| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Serious epithelial ovarian cancer including primary peritoneal and fallopian tube malignancies |
| Cáncer de ovario epitelial severo incluyendo maglinidad primaria en el peritoneo y en las trompas de falopio. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Ovarian cancer |
| Cáncer de ovario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033160 |
| E.1.2 | Term | Ovarian epithelial cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that farletuzumab has superior efficacy compared with placebo in improving PFS, as determined by Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1 (Eisenhauer, et al., 2009), when added to the standard chemotherapy regimens of carboplatin plus paclitaxel or carboplatin plus PLD, in subjects with platinum-sensitive ovarian cancer in first relapse who have a CA125 < = 3xULN (105 U/mL) at study entry. |
| Demostrar que farletuzumab tiene una eficacia superior comparado con placebo en la mejora de la supervivencia libre de progresión (SLP) según determinan los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST1.1) , (Eisenhauer, et al., 2009), cuando se añaden pautas de quimioterapia estándar de carboplatino más paclitaxel o carboplatino más PLD en pacientes con cáncer de ovario sensible al platino en primera recidiva que tengan un antígeno de CA125 < = 3xLSN (105 U/ml) en el momento de entrada en el estudio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
*To assess the effect of farletuzumab on overall survival (OS) in this population
*To assess the effect of farletuzumab in prolonging second platinum-free interval longer than first platinum-free interval
*To assess the effect of farletuzumab on best objective response (OR) rate, time to response (TTR) and duration of response (DR) by RECIST 1.1 criteria
*To assess the safety and tolerability of farletuzumab
*To assess the pharmacokinetics and exposure-response relationships between farletuzumab and PFS and OS |
*Evaluar el efecto de farletuzumab en la supervivencia general (SG) en esta población
*Evaluar el efecto de farletuzumab en la prolongación del segundo intervalo sin platino más largo que el primer intervalo sin platino
*Evaluar el efecto de farletuzumab en la mejor tasa de respuesta objetiva (RO), el tiempo hasta la respuesta (THR) y la duración de la respuesta (DR) mediante los criterios RECIST 1.1
*Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de farletuzumab
*Evaluar la farmacocinética y las relaciones entre la exposición y la respuesta entre farletuzumab y la SSP y la SG |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Female subjects who are at least 18 years of age at the time of informed consent
2.CA125 < =3 x ULN (105 U/mL) confirmed within 2 weeks of randomization using a centralized laboratory assay
3.A histologically confirmed diagnosis of high-grade serous epithelial ovarian cancer including primary peritoneal and fallopian tube malignancies; all other histologies, including mixed histology, are excluded
4.Have been treated with debulking surgery and a first-line platinum-based chemotherapy regimen
5.Maintenance therapy during the first platinum-free interval is allowed; however, the last dose must have been at least 21 days prior to Randomization.
6.Must have evaluable disease by CT or MRI scan, according to RECIST 1.1 (subjects with measurable disease per RECIST 1.1 or radiographically visible and evaluable disease). Subjects with only ascites or pleural effusion are excluded. See Appendix 4.
7.Must have relapsed radiographically within >= 6 months and < =36 months of first-line platinum chemotherapy and should be randomized within 16 weeks of radiographic relapse
8.Must be a candidate for treatment with either carboplatin plus paclitaxel or carboplatin plus PLD with no medical contraindications present as outlined in the product labels for the selected regimen to be used in this study
9.Have a life expectancy of at least 6 months, as estimated by the investigator
10.Other significant medical conditions must be well-controlled and stable in the opinion of the investigator for at least 30 days prior to Randomization
11.Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0 2
12.Subjects being enrolled to receive paclitaxel plus carboplatin treatment must have neuropathic function (sensory and motor) < = Grade 2 according to the National Cancer Institute?s Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03 (National Cancer Institute, 2010)
13.Laboratory results within the 2 weeks prior to Randomization must be as follows:
-Absolute neutrophil count (ANC) ?1,500 cells/mm3
-Platelet count ? 100,000 cells/mm3
-Hemoglobin ?9 g/dL
-Creatinine <1.5xULN (CTCAE Grade 1)
-Bilirubin <1.5xULN (CTCAE Grade 1)
-Aspartate Aminotransferase (AST) and Alanine Aminotransferase (ALT)? 3xULN (CTCAE Grade 1)
-Alkaline Phosphatase <2.5xULN (CTCAE Grade 1)
-Baseline albumin ? Lower Limit of Normal
14.Subjects of childbearing potential must be surgically sterile or consent to use a medically acceptable method of contraception throughout the study period. All females will be considered to be of childbearing potential unless they are postmenopausal (eg, amenorrheic for at least 12 consecutive months, in the appropriate age group, and without other known or suspected cause) or have been sterilized surgically (ie, bilateral tubal ligation, total hysterectomy, or bilateral oophorectomy, all with surgery at least 1 month before dosing). If a patient of childbearing potential is neither surgically sterile nor postmenopausal, a highly-effective contraceptive method (ie, a method that can achieve a failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly) must start either prior to or at Screening and continue throughout the entire study period and for 6 months after the last dose of Test Article is administered. Pregnant and/or lactating females are excluded
15.Subject must provide written informed consent and be willing and able to comply with all aspects of the protocol |
1.Sujetos de sexo femenino de al menos 18 años de edad en el momento del consentimiento informado.
