| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced non-small cell ling cancer |
| Cáncer de pulmón avanzado de células no pequeñas |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung cancer |
| cáncer de pulmón |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the antitumor activity of INC280, as measured by overall response rate (ORR) by Blinded Independent Review Committee (BIRC) assessment, by cohort |
| Demostrar la actividad antitumoral de INC280, determinado por la tasa de respuesta global (ORR) mediante evaluación por el Comité de Revisión Independiente Ciego (BIRC), por cohorte |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate duration of response (DOR) as assessed by BIRC, by cohort
To evaluate ORR and DOR by investigator assessment, by cohort
To evaluate time to response (TTR), disease control rate (DCR) and progression-free survival (PFS) by investigator and by BIRC assessment, by cohort
To evaluate overall survival (OS), by cohort
To evaluate INC280 safety profile as monotherapy in NSCLC patients who have received one or two prior lines of systemic therapy for advanced/metastatic disease
To characterize the pharmacokinetics of INC280 |
Evaluar la duración de la respuesta (DOR) evaluado por BIRC, por cohorte
Evaluar ORR y DOR mediante evaluación por el investigador, por cohorte
Evaluar el tiempo hasta respuesta (TTR), tasa de control de la enfermedad (DCR) y supervivencia libre de progresión (PFS) mediante evaluación por el investigador y por el BIRC, por cohorte
Evaluar la supervivencia global (SG), por cohorte
Evaluar el perfil de seguridad de INC280 como monoterapia en pacientes con NSCLC que han recibido una o dos líneas previas de terapia sistémica en el ámbito avanzado/metastásico
Caracterizar la farmacocinética de INC280 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ? 18 years
2. Stage IIIB or IV NSCLC (any histology) at the time of study entry
3. Histologically or cytologically confirmed diagnosis of NSCLC that is:
a. EGFR wild-type. This should have been assessed as part of the patient standard of care by a validated test for EGFR mutations, as per the Molecular Testing Guideline for Selection of Lung Cancer Patients for EGFR and ALK Tyrosine Kinase Inhibitors from College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology (Lindeman et al 2013). The EGFR wt status (for exon 19 deletions and exon 21 L858R substitution mutations) must be documented in the patient source documents before the patient can be consented for pre-screening for cMET amplification. Patients with NSCLC of pure squamous cell histology can enter pre-screening without EGFR mutation testing or result, however patients with pure squamous cell histology and are known to have EGFR mutations in exons 19 or 21 will be excluded,
b. AND (as determined by central assessment at a Novartis designated laboratory) either:
? Cohort 1: Patients with cMET GCN ? 6, or
? Cohort 2: Patients with cMET GCN ? 4 and < 6
? Cohort 3: Patients with cMET GCN < 4
cMET testing may be performed while patient is still receiving anti-cancer therapy. However, the patient can only be screened for the main study once the patient has discontinued the last prior systemic treatment due to either disease progression or intolerance.
4. Patients must have received one or two prior lines of systemic therapy for advanced/metastatic disease (stage IIIB or IV NSCLC). Maintenance therapy given after first line chemotherapy will be considered as part of the first line if given to patients with documented response or stable disease before starting the maintenance therapy. Neoadjuvant and adjuvant systematic therapies will count as one prior line of treatment if relapse occurred within 12 months from the end of the neo-adjuvant or adjuvant systemic therapy.
5. At least one measurable lesion as defined by RECIST 1.1. A previously irradiated site lesion may only be counted as a target lesion if there is clear sign of progression since the irradiation.
6. Patients must have recovered from all toxicities related to prior anticancer therapies to grade ? 1 (CTCAE v 4.03). Patients with any grade of alopecia are allowed to enter the study.
7. Patients must have adequate organ function including the following laboratory values at the screening visit:
? Absolute neutrophil count (ANC) ? 1.5 x 109/L without growth factor support
? Platelets ? 75 x 109/L
? Hemoglobin (Hgb) > 9 g/dL
? Calculated creatinine clearance (using Cockcroft-Gault formula) > 45 mL/min
? Total bilirubin ? 1.5 x ULN, except for patients with Gilbert?s syndrome, who may only be included if total bilirubin ? 3.0 x ULN or direct bilirubin ? 1.5 x ULN
? Aspartate transaminase (AST) ? 3 x ULN, except for patients with liver metastasis, who are included if AST ? 5 x ULN
? Alanine transaminase (ALT) ? 3 x ULN, except for patients with liver metastasis, who are only included if ALT ? 5 x ULN
? Alkaline phosphatase (ALP) ? 5.0 x ULN
? Asymptomatic serum amylase ? grade 2. Patients with grade 1 or grade 2 serum amylase at the beginning of the study must be confirmed to have no signs and/or symptoms suggesting pancreatitis or pancreatic injury (e.g., elevated P-amylase, abnormal imaging findings of pancreas, etc.)
