| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced non-small cell ling cancer |
| carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced non-small cell ling cancer |
| carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate the antitumor activity of INC280, as measured by overall response rate (ORR) by Blinded Independent Review Committee (BIRC)
assessment, by cohort/sub-cohort |
| Dimostrare l’attività antitumorale di INC280, misurata dal tasso di risposta globale (ORR) mediante valutazione di un Comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC), per coorte/sub-coorte |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate ORR and DOR by investigator assessment, by cohort/subcohort
- To evaluate time to response (TTR), disease control rate (DCR) and progression-free survival (PFS) by investigator and by BIRC assessment, by
cohort/sub-cohort
- To evaluate overall survival (OS), by cohort/sub-cohort
- To evaluate INC280 safety profile as monotherapy in NSCLC patients with advanced/metastatic disease
- To characterize the pharmacokinetics of INC280 |
- Valutare la ORR e la DOR mediante determinazione dello sperimentatore, per coorte/ sub-coorte
- Valutare il tempo alla risposta (TTR), il tasso di controllo della malattia (DCR) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediante valutazione dello sperimentatore e mediante valutazione del BIRC, per coorte/ sub-coorte
- Valutare la sopravvivenza globale (OS), per coorte/ sub-coorte
- Valutare il profilo di sicurezza d’impiego di INC280 in monoterapia nei pazienti con NSCLC con malattia in stadio avanzato/metastatica.
- Caratterizzare la farmacocinetica di INC280 e del metabolita CMN288 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age = 18 years
2. Stage IIIB or IV NSCLC (any histology) at the time of study entry
3. Histologically or cytologically confirmed diagnosis of NSCLC that is:
a. EGFR wt. This should have been assessed as part of the patient standard of care by a validated test for EGFR mutations, as per the Molecular Testing
Guideline for Selection of Lung Cancer Patients for EGFR and ALK Tyrosine Kinase Inhibitors from College of American Pathologists, International
Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology (Lindeman et al 2013). The EGFR wild-type status (for exon 19
deletions and exon 21 L858R substitution mutations) must be documented in the patient source documents before the patient can be consented for prescreening for cMET amplification and cMET mutation status (except for patients who are treatment-naïve potentially eligible for Sub-Cohorts 5a, 5b
and Cohort 7 or if molecular pre-screening will be performed by NGS and local status is not available). Patients with NSCLC of pure squamous cell
histology can enter pre-screening without EGFR mutation testing or result; however patients with pure squamous cell histology and are known to have
EGFR mutations in exons 19 or 21 will be excluded,
b. AND ALK rearrangement negative. This should have been assessed as part of the patient standard of care by a validated test. The ALK rearrangement
negative status must be documented in the patient source documents before the patient can be consented for pre-screening for cMET amplification,
except for patients who are treatment-naïve potentially eligible for Sub- Cohorts 5a, 5b and Cohort 7; if local ALK testing is not available, patient
status will be determined centrally along with the cMET status. Patients with NSCLC of pure squamous cell histology can enter pre-screening without ALK
testing or result, however patients with pure squamous cell histology that are known to have ALK rearrangement will be excluded.
c. AND (as determined by central assessment at a Novartis designated laboratory) either:
Cohort 1: Pre-treated patients with cMET GCN = 6, including:
- Sub-cohort 1a: Patients with cMET GCN = 10, or
- Sub-cohort 1b: Patients with cMET GCN = 6 and < 10, or
Cohort 2: Pre-treated patients with cMET GCN = 4 and < 6, or Cohort 3: Pre-treated patients with cMET GCN < 4, or Cohort 4: Pre-treated patients with cMET mutations regardless of cMET GCN, or Cohort 5: Treatment-naïve patients with cMET dysregulation, including:
- Sub-cohort 5a: Patients with cMET GCN = 10, or
- Sub-cohort 5b: Patients with cMET mutations regardless of cMET GCN, or Cohort 6: Pre-treated patients with either cMET GCN = 10 without cMET
mutations or cMET mutations regardless of cMET GCN
Cohort 7: Treatment-naïve patients with cMET mutations regardless of cMET GCN
cMET (and ALK, if applicable) testing may be performed while patient is still receiving anti-cancer therapy. However, the patient can only be screened for the main study once the patient has discontinued the last prior systemic treatment due to either disease progression or intolerance.
