| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Growth hormone deficiency |
| Déficit de hormona del crecimiento |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Growth hormone deficiency (GHD) is a medical condition, caused by problems arising in the pituitary gland, in which the body does not produce enough growth hormone (GH). |
| El déficit de hormona del crecimiento (GHD) es una dolencia causada por problemas que aparecen en la glándula pituitaria , en la que el cuerpo no produce suficiente hormona de crecimiento (GH). |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Hormonal diseases [C19] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10056438 |
| E.1.2 | Term | Growth hormone deficiency |
| E.1.2 | System Organ Class | 10014698 - Endocrine disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to determine the efficacy of 6 months of treatment with TV-1106 compared with placebo on body fat composition. |
| El objetivo principal del estudio es determinar la eficacia de 6 meses de tratamiento con TV-1106 en comparación con placebo en cuanto a la masa grasa corporal. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives of the study are to assess additional body composition measures, insulin-like growth factor 1 standard deviation score (IGF-I SDS), quality of life (QOL), the safety, and tolerability of treatment, pharmacokinetics, pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis, and pharmacogenomics (PGx) with TV-1106. |
Los objetivos secundarios del estudio abarcan la evaluación otras medidas de composición corporal tales como la puntuación de desviación estándar del factor de crecimiento insulinoide (PDE de IGF-I), la calidad de vida (CdV), la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento, las características farmacocinéticas, la relación
farmacocinética/farmacodinámica y la farmacogenómica (FG) de TV-1106. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenomics Substudy:
Patients who have consented to participate in the voluntary PGx substudy will have blood samples collected at visit 2 (or subsequent visits). The samples will be stored for use in analysis of the assessment for possible associations between genetic polymorphisms and response to TV-1106 in terms of safety, pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. Evaluations will be based on results obtained from the patients as a phenotypic group. |
Subestudio farmacogenómico: Se recogerán las muestras de los pacientes que hayan otorgado su consentimiento para participar en el subestudio voluntario de FG durante la visita 2 (o en visitas posteriores). Dichas muestras se conservarán para los análisis de evaluación de posibles asociaciones entre polimorfismos genéticos y las respuestas a TV-1106 en términos de parámetros de seguridad, farmacocinéticos y farmacodinámicos. Las evaluaciones se
basarán en los resultados obtenidos en pacientes de un mismo grupo fenotípico. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients may be included in the study if they meet all of the following
criteria:
a. provision of written informed consent and agreement to comply with study requirements
b. males and females 18 years of age or over
c. body mass index (BMI) between 19 and 35 kg/m2 inclusive
d. diagnosis of adult GHD for at least 6 months, confirmed by medical record diagnostic testing specified by an accepted guidance (eg, Carroll 1998; Cook 2009; Ho 2007; Molitch 2011) in effect at the time of diagnosis or patients who have hypopituitarism from surgical resection
e. no history of exposure to any rhGH within the past 12 months prior to screening
f. IGF-I SDS level less than -1.0 at screening
g. stable, adequate doses of replacement hormones (adrenal, thyroid, estrogen, testosterone, vasopressin) for at least 3 months prior to screening as clinically judged by the investigator to be adequate
h. patients not receiving glucocorticoid replacement therapy must have adequate adrenal function confirmed by adrenocorticotropic hormone (ACTH) stimulation test at screening
i. women of child-bearing potential must be willing to use a medically accepted method of contraception for the duration of the study and for 30 days after participation in the study (acceptable methods of contraception include: double barrier method [condom or diaphragm with spermicide], intrauterine device [IUD], partner?s vasectomy, or steroidal contraceptive [oral, transdermal, implanted, injected]). Patients who are gonadotropin deficient, surgically sterile, or at least 1 year post-menopausal are not required to use contraception. |
Únicamente se podrá incluir a los pacientes en el estudio si cumplen todos los criterios siguientes:
a. otorgar su consentimiento informado por escrito y comprometerse a cumplir los requisitos del estudio;
b. ser mujer u hombre y tener 18 años o más;
