| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Serious epithelial ovarian cancer including primary peritoneal and fallopian tube malignancies |
| Carcinoma ovarico epiteliale grave che include neoplasie primarie peritoneali e delle tube di Falloppio |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Ovarian cancer |
| Carcinoma ovarico |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033160 |
| E.1.2 | Term | Ovarian epithelial cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that farletuzumab has superior efficacy compared with placebo in improving PFS, as determined by Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1 (Eisenhauer, et al., 2009), when added to the standard chemotherapy regimens of carboplatin plus paclitaxel or carboplatin plus PLD, in subjects with platinum-sensitive ovarian cancer in first relapse who have a CA125 ≤ 3xULN (105 U/mL) at study entry. |
| Dimostrare che farletuzumab possiede una maggior efficacia rispetto al placebo nel migliorare la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS), determinata mediante i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) versione 1.1 se aggiunto a uno di due regimi chemioterapici standard (carboplatino più paclitaxel o carboplatino più PLD) in soggetti con carcinoma ovarico platino-sensibile alla prima recidiva che presentano antigene tumorale 125 (CA-125) ≤ 3 volte il limite superiore alla norma (upper limit of normal, ULN) (105 U/ml) al momento dell'ingresso nello studio. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To assess the effect of farletuzumab on overall survival (OS) in this population
•To assess the effect of farletuzumab in prolonging second platinum-free interval longer than first platinum-free interval
•To assess the effect of farletuzumab on best objective response (OR) rate, time to response (TTR) and duration of response (DR) by RECIST 1.1 criteria
•To assess the safety and tolerability of farletuzumab
•To assess the pharmacokinetics and exposure-response relationships between farletuzumab and PFS and OS
|
•Valutare l’effetto di farletuzumab sulla sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) in questa popolazione
•Valutare l'effetto di farletuzumab nel prolungare maggiormente il secondo intervallo senza platino rispetto al primo intervallo senza platino
•Valutare l'effetto di farletuzumab su tasso di risposta oggettiva (objective response, OR) migliore, tempo alla risposta (time to response, TTR) e durata della risposta (duration of response, DR) mediante i criteri RECIST 1.1
•Valutare la sicurezza e la tollerabilità di farletuzumab
•Valutare la farmacocinetica e le correlazioni esposizione-risposta tra farletuzumab e PFS e OS
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Female subjects who are at least 18 years of age at the time of informed consent
2.CA125 ≤3 x ULN (105 U/mL) confirmed within 2 weeks of randomization using a centralized laboratory assay
3.A histologically confirmed diagnosis of high-grade serous epithelial ovarian cancer including primary peritoneal and fallopian tube malignancies; all other histologies, including mixed histology, are excluded
4.Have been treated with debulking surgery and a first-line platinum-based chemotherapy regimen
5.Maintenance therapy during the first platinum-free interval is allowed; however, the last dose must have been at least 21 days prior to Randomization.
6.Must have evaluable disease by CT or MRI scan, according to RECIST 1.1 (subjects with measurable disease per RECIST 1.1 or radiographically visible and evaluable disease). Subjects with only ascites or pleural effusion are excluded. See Appendix 4.