? Serum lipase ? ULN
? Fasting plasma glucose ? 175 mg/dL (? 9.8 mmol/L)
? Patients must have the following laboratory values within the laboratory normal limits or corrected to within normal limits with supplements during screening:
? Potassium
? Magnesium
? Phosphorus
? Total calcium (corrected for serum albumin)
8. ECOG performance status (PS) of 0 or 1.
9. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan and laboratory tests |
- Edad ? 18 años
- Estadio IIIB o IV de NSCLC (cualquier histología) en el momento de la entrada en el estudio
- Diagnóstico de NSCLC confirmado histológicamente o citológicamente que es:
. EGFR wt. Esto debe haber sido evaluado como parte del cuidado habitual del paciente mediante una prueba validada para mutaciones EGFR, como por la Guía de Análisis Molecular para la Selección de Pacientes con Cáncer de Pulmón para Inhibidores Tirosina Quinasa de EGFR y ALK del Colegio de Patólogos Americano, Asociación Internacional para el Estudio de Cáncer de Pulmón, y Asociación para Patología Molecular. El estado EGFR wild-type (mutaciones para deleciones del exón 19 y sustitución del exón 21 L858R) debe ser documentado en los documentos fuente del paciente antes que el paciente pueda dar el consentimiento para pre-selección para amplificación de cMET. Los pacientes con NSCLC de histología de células escamosas puras pueden entrar en la pre-selección sin el análisis o resultado de la mutación EGFR; no obstante se excluirán los pacientes con histología de células escamosas puras y que se sepa que tienen mutaciones de EGFR en los exones 19 o 21,
. Y translocación ALK-negativo. Esto debería haber sido evaluado como parte del cuidado habitual del paciente mediante un test validado. El estado negativo de la translocación de ALK debe estar documentado en los documentos fuente del paciente antes que el paciente pueda dar el consentimiento para la pre-selección para la amplificación de cMET; si no se dispone del análisis de ALK local, el estado del paciente será determinado a nivel central junto con el estado de cMET. Los pacientes con NSCLC de histología de células escamosas puras pueden entrar en la pre-selección sin el análisis o resultado de ALK, no obstante, los pacientes con histología de células escamosas puras con translocación de ALK conocido serán excluidos.
. Y (determinado mediante evaluación central en un laboratorio designado por Novartis) una de las siguientes:
* Cohorte 1: GCN cMET ? 6, o
* Cohorte 2: GCN cMET ? 4 y < 6, o
* Cohorte 3: GCN cMET < 4
El análisis cMET (y ALK, si procede) se puede realizar mientras el paciente está todavía recibiendo terapia anti-cáncer. No obstante, el paciente solo puede ser seleccionado para el estudio principal una vez que el paciente ha interrumpido el último tratamiento sistémico previo debido a progresión de la enfermedad o intolerancia
- Los pacientes deben haber recibido una o dos líneas de terapia sistémica previa para enfermedad avanzada/metastásica (NSCLC estadio IIIB o IV). La terapia de mantenimiento administrada después de la 1ª línea de quimioterapia se considerará como parte de la 1ª línea si se administra a pacientes con respuesta documentada o enfermedad estable antes de empezar la terapia de mantenimiento. Las terapias sistémicas neo-adyuvantes y adyuvantes contarán como una línea de tratamiento previo si se dio recaída en el plazo de 12 meses desde el final de la terapia sistémica neo-adyuvante o adyuvante.
- Al menos una lesión medible definida según RECIST 1.1. Una zona de lesión previamente irradiada solo puede ser contada como lesión diana si hay signos claros de progresión desde la irradiación.
- Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con terapias anticáncer previas a grado ? 1 (CTCAE v 4.03). Los pacientes con cualquier grado de alopecia pueden entrar en el estudio.