c. IMC de entre 19 y 35 kg/m2, ambos extremos incluidos;
d. diagnóstico de DGH del adulto documentado en la historia médica al menos 6 meses antes y confirmado mediante pruebas diagnósticas recogidas en la literatura de referencia vigente en el momento en el que se realice el diagnóstico (véase Carroll 1998; Cook 2009; Ho 2007; Molitch 2011) o pacientes con hipopituitarismo como resultado de
una hipofisectomía;
e. no haber estado expuestos a rhGH en los 12 meses anteriores a la selección;
f. mostrar un valor de la PDE de IGF-I por debajo de ?1,0 en la selección;
g. tratamiento de reposición hormonal con dosis adecuada y estable (p. ej.: suprarrenales, tiroideas, estrógenos, testosterona, vasopresina) durante al menos 3 meses antes de la selección y en función de lo que el investigador entienda como «adecuada» desde el
punto de vista clínico;
h. en pacientes sin tratamiento de reposición de glucocorticoides, deberá comprobarse que la función suprarrenal es adecuada mediante una prueba de estimulación con ACTH durante la selección;
i. las mujeres fértiles deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo aceptable desde el punto de vista médico durante el estudio y 30 días después de concluir su participación en el estudio (entre los métodos anticonceptivos aceptables encontramos:
métodos de doble barrera [preservativo o diafragma con espermicida], DIU, pareja sometida a vasectomía o anticonceptivos hormonales [orales, transdérmicos, implantados o inyectados]; los pacientes con deficiencia de gonadotropina o esterilizados mediante
una intervención quirúrgica o las mujeres postmenopáusicas durante al menos 1 año no están obligados a utilizar métodos anticonceptivos. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients will be excluded from participating in this study if they meet 1 or more of the following criteria:
a. patients with acute or chronic conditions or diseases that could confound results of the study or put the patient at undue risk as determined by the investigator
b. patients who have participated in another clinical trial with a new chemical/biological entity within 3 months of screening
c. patients with known active malignancy (excluding surgically removed basal cell carcinoma or carcinoma in situ of cervix)
d. patients with a previously treated pituitary tumor with evidence of tumor progression in the past year (evidence will be established by magnetic resonance imaging [MRI] or computerized tomography [CT] obtained within 3 months of screening or at screening. Patients will be excluded if they show any progression from a prior scan taken at least 12 months prior to the current scan.)
e. patients with a new diagnosis of pituitary adenoma or other intracranial tumor within 12 months of screening
f. presence of Prader-Willi syndrome, Turner?s syndrome, untreated adrenal insufficiency, active acromegaly in the past 5 years, or active Cushing?s syndrome in the past 1 year
g. patients with known allergy or hypersensitivity to rhGH, HSA, yeast-derived products, or any other component of the formulation
h. patients who are unable to undergo scanning by dual-energy x-ray absorptiometry (DXA) (eg, due to excessive body weight or implanted devices which would interfere with DXA)
i. patients with previous signs or history of increased intracranial pressure (ICP) with rhGH treatment, or documented ICP or signs of ICP on fundoscopic examination at the time of screening (may be performed by investigator or referred to an ophthalmologist) Patients with previous history of ICP due to treated tumors that have resolved can be included in the study.
j. patients with severe, clinically significant, persistent or recurring migraines, edema, or history or presence of carpal tunnel syndrome, or other nerve compression symptoms assessed as clinically important by the investigator
k. patients with untreated or poorly controlled stage 2 hypertension (systolic blood pressure [SBP] ?150 mmHg and/or diastolic blood pressure [DBP] ?90 mmHg)
l. patients with clinically significant abnormalities on the screening laboratory assessments, electrocardiogram (ECG), or physical examination that would confound the interpretation of the study or put the patient at undue risk of participation in the study as determined by the investigator.
m. patients with type 1 diabetes mellitus or poorly controlled type 2 diabetes mellitus as indicated by a glycated hemoglobin (HBA1c) of ?8%
n. patients who use anabolic steroids or corticosteroids except for physiological maintenance doses used as treatment for patients with hormone deficiencies. limited use of low dose glucocorticoid preparations is allowed (eg, topical preparations); inhaled budesonide will be permitted at a dose not to exceed 400 ?g/day for 3 days (total <1200 ?g/month) or equivalent.