7.Must have relapsed radiographically within ≥6 months and ≤36 months of first-line platinum chemotherapy and should be randomized within 16 weeks of radiographic relapse
8.Must be a candidate for treatment with either carboplatin plus paclitaxel or carboplatin plus PLD with no medical contraindications present as outlined in the product labels for the selected regimen to be used in this study
9.Have a life expectancy of at least 6 months, as estimated by the investigator
10.Other significant medical conditions must be well-controlled and stable in the opinion of the investigator for at least 30 days prior to Randomization
11.Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0 2
12.Subjects being enrolled to receive paclitaxel plus carboplatin treatment must have neuropathic function (sensory and motor) ≤ Grade 2 according to the National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03 (National Cancer Institute, 2010)
13.Laboratory results within the 2 weeks prior to Randomization must be as follows:
-Absolute neutrophil count (ANC) ≥1,500 cells/mm3
-Platelet count ≥100,000 cells/mm3
-Hemoglobin ≥9 g/dL
-Creatinine <1.5xULN (CTCAE Grade 1)
-Bilirubin <1.5xULN (CTCAE Grade 1)
-Aspartate Aminotransferase (AST) and Alanine Aminotransferase (ALT) ˂3xULN (CTCAE Grade 1)
-Alkaline Phosphatase <2.5xULN (CTCAE Grade 1)
-Baseline albumin ≥ Lower Limit of Normal
14.Subjects of childbearing potential must be surgically sterile or consent to use a medically acceptable method of contraception throughout the study period. All females will be considered to be of childbearing potential unless they are postmenopausal (eg, amenorrheic for at least 12 consecutive months, in the appropriate age group, and without other known or suspected cause) or have been sterilized surgically (ie, bilateral tubal ligation, total hysterectomy, or bilateral oophorectomy, all with surgery at least 1 month before dosing). If a patient of childbearing potential is neither surgically sterile nor postmenopausal, a highly-effective contraceptive method (ie, a method that can achieve a failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly) must start either prior to or at Screening and continue throughout the entire study period and for 6 months after the last dose of Test Article is administered. Pregnant and/or lactating females are excluded
15.Subject must provide written informed consent and be willing and able to comply with all aspects of the protocol
|
1.Soggetti di sesso femminile di almeno 18 anni di età al momento del consenso informato
2.CA-125 ≤ 3 x ULN (105 U/ml) confermato entro 2 settimane dalla randomizzazione in base a un dosaggio eseguito in un laboratorio centralizzato
3.Diagnosi confermata istologicamente di carcinoma ovarico sieroso di alto grado che include neoplasie primarie peritoneali e alle tube di Falloppio; tutte le altre istologie, comprese quella mista, sono escluse
4.Pazienti trattate con chirurgia di debulking e un regime chemioterapico di prima linea a base di platino
5.La terapia di mantenimento durante l’intervallo tra la fine del trattamento con platino e la comparsa di recidiva è consentita; tuttavia, l'ultima dose deve risalire ad almeno 21 giorni prima della randomizzazione.
6.Malattia valutabile in base a tomografia computerizzata (TAC) o imaging a risonanza magnetica (RMI) secondo i criteri RECIST 1.1 (soggetti con malattia misurabile in base ai criteri RECIST 1.1 o visibile radiologicamente e malattia valutabile). I soggetti che presentano solo asciti o effusione pleurica sono esclusi.
7.Recidiva radiologica entro ≥6 mesi e ≤36 mesi dal completamento della chemioterapia di prima linea a base di platino e randomizzazione entro 16 settimane dalla recidiva radiologica
8.Candidati al trattamento con carboplatino più paclitaxel o carboplatino più PLD che non presentino le controindicazioni mediche indicate sulle etichette dei prodotti per il regime selezionato da utilizzare in questo studio
9.Aspettativa di vita di almeno 6 mesi, come stimato dallo sperimentatore
10.Altre patologie mediche significative devono essere ben controllate e stabili da almeno 30 giorni prima della randomizzazione a giudizio dello sperimentatore
11.Stato della prestazione ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-2.
12.I soggetti arruolati a ricevere trattamento con paclitaxel più carboplatino devono avere una funzione neuropatica (sensoria e motoria) di grado ≤2 in base ai Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) v. 4.03 del National Cancer Institute (NCI).