2.Nivel de CA125 < = 3 veces el LSN (105 U/ml) confirmado dentro de las 2 semanas posteriores a la aleatorización utilizando una prueba analítica centralizada.
3.Un diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer de ovario epitelial seroso de grado alto, incluidas neoplasias malignas primarias peritoneales o de las trompas de Falopio; quedan excluidas todas las otras, incluidas las histologías mixtas.
4.Haber sido tratadas con cirugía citorreductora y una pauta de quimioterapia de primera línea basada en platino.
5.Se permite el tratamiento de mantenimiento durante el primer intervalo sin platino; sin embargo, la última dosis debe haber sido al menos 21 días antes de la aleatorización.
6.Debe tener enfermedad evaluable mediante exploración por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM), de acuerdo con RECIST 1.1 (sujetos con enfermedad medible de acuerdo con RECIST 1.1 o enfermedad evaluable y radiográficamente visible). Los sujetos solo con ascitis o derrame pleural quedan excluidos.
7.Debe haber sufrido una recidiva desde el punto de vista radiográfico dentro de los >= 6 meses y < = 36 meses desde que hubiera completado la quimioterapia de primera línea con platino y debe haber sido aleatorizado en el plazo de 16 semanas de la recidiva radiográfica.
8.Debe ser candidato para recibir tratamiento con carboplatino más paclitaxel o con carboplatino más PLD y no presentar ninguna contraindicación médica según lo descrito en las fichas técnicas de los quimioterápicos del régimen seleccionado que se usará en el estudio.
9.Debe tener una expectativa de vida de al menos 6 meses, calculada por el investigador.
10.Otras afecciones médicas significativas deben estar bien controladas y estables en opinión del investigador durante al menos 30 días antes de la aleatorización.
11.Tener una puntuación de 0 a 2 en la escala de Estado funcional del Grupo Colaborador de Oncología del Este (ECOG).
12.Los sujetos inscritos para recibir tratamiento con paclitaxel más carboplatino deben tener una función neuropática (sensorial y motriz) < = grado 2 según los Criterios Terminológicos Comunes de Acontecimientos Adversos (CTCAA) del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute, 2010) v4.03.
13.Los resultados analíticos dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización deben ser los siguientes:
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1500 células/mm3
Recuento plaquetario ? 100 000 células/mm3
Hemoglobina ? 9 g/dl
Creatinina < 1,5 veces el LSN (grado 1 según los CTCAA)
Bilirrubina < 1,5 veces el LSN (grado 1 según los CTCAA)
Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ? 3 veces el LSN (grado 1 según los CTCAA)
Alcalina fosfatasa < 2,5 veces el LSN (grado 1 según los CTCAA)
Albúmina inicial ? límite inferior de la normalidad
14.Los sujetos que pueden tener hijos deben estar esterilizados quirúrgicamente o deben dar su consentimiento para utilizar un método anticonceptivo aceptable durante el período del estudio. Se considerará que todas las mujeres pueden tener hijos a menos que hayan pasado la menopausia (p. ej., amenorréicas durante al menos 12 meses consecutivos, en el grupo de edad adecuado y sin otra causa conocida o sospechosa) o que hayan sido esterilizadas quirúrgicamente (es decir, ligadura tubárica bilateral, histerectomía total u ovariectomía bilateral, realizada al menos un mes antes del inicio del tratamiento del estudio). Si una paciente que puede tener hijos no ha sido esterilizada quirúrgicamente ni ha pasado la menopausia, deberá comenzar a usar un método anticonceptivo muy eficaz (es decir, con una tasa de fallos inferior al 1% anual cuando se usa de forma correcta y constante) antes de la selección o en ese mismo momento y deberá continuar usándolo a lo largo del periodo completo del estudio y durante 6 meses después de la administración de la última dosis del artículo de prueba. Las mujeres embarazadas y/o en período de lactancia están excluidas.
