfordernis für Impfung mit Lebendimpfstoff einschließlich attenuierten Lebendimpfstoffen von mindestens 4 Wochen vor dem Start der Studienbehandlung bis 6 Monate nach der letzten Verabreichung der Studienmedikation.
• Hämorrhagische Diathese oder Thromboseneigung
• Bekannter kompletter DPD-Mangel (spezifisches Screening empfohlen gemäß der Empfehlungen der gültigen Fachinformation für 5-FU bzw. Capecitabin; Patienten mit einem bekannten vollständigen DPD Mangel sind von der Studienteilnahme ausgeschlossen, Patienten mit einem bekannten partiellen DPD-Mangel können eingeschlossen werden)
• Bekannter Glukuronidierungsdefekt (Gilbert-Meulengracht-Syndrom) (spezielles Screening nicht erforderlich)
• Behandlung mit Sorivudin oder Brivudin innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn oder Erfordernis einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung mit Sorivudin, Brivudin oder Analoga
• Zweitmalignom in der Anamnese während der letzten 5 Jahre vor Studieneinschluss oder während der Studienteilnahme, mit Ausnahme eines Basalioms, Spinalioms oder eines in-situ-Karzinoms der Cervix uteri, soweit diese kurativ behandelt wurden.
• Bekannter Alkohol- oder Drogenabusus
• Fehlende oder eingeschränkte juristische Geschäftsfähigkeit |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Randomisation 1:
Overall survival from randomisation to third-line treatment |
Randomisation 1:
Gesamtüberleben ab Randomisation in Drittlinientherapie
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The anlaysis of the primary endpoint (OS3) is event driven and will be performed when 196 events have occurred. At this point, entry to part 2 will be closed. |
| Die Analyse des primären Endpunkts (OS3) erfolgt ereignisbezogen und wird durchgeführt sobald 196 Ereignisse eingetreten sind. Zu diesem Zeitpunkt wird Einschluss 2 geschlossen. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Randomisation 1:
Time to first progression (PFS1) |
Randomisation 1:
Zeit bis zur ersten Progression (PFS1) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The anlaysis of the secondary endpoint (PFS1) will be performed when 359 events have occurred or to final analysis. |
| Die Anlayse des sekundären Endpunkts (PFS1) wird durchgeführt sobald 359 Ereignisse eingetreten sind oder zur Endauswertung. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 150 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
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