13.I risultati delle analisi di laboratorio nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione devono essere come segue:
-Conta assoluta dei neutrofili (absolute neutrophil count, ANC) ≥ 1.500 cellule/mm3
-Conta delle piastrine ≥ 100.000 cellule/mm3
-Emoglobina ≥ 9 g/dl
-Creatinina < 1,5 x ULN (grado 1 CTCAE)
-Bilirubina < 1,5 x ULN (grado 1 CTCAE)
-Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 3 x ULN (Grado 1 CTCAE)
-Fosfatasi alcalina < 2,5 x ULN (grado 1 CTCAE)
-Albumina basale ≥ limite inferiore alla norma
14.I soggetti potenzialmente fertili devono essere chirurgicamente sterili o acconsentire a usare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico per tutto il periodo dello studio. Tutte le donne saranno considerate potenzialmente fertili salvo siano in post-menopausa (ovvero amenorroiche da almeno 12 mesi consecutivi, nella fascia di età appropriata e senza altre cause note o sospette) o siano state sterilizzate chirurgicamente (ossia legatura bilaterale delle tube, isterectomia totale o ooforectomia bilaterale, tutti gli interventi chirurgici devono risalire ad almeno un mese prima della somministrazione del farmaco in studio). Se una paziente potenzialmente fertile non fosse né sterilizzata chirurgicamente né in post-menopausa, deve essere avviato un metodo contraccettivo altamente efficace (ossia, un metodo che presenti un tasso di insuccesso inferiore all’1% per anno, quando usato con regolarità e correttamente), prima o al momento dello screening e continuare per l'intera durata dello studio e per 6 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose del farmaco in studio. Le donne in stato di gravidanza e/o che allattano sono escluse
15.I soggetti devono fornire il proprio consenso informato scritto ed essere disposti a rispettare tutti gli aspetti del protocollo |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Known central nervous system (CNS) tumor involvement
2.Evidence of other active invasive malignancy requiring treatment other than surgery in the past 3 years
3.Clinically significant heart disease (eg, congestive heart failure of New York Heart Association Class 3 or 4, angina not well controlled by medication, or myocardial infarction within 6 months)
4.Electrocardiogram (ECG) demonstrating clinically significant arrhythmias that are not adequately medically managed (Note: subjects with chronic atrial arrhythmia, ie, atrial fibrillation or paroxysmal supraventricular tachycardia [SVT], are eligible)
5.Active serious systemic disease, including active bacterial or fungal infection
6.Active viral hepatitis or active human immunodeficiency virus (HIV) infection. Asymptomatic positive serology is not exclusionary.
7.Other concurrent immunotherapy (eg, immunosuppressants or chronic use of systemic corticosteroids, with the exception that low-dose corticosteroids [50 mg/day prednisone or equivalent corticosteroid] are allowed; these should be discussed with the Medical Monitor)
8.Known allergic reaction to a prior monoclonal antibody therapy or have any documented Anti-Drug Antibody (ADA) response; additionally known allergic reaction to the concomitant chemotherapies selected by the investigator for planned treatment in this study
9.Previous treatment with farletuzumab or other folate receptor targeting agents
10.Previous treatment with cancer vaccine therapy
11.For subjects being enrolled to receive carboplatin plus PLD, prior treatment with anthracyclines or anthracenodiones
12.Breast-feeding, pregnant, or likely to become pregnant during the study
13.Any medical or other condition that, in the opinion of the investigator, would preclude the subject’s participation in a clinical study including medical contraindications as outlined in the product labels for the chemotherapies selected by the investigator for planned treatment in this study
14. Patients who have had secondary debulking surgery
15.Currently enrolled in another clinical study or used any investigational drug or device within 30 days (or 5 x half-life for investigational drugs where the half-life is known) preceding informed consent
|
1.Noto coinvolgimento tumorale del sistema nervoso centrale (SNC)
2.Evidenze di altre neoplasie maligne invasive che hanno richiesto trattamento diverso da quello chirurgico negli ultimi 3 anni
3.Cardiopatia clinicamente significativa (es. insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 secondo la New York Heart Association, angina non ben controllata con terapia farmacologica o infarto miocardico negli ultimi 6 mesi)