15.Los sujetos deben dar su consentimiento informado por escrito y poder y estar dispuestos a cumplir con todos los aspectos del protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Known central nervous system (CNS) tumor involvement
2.Evidence of other active invasive malignancy requiring treatment other than surgery in the past 3 years
3.Clinically significant heart disease (eg, congestive heart failure of New York Heart Association Class 3 or 4, angina not well controlled by medication, or myocardial infarction within 6 months)
4.Electrocardiogram (ECG) demonstrating clinically significant arrhythmias that are not adequately medically managed (Note: subjects with chronic atrial arrhythmia, ie, atrial fibrillation or paroxysmal supraventricular tachycardia [SVT], are eligible)
5.Active serious systemic disease, including active bacterial or fungal infection
6.Active viral hepatitis or active human immunodeficiency virus (HIV) infection. Asymptomatic positive serology is not exclusionary.
7.Other concurrent immunotherapy (eg, immunosuppressants or chronic use of systemic corticosteroids, with the exception that low-dose corticosteroids [50 mg/day prednisone or equivalent corticosteroid] are allowed; these should be discussed with the Medical Monitor)
8.Known allergic reaction to a prior monoclonal antibody therapy or have any documented Anti-Drug Antibody (ADA) response; additionally known allergic reaction to the concomitant chemotherapies selected by the investigator for planned treatment in this study
9.Previous treatment with farletuzumab or other folate receptor targeting agents
10.Previous treatment with cancer vaccine therapy
11.For subjects being enrolled to receive carboplatin plus PLD, prior treatment with anthracyclines or anthracenodiones
12.Breast-feeding, pregnant, or likely to become pregnant during the study
13.Any medical or other condition that, in the opinion of the investigator, would preclude the subject?s participation in a clinical study including medical contraindications as outlined in the product labels for the chemotherapies selected by the investigator for planned treatment in this study
14. Patients who have had secondary debulking surgery
15.Currently enrolled in another clinical study or used any investigational drug or device within 30 days (or 5 x half-life for investigational drugs where the half-life is known) preceding informed consent |
1.Afectación tumoral conocida del sistema nervioso central (SNC);
2.Evidencia de otra neoplasia maligna invasiva activa que requiera tratamiento distinto de la cirugía en los últimos 3 años;
3.Enfermedad cardiaca clínicamente significativa (p. ej., insuficiencia cardiaca congestiva de clase 3 o 4 según la [New York Heart Association], angina no bien controlada con medicación, o infarto de miocardio dentro de los últimos 6 meses);
4.Electrocardiograma (ECG) que demuestre arritmias clínicamente significativas que no se han tratado médicamente de forma adecuada (Nota: los sujetos con arritmia auricular crónica, es decir, fibrilación auricular o taquicardia supraventricular proximal [TSP], son aptos);
5.Enfermedad sistémica grave activa, incluida infección bacteriana o fúngica activa;
6.Hepatitis viral activa o infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La serología positiva asintomática no es excluyente;
7.Otras inmunoterapias concurrentes (p. ej., inmunosupresores o el uso crónico de corticosteroides sistémicos, con la excepción de que los corticosteroides en dosis bajas [50 mg/día de prednisona o corticosteroide equivalente] están permitidos, estos tratamientos se deben comentar con el supervisor médico);
8.Reacción alérgica conocida a un tratamiento previo con anticuerpos monoclonales o tener cualquier respuesta documentada a los Anticuerpos antifármaco (AAF); además, reacción alérgica conocida a los quimioterápicos concomitantes seleccionados por el investigador para el tratamiento que se usará en este estudio;
9.Tratamiento previo con farletuzumab u otro agente receptor de folato objetivo;
10.Tratamiento previo con terapia de vacuna contra el cáncer;
11.Para los sujetos inscritos para recibir PLD más carboplatino, tratamiento previo con antraciclinas o antracenodionas;
12.Estar en período de lactancia, estar embarazada o con probabilidad de quedarse embarazada durante el estudio;
13.Cualquier otra afección médica o de otro tipo que, en opinión del investigador, excluiría al sujeto de participar en un estudio clínico, incluida cualquier contraindicación médica según lo descrito en las fichas técnicas de los quimioterápicos del régimen seleccionado que se usará en el estudio;
14.Pacientes que se hayan sometido a una cirugía citorreductora secundaria;
15.Estar actualmente inscrito en otro estudio clínico o haber utilizado cualquier fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 30 días (o 5 semividas para fármacos en investigación en los que se conozca la semivida) previos al consentimiento informado; |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint for this study is PFS based on the investigators? radiographic assessments utilizing RECIST 1.1 criteria. If progression or death is not observed for a subject, the PFS time will be censored at the date of last tumor assessment without evidence of progression prior to the date of initiation of further anticancer treatment or the cut-off date, whichever is earliest. Detailed censoring rules will be outlined in the SAP. |
| El criterio de valoración primario de eficacia para este estudio es la supervivencia libre de progresión, basándose en las evaluaciones radiológicas del investigador RECIST 1.1. Si la progresión o la muerte no es observada en la paciente, el tiempo de SLP se considerará como la fecha de la útilma evaluación tumoral sin evidencia de progresión anterior a la fecha de inicio del tratamiento anticanceroso o la fecha de corte lo que ocurra antes. En el plan de análisis estadístico se detalla las reglas para determinar esta fecha. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PFS is defined as the time (in months) from the date of randomization to the date of the first observation of progression (RECIST 1.1), or date of death, whatever the cause. |
| Se define el tiempo de la supervivencia libre de progresión (en meses) como la fecha desde la aleatorización hasta la primera fecha de progresión observada (RECIST 1.1), o la fecha de muerte, cualquiera que sea la causa. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
OS: Defined as the time from the date of randomization to the date of death, due to all causes. If death is not observed for a subject, the OS time will be censored at the last date known to be alive or the cut-off date, whichever is earliest.