- Los pacientes deben tener función orgánica adecuada incluyendo los siguientes valores de laboratorio en la visita de selección:
- Recuento de neutrófilos absoluto (ANC) ? 1,5 x 109/L sin apoyo de factores de crecimiento
- Plaquetas ? 75 x 109/L
- Hemoglobina (Hgb) > 9 g/dL
- Aclaramiento de creatinina calculada (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault) > 45 mL/min
- Bilirrubina total ? 1,5 x LSN, excepto para pacientes con síndrome de Gilbert, que solo pueden ser incluidos si bilirrubina total ? 3,0 x LSN o bilirrubina directa ? 1,5 x LSN
- Aspartato transaminasa (AST) ? 3 x LSN, excepto para pacientes con metástasis hepáticas, que solo se incluyen si AST ? 5 x LSN
- Alanino transaminasa (ALT) ? 3 x LSN, excepto para pacientes con metástasis hepáticas, que solo se incluyen si ALT ? 5 x LSN
- Fosfatasa alcalina (FA) ? 5 x LSN
- Amilasa en suero asintomática ? grado 2. Los pacientes con amilasa en suero de grado 1 o grado 2 al principio del estudio debe confirmarse que no tengan signos y/o síntomas que sugieran pancreatitis o lesión pancreática (p.e., amilasa P elevada, hallazgos anormales de la imagen del páncreas, etc.)
- Lipasa en suero ? LSN
- Glucosa plasmática en ayunas ? 175 mg/dL (? 9,8 mmol/L)
- Los pacientes deben tener los siguientes valores de laboratorio dentro de los límites de normalidad del laboratorio o corregidos a dentro de los límites de normalidad con suplementos durante la selección
- Estado de actividad ECOG (PS) de 0 o 1. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with crizotinib, or any other cMET or HGF inhibitor
2. Patients with known hypersensitivity to any of the excipients of INC280
3. Patients with characterized EGFR mutations that predict sensitivity to EGFR therapy, including, but not limited to exon 19 deletions and exon 21 mutations.
4. Patients with symptomatic central nervous system (CNS) metastases who are neurologically unstable or have required increasing doses of steroids within the 2 weeks prior to study entry to manage CNS symptoms
5. Presence or history of carcinomatous meningitis
6. Presence or history of a malignant disease other than NSCLC that has been diagnosed and/or required therapy within the past 3 years. Exceptions to this exclusion include the following: completely resected basal cell and squamous cell skin cancers, indolent malignancies that currently do not require treatment, and completely resected carcinoma in situ of any type
7. Clinically significant, uncontrolled heart diseases.
? Unstable angina within 6 months prior to screening
? Myocardial infarction within 6 months prior to screening
? History of documented congestive heart failure (New York Heart Association functional classification III-IV)
? Uncontrolled hypertension defined by a Systolic Blood Pressure (SBP) ? 160 mm Hg and/or Diastolic Blood Pressure (DBP) ? 100 mm Hg, with or without antihypertensive medication. Initiation or adjustment of antihypertensive medication(s) is allowed prior to screening
? Ventricular arrhythmias
? Supraventricular and nodal arrhythmias not controlled with medication
? Other cardiac arrhythmia not controlled with medication
? QTcF > 480 msec
8. Thoracic radiotherapy to lung fields ? 4 weeks prior to starting INC280 or patients who have not recovered from radiotherapy-related toxicities. For all other anatomic sites (including radiotherapy to thoracic vertebrae and ribs), radiotherapy ? 2 weeks prior to starting INC280 or patients who have not recovered from radiotherapy-related toxicities. Palliative radiotherapy for bone lesions ? 2 weeks prior to starting INC280 is allowed
9. Major surgery (e.g., intra-thoracic, intra-abdominal or intra-pelvic) within 4 weeks prior (2 weeks for resection of brain metastases) to starting INC280 or who have not recovered from side effects of such procedure. Video-assisted thoracic surgery (VATS) and mediastinoscopy will not be counted as major surgery and patients can be enrolled in the study ? 1 week after the procedure
10. Patients receiving treatment with medications that meet one of the following criteria and that cannot be discontinued at least 1 week prior to the start of treatment with INC280 and for the duration of the study:
? Strong and moderate inhibitors of CYP3A4
? Strong inducers of CYP3A4
? Proton pump inhibitors (PPI)