4.Elettrocardiogramma (ECG) che evidenzia aritmie clinicamente significative non gestite adeguatamente (nota: i soggetti con aritmia atriale cronica, ossia fibrillazione atriale o tachicardia sopraventricolare [supraventricular tachycardia, SVT] parossistica sono potenzialmente idonei)
5.Grave malattia sistemica attiva, comprese infezioni batteriche o micotiche attive
6.Epatite virale attiva o infezione da virus di immunodeficienza umana (HIV) attiva. Risultati sierologici positivi asintomatici non sono un criterio di esclusione
7.Altre immunoterapie concomitanti (es. immunosoppressori o uso cronico di corticosteroidi sistemici ad eccezione dei corticosteroidi a basso dosaggio [prednisone 50 mg/die o corticosteroide equivalente] sono consentite; devono essere discusse con il Medical Monitor)
8.Nota reazione allergica a una precedente terapia con anticorpi monoclonali o una qualsiasi risposta anticorpale (anti-drug antibody, ADA) documentata; inoltre, reazione allergica nota alle chemioterapie concomitanti selezionate dallo sperimentatore per il trattamento pianificato in questo studio
9.Precedente trattamento con farletuzumab o altri agenti mirati al recettore del folato
10.Precedente trattamento con terapia con vaccini anticancro
11.Per i soggetti arruolati a ricevere PLD più carboplatino, precedente trattamento con antracicline o antracenedioni
12.Soggetti che allattano, sono in stato di gravidanza o che è probabile inizino una gravidanza durante lo studio
13.Qualsiasi patologia medica o altra condizione che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione del soggetto a uno studio clinico, comprese le controindicazioni mediche indicate sulle etichette dei prodotti per le chemioterapie selezionate dallo sperimentatore per il trattamento pianificato in questo studio
14.Pazienti sottoposte a chirurgia di debulking secondaria
15.Arruolamento attuale in un altro studio clinico o uso di qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale negli ultimi 30 giorni (o 5 emivite per i farmaci per i quali l'emivita è nota) prima del consenso informato |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint for this study is PFS based on the investigators’ radiographic assessments utilizing RECIST 1.1 criteria. If progression or death is not observed for a subject, the PFS time will be censored at the date of last tumor assessment without evidence of progression prior to the date of initiation of further anticancer treatment or the cut-off date, whichever is earliest. Detailed censoring rules will be outlined in the SAP. |
| L’endopoint di efficacia primario per questo studio è la PFS (progression-free survival [sopravvivenza libera da progressione]) in base alle valutazioni radiografiche degli sperimentatori servendosi dei criteri RECIST 1.1(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors [criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi]). Se per un soggetto non si osservano progressione o decesso, il tempo di PFS viene censurato alla data dell’ultima valutazione del tumore senza evidenza di progressione precedente alla data di avvio di ulteriori terapie antitumorali o alla data limite, a seconda di quella che si verifica prima. Nel SAP (Statistical Analysis Plan [piano di analisi statistica]) vengono riportate in dettaglio le regole di censura. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PFS is defined as the time (in months) from the date of randomization to the date of the first observation of progression (RECIST 1.1), or date of death, whatever the cause.
|
| La PFS viene definita come il tempo (in mesi) dalla data della randomizzazione alla data della prima osservazione di progressione (criteri RECIST 1.1) o alla data del decesso, qualunque ne sia la causa. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
OS: Defined as the time from the date of randomization to the date of death, due to all causes. If death is not observed for a subject, the OS time will be censored at the last date known to be alive or the cut-off date, whichever is earliest.
Length of First vs Second Platinum-Free Interval: Length of first platinum-free interval is defined as the period of time (in months) from the date of completion of previous platinum based chemotherapy until date of first relapse (ie, first observation of progression), as recorded on the eCRF. The date of first relapse is the progression date based on a radiographic assessment. Similarly, length of second platinum-free interval is defined as the period of time (in months) from the date of completion of platinum based chemotherapy (last dosing date) during the study until the date of progression based on the investigator’s radiographic assessment (RECIST 1.1).