For other inclusion criteria see the protocol |
1.Età = 18 anni.
2.NSCLC in stadio IIIB o IV (qualsiasi istologia) al momento dell’ingresso nello studio.
3.Diagnosi di NSCLC confermata dall’esame istologico o citologico:
a. EGFR wt. Ciò dovrebbe anche essere valutato come parte della pratica clinica standard del paziente mediante un test validato per le mutazioni EGFR, in base a Molecular Testing Guideline for Selection of Lung Cancer Patients for EGFR e ALK Tyrosine Kinase Inhibitors from college of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology (Lindeman et al 2013). Lo status EFGR wt (per le delezioni dell’esone 19 e le mutazioni con sostituzione dell’esone 21 L858R) deve essere documentato nei documenti fonte del paziente prima che il paziente possa fornire il proprio consenso al pre-screening per l’amplificazione e mutazione di cMET (a meno che sia eseguito pre-screening molecolare mediante NGS e lo status locale non sia disponibile) . I pazienti con NSCLC con istologia a cellule squamose possono entrare nel pre-screening senza valutazione della mutazione EGFR o risultato del test, tuttavia i pazienti con istologia a cellule squamose e nei quali è noto che presentino mutazioni EGFR negli esoni 19 o 21, saranno esclusi.
b. E riarrangiamento ALK-positivo. Ciò dovrebbe essere valutato come parte della pratica clinica standard del paziente mediante un test validato. Lo status negativo del riarrangiamento di ALK deve essere documentato nei documenti sorgente del paziente; prima che il paziente possa ornire il proprio consenso al pre-screening per l’amplificazione e mutazione di cMET; se il test per la valutazione di ALK non fosse disponibile localmente, lo status del paziente sarà determinato dal laboratorio centralizzato, unitamente allo status di cMET. I pazienti con NSCLC con istologia a cellule squamose possono entrare nel prescreening senza valutazione di ALK o risultato del test, tuttavia i pazienti con istologia a cellule squamose nei quali è noto che presentino riarrangiamento di ALK, saranno esclusi.
c. E (come determinato dalla valutazione centralizzata presso un laboratorio designato da Novartis):
• Coorte 1: Pazienti pretrattati con cMET GCN > 6 comprendente:
• Sub-coorte 1a: Pazienti con cMET GCN = 10 o
• Sub-coorte 1b: Pazienti con cMET GCN = 6 o < 10
• Coorte 2: Pazienti pretrattati con cMET GCN > 4 e < 6 o
• Coorte 3: Pazienti pretrattati con cMET GCN < 4 o
• Coorte 4: Pazienti pretrattati con mutazioni di cMET indipendentemente da cMET GCN
• Coorte 5: Pazienti naïve al trattamento con deregolazione di cMET, comprese.
• Sotto-corte 5a: Pazienti con cMET GCN = 10 o
• Sotto-corte 5b: Pazienti con mutazioni di cMET indipendentemente da cMET GCN o
• Coorte 6: Pazienti pretrattati con cMET GCN = 10 senza mutazioni di cMET o mutazioni di cMET indipendentemente da cMET GCN
• Coorte 7: Pazienti naïve al trattamento con mutazioni di cMET indipendentemente da cMET GCN
La valutazione di cMET (e di ALK, se applicabile) potrà essere confermata mentre il paziente sta ancora ricevendo la terapia antitumorale. Tuttavia il paziente potrà solo essere sottoposto a screening per lo studio principale una volta che avrà sospeso l’ultima terapia sistemica precedente per progressione della malattia o intolleranza.
