| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced non-small-cell-lung cancer unfit for a platinum-based chemotherapy. |
| Cancer bronchique avancé non-à-petites-cellules pour lequel la chimiothérapie à base de platine n’est pas indiquée. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung Cancer. |
| Cancer du poumon. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the Progression Free Survival (PFS) without Grade 4 toxicity (G4PFS) in both arms.
This composite endpoint considers the first occurrence of either of the following:
- Grade 4 toxicity (lower grade AEs are not considered),
- Disease Progression or Death.
|
Évaluer la survie sans progression (SSP) sans toxicité de grade 4 (G4SSP) dans les deux bras.
Ce critère d'évaluation composite porte sur la première survenue de l'un des deux événements suivants:
- toxicité de grade 4 (les EI de grade inférieur ne sont pas pris en compte),
- progression de la maladie ou décès.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
In both arms:
-To evaluate the Disease Control Rate without grade 4 toxicity,
-To evaluate the Disease Control Rate,
-To evaluate the Duration of Disease Control without grade 4 toxicity
-To evaluate the Duration of Disease Control,
-To evaluate the Objective Response Rate without grade 4 toxicity
-To evaluate the Objective Response Rate,
-To evaluate the Duration of Response,
-To evaluate Time to first response,
-To evaluate the Duration of Stable Disease,
-To evaluate the Progression-Free Survival without Grade 2-3-4 toxicity,
-To evaluate the Progression-Free Survival,
-To evaluate the Time To Treatment Failure,
-To evaluate the Overall Survival,
-To evaluate the Tolerance,
-To evaluate the Quality of Life.
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Dans les deux bras:
-Evaluer le taux de contrôle de la maladie sans toxicité de grade 4,
-Evaluer le taux de contrôle de la maladie,
-Evaluer la durée de contrôle de la maladie sans toxicité de grade 4,
-Evaluer la durée de contrôle de la maladie,
-Evaluer le taux de réponse objective sans toxicité de grade 4,
-Evaluer le taux de réponse objective,
-Evaluer la durée de réponse,
-Evaluer le délai avant la première réponse,
-Evaluer la durée de stabilité de la maladie,
-Evaluer la survie sans progression sans toxicité de grade 2-3-4,
-Evaluer la survie sans progression,
-Evaluer le délai avant échec thérapeutique,
-Evaluer la survie globale,
-Evaluer la tolérance,
-Evaluer la qualité de vie. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-The patient must give written (personally signed and dated) informed consent before completing any study-related procedure.
-Patients > or equal to 18 years.
-Histologically or cytologically confirmed NSCLC.
-ECOG Performance Status of 0-1 or 2,
-Advanced disease: stage IIIB (with supra-clavicular nodal metastases), stage IV or relapsing (locally or distant) after a local treatment. Patients not suitable for loco-regional treatment.
-Patients unfit for receiving a platinum-based chemotherapy based on at least one or more of the following criteria:
•Previous adjuvant platinum-based chemotherapy for resected NSCLC;
•Creatinine Clearance < 60 ml/min;
•Heart Failure NYHA class II-III;
•Hearing Loss > Grade 2;
•Medical condition impairing platinum-based chemotherapy according to physician’s opinion.
-Life expectancy more than 12 weeks.
-Adequate bone marrow, hepatic and renal functions:
•Neutrophils > or equal 2.0 x 109/l, Platelets > or equal 100 x 109/l, Haemoglobin > or equal 10.0 g/dL;
•Total bilirubin < or equal 1.5 x ULN (Upper Limit of Normal), Transaminases (ALT, AST) < 2.5 x ULN, Alkaline Phosphatases < 5 x ULN;
•Calculated creatinine clearance > or equal 30 ml/min (Cockcroft and Gault formula),
-Previous Therapy:
•Chemotherapy: no previous chemotherapy for advanced NSCLC. Patients may have been treated with adjuvant chemotherapy for completely resected NSCLC;
•Surgery: patients may have had previous surgery for NSCLC;
•Radiation therapy: patient may have received prior radiotherapy but not on the site used to assess response. A minimum of 2 weeks interval must have elapsed;
•Targeted therapy: patient with EGFR or ALK mutation may have had previous targeted therapy or immunotherapy.
-Presence of at least one measurable lesion which has not been previously irradiated (RECIST Version 1.1). Measurable lesions (measured in at least one dimension, longest diameter to be recorded) as > or equal 20 mm with conventional techniques or as > or equal 10 mm with CT scan. Physical examination and ultrasound will not be considered as objective tumour assessments.
-Absence of any psychological, familial, sociological or geographical conditions potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be assessed with the patient before randomisation in the trial.
-Women of childbearing potential must be using a medically accepted method of contraception (i.e. oral contraceptives, intrauterine devices) to avoid pregnancy during the 2 months preceding the start of study treatment, throughout the study period and for up to 3 months after the last dose of oral vinorelbine in such a manner that the risk of pregnancy is minimised. Women of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test within 72 hours prior to the start of study treatment.
-Fertile men must be using an effective method of birth control if their partners are women of childbearing potential throughout the study period and for up to 3 months after the last dose of study treatment.
-The patient must have access to social insurance according to local regulations.