Tumor Response (OR, TTR, DR per RECIST 1.1): OR is defined as either a CR or a PR using RECIST 1.1 criteria. Tumor assessments performed up to the initiation of further anticancer treatment will be considered. TTR is defined as the time (in months) from the date of randomization to the date of first observation of response (PR or CR). DR is defined as the time (in months) from the date of first observation of response (PR or CR) to the date of the first observation of progression based on the investigator’s radiographic assessment (RECIST 1.1), or date of death, whatever the cause. |
OS (overall survival [sopravvivenza globale]): l'OS viene definita come il tempo dalla data della randomizzazione alla data del decesso per qualunque causa. Se per un soggetto non si osserva decesso, il tempo di OS viene censurato all’ultima data conosciuta in cui il paziente era in vita o alla data di cut-off, a seconda di quella che si verifica prima.
Durata del primo intervallo senza platino rispetto al secondo: la durata del primo intervallo senza platino è definita come il periodo di tempo (in mesi) dalla data di completamento della precedente chemioterapia a base di platino fino alla data della prima recidiva (ovvero la prima osservazione di progressione), in base a quanto registrato nella eCFR (electronic case report form [scheda raccolta dati elettronica]). La data della prima recidiva è la data della progressione basata su una valutazione radiografica. Analogamente, la durata del secondo intervallo senza platino è definita come il periodo di tempo (in mesi) dalla data di completamento della precedente chemioterapia a base di platino (data dell’ultima somministrazione) durante lo studio fino alla data di progressione, in base alla valutazione radiografica dello sperimentatore (RECIST 1.1).
Risposta del tumore (OR [overall response, risposta globale], TTR [time to response, tempo alla risposta], DR [duration of response, durata della risposta] in base ai criteri RECIST 1.1): In base ai criteri RECIST 1.1, l’OR viene definita come una CR (complete response [risposta completa]) o una PR (partial response [risposta parziale]). Verranno prese in considerazione le valutazioni del tumore eseguite fino all’avvio di un’ulteriore terapia antitumorale. Il TTR viene definito come il tempo (in mesi) dalla data della randomizzazione alla data della prima osservazione di risposta (PR o CR). La DR viene definita come il tempo (in mesi) dalla data della prima osservazione di risposta (PR o CR) alla data della prima osservazione di progressione in base alla valutazione radiologica dello sperimentatore (RECIST 1.1) o alla data del decesso, qualunque ne sia la causa. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
OS: Defined as the time from the date of randomization to the date of death, due to all causes.
Length of first platinum-free interval is defined as the period of time (in months) from the date of completion of previous platinum based chemotherapy until date of first relapse.
Tumor Response: OR is defined as either a Complete response or a Partial response using RECIST 1.1 criteria. Time To Response is defined as the time (in months) from the date of randomization to the date of first observation of response (PR or CR). Duration of Response is defined as the time (in months) from the date of first observation of response (PR or CR) to the date of the first observation of progression based on the investigator’s radiographic assessment (RECIST 1.1), or date of death, whatever the cause. |
| OS: l'OR viene def. come il t. dalla data della rand. alla data del decesso per qualunque causa. La durata del 1° intervallo senza platino è def. come il periodo di t. (in mesi) dalla data di completamento della precedente chemiot. a base di platino fino alla data della 1a recidiva. Risposta tumorale: l’OR viene def. come risposta completa o risposta parziale in base ai criteri RECIST 1.1. Il t. alla risposta viene def. come il t. (in mesi) dalla data della rand. alla data della 1a osservazione di risposta (PR o CR). La durata della risposta viene def. come il t. (in mesi) dalla data della 1a osservazione di risposta (PR o CR) alla data della 1a osservazione di progressione in base alla valutazione radiologica dello Sperim. (RECIST 1.1) o alla data del decesso, qualunque ne sia la causa. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 65 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| LVLS (ultima visita dell’ultimo soggetto) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