Per gli altri criteri di inclusione vedi protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with crizotinib, or any other cMET or HGF inhibitor
2. Patients with known hypersensitivity to any of the excipients of INC280 (crospovidone, mannitol, microcrystalline cellulose, povidone, sodium lauryl
sulfate, magnesium stearate, colloidal silicon dioxide, and various coating premixes)
3. Patients with characterized EGFR mutations that predict sensitivity to EGFR therapy, including, but not limited to exon 19 deletions and exon 21 mutations
4. Patients with characterized ALK-positive rearrangement
5. Patients with symptomatic central nervous system (CNS) metastases who are neurologically unstable or have required increasing doses of steroids within the 2 weeks prior to study entry to manage CNS symptoms
6 Presence or history of carcinomatous meningitis
7. Presence or history of a malignant disease other than NSCLC that has been diagnosed and/or required therapy within the past 3 years. Exceptions to this
exclusion include the following: completely resected basal cell and squamous cell skin cancers, and completely resected carcinoma in situ of any type
8 Clinically significant, uncontrolled heart diseases such as:
- Unstable angina within 6 months prior to screening
- Myocardial infarction within 6 months prior to screening History of documented congestive heart failure (New York Heart Association functional classification III-IV)
- Uncontrolled hypertension defined by a Systolic Blood Pressure (SBP) = 160 mm Hg and/or Diastolic Blood Pressure (DBP) = 100 mm Hg, with or without antihypertensive medication. Initiation or adjustment of antihypertensive medication (s) is allowed prior to screening
- Ventricular arrhythmias
- Supraventricular and nodal arrhythmias not controlled with medication
- Other cardiac arrhythmia not controlled with medication
- QTcF = 450 ms (male patients), = 460 ms (female patients) on the screening ECG (as mean of triplicate ECG)
9. Thoracic radiotherapy to lung fields = 4 weeks prior to starting INC280 or patients who have not recovered from radiotherapy-related toxicities. For all other
anatomic sites (including radiotherapy to thoracic vertebrae and ribs), radiotherapy = 2 weeks prior to starting INC280 or patients who have not recovered from radiotherapy-related toxicities. Palliative radiotherapy for bone lesions = 2 weeks prior to starting INC280 is allowed
10. Major surgery (e.g., intra-thoracic, intra-abdominal or intra-pelvic) within 4 weeks prior (2 weeks for resection of brain metastases) to starting INC280 or who have not recovered from side effects of such procedure. Video-assisted thoracic surgery (VATS) and mediastinoscopy will not be counted as major surgery and patients can be enrolled in the study =1 week after the procedure
11. Patients receiving treatment with medications that meet one of the following criteria and that cannot be discontinued at least 1 week prior to the start of
treatment with INC280 and for the duration of the study:
- Strong inducers of CYP3A4
12. Impairment of GI function or GI disease that may significantly alter the absorption of INC280 (e.g., ulcerative diseases, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, or malabsorption syndrome)
13. Unable or unwilling to swallow tablets as per dosing schedule
For other exclusion criteria see the protocol |
1. Trattamento precedente con crizotinib o qualsiasi altro inibitore di cMET o HGF.
2. Pazienti con ipersensibilità nota a qualsiasi degli eccipienti di INC280 (crospovidone, mannitolo, cellulosa microcristallina, povidone, lauril-solfato di sodio, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale e diversi premiscelati del rivestimento).
3. Pazienti con mutazioni di EGFR che possano predire la sensibilità alla terapia EGFR, compresi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, le delezioni dell’esone 19 e le mutazioni dell’esone 21.
4. Pazienti con caratterizzazione del riarrangiamento di ALK-positivo.
5. Pazienti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) che sono instabili dal punto di vista neurologico o hanno richiesto dosi crescenti di corticosteroidi per gestire i sintomi del SNC, entro le 2 settimane precedenti l’ingresso nello studio.
6. Evidenza attuale o pregressa di meningite carcinomatosa.
7. Evidenza attuale o pregressa di patologia neoplastica diversa dal NSCLC che è stata diagnosticata e/o che richiede terapia entro gli ultimi 3 anni. Eccezioni a questa esclusione comprendono i seguenti: carcinomi cutanei a cellule basali o a cellule squamose completamente escissi, neoplasie indolenti che non richiedono al momento trattamento e carcinoma in situ di qualsiasi tipo completamento escisso.