11. Impairment of GI function or GI disease that may significantly alter the absorption of INC280 (e.g., ulcerative diseases, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, or malabsorption syndrome)
12. Unable or unwilling to swallow tablets as per dosing schedule
13. Patients receiving unstable or increasing doses of corticosteroids. If patients are on corticosteroids for endocrine deficiencies or tumor-associated symptoms other than CNS related, dose must have been stabilized (or decreasing) for at least 5 days before first dose of INC280
14. Patients receiving treatment with any enzyme-inducing anticonvulsant that cannot be discontinued at least 1 week before first dose of INC280, and for the duration of the study. Patients on non-enzyme-inducing anticonvulsants are eligible
15. Previous anti-cancer and investigational agents within 4 weeks or ? 5 x half-life of the agent (whichever is longer) before first dose of INC280. If previous treatment is a monoclonal antibody, then the treatment must be discontinued at least 4 weeks before first dose of INC280
16. Other severe, acute, or chronic medical or psychiatric conditions or laboratory abnormalities that in the opinion of the investigator may increase the risk associated with study participation, or that may interfere with the interpretation of study results
17. Any other condition that would, in the Investigator?s judgment, contraindicate patient?s participation in the clinical study due to safety concerns or compliance with clinical study procedures, e.g., infection/inflammation, intestinal obstruction, unable to swallow medication, social/ psychological issues, etc
18. Pregnant or nursing women
19. Women of child-bearing potential, unless they are using highly effective methods of contraception during dosing and for 7 days after stopping treatment
20. Sexually active males unless they use a condom during intercourse while taking drug and for 7 days after stopping treatment and should not father a child in this period. |
- Tratamiento previo con crizotinib, o cualquier otro inhibidor de cMET o HGF
- Pacientes con hipersensibilidad conocida a alguno de los excipientes de INC280 (crospovidona, manitol, celulosa microcristalina, povidona, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, y varias premezclas recubiertas)
- Pacientes con mutaciones EGFR caracterizadas que predicen sensibilidad a terapia con EGFR, incluyendo, pero no limitado a deleciones del exón 19 y mutaciones del exón 21.
- Pacientes con translocación ALK-positivo caracterizada
- Pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) sintomáticas que son neurológicamente inestables o han precisado el aumento de dosis de esteroides en las 2 semanas previas a la entrada en el estudio para controlar los síntomas de SNC.
- Presencia o antecedentes de meningitis carcinomatosa
- Presencia o historia de una enfermedad neoplásica distinta de NSCLC que ha sido diagnosticada y/o precisó terapia durante los últimos 3 años. Excepciones a esta exclusión incluyen lo siguiente: cáncer cutáneo de células basales y de células escamosas totalmente resecado, neoplasias indolentes que actualmente no precisan tratamiento, y carcinoma in situ de cualquier tipo totalmente resecado
- Enfermedades cardiacas no controladas clínicamente significativas como:
- Angina inestable en los 6 meses previos a la selección
- Infarto de miocardio en los 6 meses previos a la selección
- Antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
- Hipertensión no controlada definida por una Presión Arterial Sistólica (PAS) ? 160 mm Hg y/o Presión Arterial Diastólica (PAD) ? 100 mm Hg, con o sin medicación antihipertensiva. El inicio o ajuste de medicación(es) antihipertensiva(s) está permitido antes de la selección
- Arritmias ventriculares
- Arritmias supraventriculares y arritmias nodales no controladas con medicación
- Otra arritmia cardiaca no controlada con medicación
- QTcF > 480 msec
- Radioterapia torácica en campos pulmonares ? 4 semanas antes de iniciar INC280 o pacientes que no se han recuperado de las toxicidades relacionadas con radioterapia. Para todas las demás zonas anatómicas (incluyendo radioterapia en costillas y vértebras torácicas), radioterapia ? 2 semanas antes de iniciar INC280 o pacientes que no se han recuperado de las toxicidades relacionadas con radioterapia. La radioterapia paliativa para lesiones óseas ? 2 semanas antes de iniciar INC280 está permitida.