o. patients using weight reducing agents or appetite suppressants
p. women who are pregnant or nursing, or planning pregnancy during the study period
q. patients with active or known history of substance abuse that in the investigator?s opinion would affect compliance with the study
r. patients with known tendency to have injection site lipoatrophy |
Los pacientes quedarán excluidos del estudio si presentan alguno de los criterios siguientes:
a. pacientes con enfermedades agudas o crónicas que podrían alterar los resultados del estudio o poner al paciente en riesgo innecesariamente, según lo determine el investigador;
b. pacientes que hayan participado en otro ensayo clínico con una nueva sustancia química o biológica en los 3 meses anteriores a la selección;
c. pacientes con neoplasias malignas activas (salvo carcinoma basocelular o carcinoma de cuello uterino localizado extirpados mediante intervenciones quirúrgicas);
d. pacientes con tumores hipofisarios cuya progresión durante el año previo esté documentada (dicha progresión deberá establecerse mediante una resonancia magnética (RM) o una tomografía axial computarizada (TAC) en los 3 meses previos a la selección o en el momento de selección); se excluirá asimismo a aquellos pacientes que muestren algún signo de progresión en pruebas de diagnóstico por la imagen tomadas al menos 12 meses antes de la prueba en el momento de selección);
e. pacientes diagnosticados con adenoma hipofisario u otro tipo de tumor intracraneal en los 12 meses previos a la selección;
f. presencia del síndrome de Prader-Willi, del síndrome de Turner, de insuficiencia suprarrenal sin tratamiento, de acromegalia activa en los últimos 5 años o de síndrome de Cushing en el último año;
g. pacientes con antecedentes de alergia o hipersensibilidad a la rhGH, a la HSA, a productos derivados de levaduras o a cualquier otro componente de la formulación;
h. pacientes que no puedan someterse a la DXA (ej.: por exceso de peso corporal o albergar implantes que interferirían con la prueba);
i. pacientes con antecedentes o signos previos de HI al recibir tratamiento con rhGH, HI documentada o signos de HI en la oftalmoscopia realizada en el momento de selección (por el investigador o por un oftalmólogo). Los pacientes con antecedentes de HI por tumores tratados resueltos podrán ser incluidos en el estudio;
j. pacientes con migrañas intensas, significativas desde el punto de vista clínico, persistentes o recurrentes, edema, presencia o antecedentes de síndrome del túnel carpiano u otro tipo de síntomas causados por la compresión de nervios que el investigador considere importantes desde el punto de vista clínico;
k. pacientes con hipertensión de grado 2 (TAS >=150 mmHg y/o TAD >= 90 mmHg sin tratamiento o mal controlada);
l. pacientes con anomalías clínicas significativas desde el punto de vista clínico en las pruebas de laboratorio, el electrocardiograma (ECG) o el reconocimiento físico realizados en el momento de la selección, que, a juicio del investigador, puedan alterar la interpretación de los resultados del estudio o poner al paciente en riesgo innecesariamente
al participar en el estudio;
m. pacientes con diabetes mellitus de tipo 1 o con diabetes mellitus de tipo 2 mal controlada, determinado por un valor de HBA1c >=8 %;
n. uso de esteroides anabolizantes o corticoesteroides, salvo en el caso de dosis de mantenimiento utilizadas como tratamiento para pacientes con carencias hormonales (se permitirá un uso limitado de glucocorticoides a dosis bajas [ej.: medicamentos de uso tópico]; se permitirá el uso de inhaladores de budesonida, siempre que la dosis no supere los 400 ?g/día durante 3 días o una cantidad equivalente (en total, <1200 ?g/mes).
o. uso de fármacos de adelgazamiento o anorexígenos;
p. mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o con intención de quedarse embarazadas durante el periodo del estudio;
q. pacientes que sufran o tengan antecedentes de drogodependencia que, en opinión del investigador, pueda afectar al cumplimiento de las obligaciones derivadas del estudio;
r. pacientes con tendencia a la lipoatrofia en el lugar de inyección. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy Variables and Endpoints:
The primary endpoint is the change from baseline to week 24 in body fat mass (kg) as measured by DXA. |
Variables y criterios de valoración de la eficacia:
El principal es la modificación entre el momento basal y la semana 24 de la masa corporal (kg) determinado mediante DXA. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy Variables and Endpoints:
The secondary efficacy variables and endpoints for this study are as follows:
- change from baseline to week 24 in total trunk fat (kg) as measured by DXA
- change in IGF-I SDS from baseline to week 24
- change in QOL scores from baseline to week 24 by questionnaire (assessment of GHD in adults [AGHDA])
Other Efficacy Variables and Endpoints:
- change from baseline to week 24 in lean body mass (DXA), percentage body fat (DXA), percentage trunk fat (DXA), and percentage change in trunk fat (DXA)
- proportion of patients with IGF-I SDS within the normal range (-0.5 to +1.5) at week 24
The following endpoints will be analyzed for all patients, and although all patients will receive TV-1106 during the 12-month extension phase, data will be analyzed by the original treatment assignment:
- change from baseline to weeks 24, 48, and 72 in total trunk fat (DXA), lean body mass (DXA), percentage body fat (DXA), percentage trunk fat (DXA), and percentage change in trunk fat from week 24 through 72
- change in IGF-I from baseline to week 24, week 48, and week 72 (IGF-I SDS)
- change in lipids between baseline to week 24 and week 72 (as measured by total cholesterol, low-density lipoprotein [LDL] cholesterol, high-density lipoprotein [HDL] cholesterol, triglycerides, and lipoprotein)
- change from baseline to week 48in QOL as measured by questionnaire (AGHDA) scores
Exploratory Efficacy Variables and Endpoints:
- change from baseline in QOL as measured by questionnaire (EQ5D-5L) scores and injection satisfaction questionnaire at all other time points
Safety Variables and Endpoints:
Safety variables and endpoints will include the following:
- adverse event reports throughout the study
- clinical laboratory test results
- vital sign measurements
- ECG findings and physical examination findings
- concomitant medication usage throughout the study
- changes in replacement hormones (thyroid stimulating hormone [TSH], free T4, total T3)
- glucose homeostasis (HbA1c, fasting blood glucose, and insulin)
Tolerability Variables and Endpoints:
- proportion of patients who prematurely discontinue treatment
- proportion of patients who prematurely discontinue treatment due to adverse events
- time to premature treatment discontinuation
- time to premature treatment discontinuation due to adverse events
- proportion of patients with injection site reactions (patient questionnaire)
- proportion of patients with lipoatrophy |
Las variables y criterios secundarios de valoración de este estudio son los siguientes:
-Modificación entre el momento basal y la semana 24 del nivel de grasa troncal (en kg), determinada
mediante DXA;
-Modificación del valor de la PDE de IGF-I entre el momento basal y la semana 24.