8. Cardiopatie non controllate, clinicamente rilevanti:
•Angina instabile entro 6 mesi prima dello screening
•Infarto miocardico entro 6 mesi prima dello screening
•Anamnesi positiva per scompenso cardiaco congestizio (New York Heart Association functional classification III-IV)
•Ipertensione arteriosa non controllata, definita da pressione sistolica (PAS) > 160 mmHg e/o pressione diastolica (PAD) > 100 mmHg, con o senza farmaci antipertensivi. Prima dello screening è consentito l’inizio o l’aggiustamento della dose della terapia antipertensiva
•Aritmie ventricolari
•Aritmie sopraventricolari e nodali non controllate dalla terapia medica
•Altra aritmia cardiaca non controllata dalla terapia
•QTcF = 450 ms (pazienti maschi), = 460 ms (pazienti femmine)
9. Radioterapia toracica ai campi polmonari < 4 settimane prima dell’inizio della terapia con INC280 o pazienti che non hanno presentato guarigione dalle tossicità correlate alla radioterapia. Per quanto riguarda tutte le altre sedi anatomiche (compresa la radioterapia alle vertebre toraciche e alle coste), radioterapia < 2 settimane prima dell’inizio della terapia con INC280 o pazienti che non hanno presentato guarigione dalle tossicità correlate alla radioterapia. E’ consentita la radioterapia palliativa per le lesioni ossee < 2 settimane prima dell’inizio della terapia con INC280.
10. Intervento chirurgico maggiore (ad es. toracico, addominale, pelvico) entro 4 settimane prima (2 settimane per la resezione delle metastasi cerebrali) dell’inizio della terapia con INC280 o che non hanno presentato guarigione degli effetti collaterali di tale procedura. La chirurgia toracica video assistita (VATS) e la mediastinoscopia non sono considerate intervento chirurgico maggiore e i pazienti possono essere arruolati nello studio > 1 settimana dopo la procedura.
11. Pazienti in trattamento con farmaci che soddisfano uno dei seguenti criteri e che non possono essere sospesi almeno 1 settimana prima dell’inizio della terapia con INC280 e per l’intera durata dello studio:
•Inibitori forti e moderati di CYP3A4
•Induttori forti di CYP3A
•Inibitori della pompa protonica
12. Compromissione della funzionalità gastrointestinale o patologie gastrointestinali che possono alterare significativamente l’assorbimento di INC280 (ad es. colite ulcerosa, nausea non controllata, vomito, diarrea o sindrome da malassorbimento).
13. Pazienti che non riescono o non sono disposti a deglutire le compresse in base allo schema di dosaggio.
Per gli altri criteri di esclusione vedi protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall response rate (ORR) determined by blinded independent review committee by BIRC assessment per RECIST 1.1 |
| Tasso di risposta globale (ORR) mediante valutazione di un Comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC) secondo RECIST 1.1 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| as defined per protocol |
| come definita nel protocollo |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Duration of Response (DOR) assessed by BIRC per RECIST 1.1
2. ORR and DOR by investigator assessment
3. Time to Response (TTR) , Disease Control Rate (DCR) and Progression Free Survival (PFS) assessed both by BIRC and investigator:
4. Overall Survival (OS)
5. INC280 safety profile
6. INC280 pharmacokinetic evaluation |
1. Durata della risposta (DOR), determinata dal BIRC secondo RECIST 1.1
2. ORR e la DOR determinata dallo sperimentatore,
3. Tempo alla risposta (TTR), il tasso di controllo della malattia (DCR) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutate dallo sperimentatore e dal BIRC
4. Sopravvivenza globale (OS),
5. Profilo di sicurezza d’impiego di INC280
6. Farmacocinetica di INC280 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| as defined per protocol |
| come definito nel protocollo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Austria |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Lebanon |
| Mexico |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of study defined as the earliest occurrence of one of the following:
- All patients have died or discontinued from the study
- Another clinical study becomes available that can continue to provide INC280 in this patient population and all patients ongoing are eligible to be transferred to that clinical study
- INC280 is commercially available and ongoing patients are able to obtain reimbursement of commercial supply |
La fine dello studio è definito come il primo verificarsi di una delle seguenti:
- Tutti i pazienti sono deceduti o usciti dallo studio
- Un altro studio clinico diventa disponibile e può continuare a fornire INC280 in questa popolazione di pazienti e tutti i pazienti in corso possono essere trasferiti in tale studio clinico
- INC280 è disponibile in commercio ed i pazienti in corso sono in grado di ottenere il rimborso della fornitura commerciale |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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