- Cirugía mayor (p.e., intra-torácica, intra-abdominal o intra-pélvica) en las 4 semanas previas (2 semanas para resección de metástasis de cerebro) a iniciar INC280 o que no se han recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento. Cirugía torácica asistida por vídeo (VATS) y mediastinoscopia no contarán como cirugía mayor y los pacientes se pueden incluir en el estudio ? 1 semana después del procedimiento
- Pacientes que reciben tratamiento con medicaciones que cumplen alguno de los criterios siguientes y que no pueden ser retirados al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento con INC280 y durante toda la duración del estudio:
- Inhibidores fuertes y moderados de CYP3A4
- Inductores fuertes de CYP3A4
- Inhibidores de la bomba de protones (PPI)
- Alteración de la función GI o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de INC280 (p.e. enfermedades ulcerosas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, o síndrome de malabsorción)
- Incapaz o que no quiere tragar los comprimidos según la pauta de dosificación
- Pacientes que reciben dosis inestables o crecientes de corticosteroides. Si los pacientes están con corticosteroides por deficiencias endocrinas o síntomas asociados al tumor que no estén relacionados con el SNC, la dosis debe haber sido estabilizada (o en disminución) durante al menos 5 días antes de la primera dosis de INC280
- Pacientes que reciben tratamiento con algún anticonvulsivante inductor enzimático que no puede ser retirado al menos 1 semana antes de la primera dosis de INC280, y durante toda la duración del estudio. Los pacientes con anticonvulsivantes no inductores enzimáticos son elegibles.
- Agentes anticáncer y en investigación previos en las 4 semanas o ? 5 x vida media del agente (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de INC280. Si tratamiento previo con un anticuerpo monoclonal, entonces el tratamiento debe ser retirado al menos 4 semanas antes de la primera dosis de INC280
- Otras condiciones médicas o psiquiátricas graves, agudas, o crónicas o anomalías de laboratorio que en opinión del investigador pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio, o que pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio
- Cualquier otra condición que podría, a juicio del investigador, contraindicar la participación del paciente en el estudio clínico |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ORR, proportion of patients with a best overall response defined as complete response or partial response (CR+PR) by BIRC assessment per RECIST 1.1 |
| ORR, proporción de pacientes con una mejor respuesta global definida como respuesta completa o respuesta parcial (RC+RP) mediante evaluación por el BIRC según RECIST 1.1 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| as defined per protocol |
| como se define por protocolo |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. DOR, calculated as the time from the date of the first documented CR or PR by BIRC per RECIST 1.1 to the first documented progression or death due to any cause for patients with PR or CR
2. ORR (CR+PR) and DOR per RECIST 1.1 by investigator assessment
3. All calculated per RECIST 1.1, both by BIRC and investigator:
? TTR, calculated as the time from first dose of INC280 to first documented response (CR+PR) for patients with PR or CR
? DCR, calculated as the proportion of patients with best overall response of CR, PR, or SD
? PFS, defined as time from first dose of INC280 to progression or death due to any cause
4. OS, defined as time from first dose of INC280 to death due to any cause
5. Incidence of adverse events and serious adverse events, change in vital signs, laboratory results (hematology, blood chemistry, and urinalysis) and ECG
6. Plasma concentration-time profiles of INC280 and pharmacokinetic parameters estimated by non-compartmental analysis or population PK modeling |
ORR (RC+RP) y DOR según RECIST 1.1 mediante evaluación por el investigador
Todas calculadas según RECIST 1.1, por el BIRC y el investigador:
- TTR, calculado como el tiempo desde la primera dosis de INC280 hasta la primera respuesta documentada (RC+RP) para pacientes con RP o RC
- DCR, calculado como la proporción de pacientes con mejor respuesta global de RC, RP, o EE
- PFS, definido como el tiempo desde la primera dosis de INC280 hasta la progresión o muerte por cualquier causa
SG, definida como el tiempo desde la primera dosis de INC280 hasta la muerte por cualquier causa
Incidencia de acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves, cambio en las constantes vitales, resultados de laboratorio (hematología, bioquímica, y análisis de orina) y ECG
Perfiles de concentración plasmática-tiempo de INC280 y parámetros de farmacocinética estimados mediante análisis no compartimentales o elaboración de modelos para la población PK |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| as defined per protocol |
| como se define por protocolo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 80 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Austria |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| China |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Lebanon |
| Mexico |
| Netherlands |
| Norway |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Slovakia |
| Spain |
| Turkey |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient last visit |
| última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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