-Modificación de la puntuación de la CdV determinada mediante el cuestionario (evaluación con DGH
en adultos [AGHDA]) entre el momento basal y la semana 24.
Otras variables y criterios de valoración de la eficacia:
-Modificación entre el momento basal y la semana 24 de la masa corporal magra, del porcentaje de
grasa corporal, del porcentaje de grasa troncal y cambio porcentual del valor de grasa troncal (todos
ellos determinados mediante DXA);
-Proporción de pacientes cuyo valor de la PDE de IGF-I se sitúe en el intervalo normal (entre ?0,5 y
+1,5) en la semana 24.
Los siguientes criterios de valoración se analizarán en todos los pacientes y, a pesar de que todos ellos reciban TV-1106 durante la fase de extensión de 12 meses, los datos se analizarán en función del tratamiento original al que sean asignados:
-Modificación entre el momento basal y las semanas 24, 48 y 72 del nivel de grasa troncal total, masa
corporal magra, porcentaje de grasa corporal, porcentaje de grasa troncal (todos ellos determinados
mediante DXA) y cambio porcentual del valor de grasa troncal entre la semanas 24 y 72;
-Modificación del valor de IGF-I entre el momento basal y las semanas 24, 48 y 72 (en función del
valor de la PDE de IGF-I);
-Modificación de los lípidos entre el momento basal y las semanas 24 y 72 (determinaciones de colesterol total, colesterol de lipoproteína de baja densidad [LDL], colesterol de lipoproteína de alta densidad [HDL], triglicéridos y lipoproteínas);
-Modificación entre el momento basal y la semana 48 de la CdV determinada por la puntuación
obtenida en el cuestionario AGHDA.
Otras variables y criterios de valoración de la eficacia:
-Modificación desde el momento basal de la CdV determinada por las puntuaciones obtenidas en los
cuestionarios EQ5D-5L y de satisfacción de la administración mediante inyección en el resto de puntos
temporales.
Variables y criterios de valoración de la seguridad:
Las variables y criterios de valoración de la seguridad abarcarán los siguientes:
-Notificación de acontecimientos adversos durante el estudio;
-Resultados de las pruebas clínicas de laboratorio;
-Mediciones de las constantes vitales;
-Resultados de los ECG y de los reconocimientos físicos;
-Uso de fármacos concomitantes a lo largo del estudio;
-Modificaciones de los tratamientos de reposición hormonal (hormona estimulante de la tiroides [TSH],
tiroxina libre [T4], triyodotironina total [T3]);
-Homeostasis de la glucosa (HbA1c, glucosa en sangre en ayunas e insulina).
Variables y criterios de valoración de la tolerabilidad:
-Proporción de pacientes que suspenden anticipadamente el tratamiento;
-Proporción de pacientes que suspenden anticipadamente el tratamiento por acontecimientos adversos;
-Lapso de tiempo hasta la suspensión prematura del tratamiento;
-Tiempo hasta la suspensión prematura del tratamiento por acontecimientos adversos;
-Proporción de pacientes con reacciones en el lugar de inyección (cuestionario del paciente);
-Proporción de pacientes que experimentan lipoatrofia. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 24, 48 and 72 or throughout the study - as specified above. |
| Semana 24, 48 y 72 o a lo largo del estudio - tal como se especifica arriba |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Austria |
| Belarus |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Chile |
| Croatia |
| Czech Republic |
| France |
| Georgia |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Lithuania |
| Mexico |
| Peru |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Slovakia |
| Slovenia |
| Spain |
| Sweden |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS
Patients who complete the study will be contacted via telephone call 2 weeks after the final dose of study drug (2 weeks after the end of the study) for safety follow up. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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