Length of First vs Second Platinum-Free Interval: Length of first platinum-free interval is defined as the period of time (in months) from the date of completion of previous platinum based chemotherapy until date of first relapse (ie, first observation of progression), as recorded on the eCRF. The date of first relapse is the progression date based on a radiographic assessment. Similarly, length of second platinum-free interval is defined as the period of time (in months) from the date of completion of platinum based chemotherapy (last dosing date) during the study until the date of progression based on the investigator?s radiographic assessment (RECIST 1.1).
Tumor Response (OR, TTR, DR per RECIST 1.1): OR is defined as either a CR or a PR using RECIST 1.1 criteria. Tumor assessments performed up to the initiation of further anticancer treatment will be considered. TTR is defined as the time (in months) from the date of randomization to the date of first observation of response (PR or CR). DR is defined as the time (in months) from the date of first observation of response (PR or CR) to the date of the first observation of progression based on the investigator?s radiographic assessment (RECIST 1.1), or date of death, whatever the cause. |
SG: Definida como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la muerte, debido a cualquier causa. Si no se observa la muerte de un sujeto, el tiempo de SG se considerará la última fecha conocida en la que se supo que estaba vivo o la fecha de corte, la que sea más temprana.
Duración del primer período sin platino frente al segundo período: La duración del intervalo sin platino se define como el período de tiempo (en meses) desde la fecha de finalización de la quimioterapia con platino previa hasta la fecha de la primera recidiva (es decir, primera observación de progresión), según el registro del CRDe. La fecha de la primera recidiva es la fecha de progresión basada en una evaluación radiográfica. De manera similar, la duración del segundo intervalo sin platino se define como el período de tiempo (en meses) desde la fecha de finalización de la quimioterapia con platino (última fecha de administración de la dosis) durante el estudio hasta la fecha de progresión basada en la evaluación radiográfica del investigador (RECIST 1.1).
Respuesta tumoral (RO, THR, DR según RECIST 1.1): La RO se define como una RC o RP utilizando los criterios RECIST 1.1. Se considerarán las evaluaciones tumorales realizadas hasta el inicio de otro tratamiento contra el cáncer. El THR se define como el tiempo (en meses) desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera observación de respuesta (RP o RC). La DR se define como el tiempo (en meses) desde la fecha de la primera observación de respuesta (RP o RC) hasta la fecha de la primera observación de progresión basada en la evaluación radiográfica del investigador (RECIST 1.1), o la fecha de la muerte, sea cual sea la causa. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
OS: Defined as the time from the date of randomization to the date of death, due to all causes.
Length of first platinum-free interval is defined as the period of time (in months) from the date of completion of previous platinum based chemotherapy until date of first relapse.
Tumor Response: OR is defined as either a Complete response or a Partial response using RECIST 1.1 criteria. Time To Response is defined as the time (in months) from the date of randomization to the date of first observation of response (PR or CR). Duration of Response is defined as the time (in months) from the date of first observation of response (PR or CR) to the date of the first observation of progression based on the investigator?s radiographic assessment (RECIST 1.1), or date of death, whatever the cause. |
| SG: definida como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte, debido a cualquier causa.La duración del intervalo sin platino se define como el período de tiempo (en meses) desde la fecha de finalización de la quimioterapia con platino previa hasta la fecha de la primera recidiva.Respuesta tumoral: La RO se define como una RC o RP utilizando los criterios RECIST 1.1. El THR se define como el tiempo (en meses) desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera observación de respuesta (RP o RC). La DR se define como el tiempo (en meses) desde la fecha de la primera observación de respuesta (RP o RC) hasta la fecha de la primera observación de progresión basada en la evaluación radiográfica del investigador, o la fecha de la muerte, sea cual sea la causa. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 65 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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