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-Le patient doit fournir son consentement éclairé par écrit (signé et daté par le patient lui-même) avant toute procédure liée à l'étude.
-Patients ≥18 ans.
-CBNPC confirmé par histologie ou cytologie.
-Indice de performance ECOG de 0-1 ou 2.
-Maladie avancée: stade IIIB (avec métastases ganglionnaires supra-claviculaires), stade IV ou maladie en rechute (locale ou à distance) après un traitement local. Patients non candidats à un traitement loco-régional.
-Patients non candidats à la chimiothérapie à base de platine sur la base d'un ou plusieurs des critères suivants:
•chimiothérapie adjuvante à base de platine reçue précédemment pour un CBNPC réséqué;
•clairance de la créatinine <60 ml/min;
•insuffisance cardiaque de classe NYHA II-III;
•perte auditive de grade >2;
•état médical ne permettant pas la chimiothérapie à base de platine d'après l'investigateur.
-Espérance de vie supérieure à 12 semaines.
-État adéquat des fonctions médullaire, hépatique et rénale:
•neutrophiles >2,0 x 10⁹/l, plaquettes >100 x 109/l, hémoglobine >10,0 g/dl;
•bilirubine totale ≥1,5 x LSN (limite supérieure de la normale), transaminases (ALAT, ASAT) <2,5 x LSN, phosphatase alcaline <5 x LSN;
•clairance de la créatinine calculée >30 ml/min (selon la formule de Cockcroft et Gault).
-Traitement antérieur:
•Chimiothérapie: aucune chimiothérapie reçue antérieurement pour le CBNPC avancé. Les patients peuvent avoir reçu une chimiothérapie adjuvante pour un CBNPC entièrement réséqué.
•Chirurgie: les patients peuvent avoir fait l'objet d'une intervention chirurgicale antérieure pour le CBNPC.
•Radiothérapie: les patients peuvent avoir reçu précédemment une radiothérapie mais pas sur le site utilisé pour évaluer la réponse. Un délai de 2 semaines minimum doit s'être écoulé depuis.
•Traitement ciblé: les patients présentant des mutations EGFR ou ALK peuvent avoir reçu précédemment un traitement ciblé ou une immunothérapie.
-Présence d'au moins une lésion mesurable qui n'a pas été irradiée précédemment (critères RECIST version 1.1). Lésions mesurables (mesurée dans au moins une dimension, enregistrement du diamètre le plus long) correspondant à ≥20 mm avec les techniques conventionnelles ou ≥10 mm par scanner TDM spiralé. L'examen clinique et l'échographie ne seront pas considérés comme des évaluations tumorales objectives.
-Absence de facteurs psychologiques, familiaux, sociologiques ou géographiques susceptibles d'empêcher le respect du protocole de l'étude et du calendrier de suivi; ces facteurs doivent être évalués avec le patient avant sa randomisation dans l'essai.
-Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception médicalement reconnue (c.-à-d. contraceptifs oraux, stérilets) afin d'éviter toute grossesse pendant les 2 mois précédant le début du traitement de l'étude, pendant toute la période de l'étude et jusqu'à 3 mois après la dernière dose de vinorelbine orale de façon à limiter au maximum le risque de grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent passer un test de grossesse sanguin ou urinaire et obtenir un résultat négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement de l'étude.
-Les hommes fertiles dont la partenaire est une femme en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée de l'étude et jusqu'à 3 mois après la dernière dose du traitement de l'étude.
-Les patients doivent pouvoir bénéficier d'une assurance maladie conformément aux réglementations locales.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients with at least one of the following criteria will not be included:
-Legally incapable (under guardianship) to provide informed consent.
-Known hypersensitivity to the study drug or to drugs with similar chemical structures.
-Any important factor likely to modify drug absorption (e.g. surgery of the gastro-intestinal tract, significant malabsorption syndrome or disease affecting the gastro-intestinal tract function).
-Previous radiotherapy in the only site used to assess response.
-Clinically relevant or unstable systemic disease making implementation of the protocol difficult.
-Active brain metastases except for the followings:
• Asymptomatic brain metastases which do not require local treatment in the opinion of the investigator;
• Brain metastases for which local treatment has been given: at least 4 weeks off corticosteroids and/or anti-convulsants treatment before study randomisation.
-Meningeal carcinomatosis.
-Symptomatic neuropathy (sensory) > or equal grade 2 according to the NCI Common Toxicity Criteria (NCI – CTC version 4.0).
-Weight loss > 10% within the previous 3 months.
-Long term oxygen therapy.
-Concomitant/uncontrolled medical disorder (cardiac failure or myocardial infarction within the previous 3 months, heart failure NYHA class III-IV, uncontrolled hypertension or arrhythmia, uncontrolled hypercalcaemia, active infection requiring i.v. antibiotics within 2 weeks before the beginning of treatment).
-Symptomatic ascite or pericardial effusion.
-Women if pregnant or lactating or with positive pregnancy test at inclusion; woman of child-bearing potential who did not use or is unwilling or unable to use an acceptable method of contraception to avoid pregnancy during the 2 months preceding the start of study treatment, for the entire study period and for up to 3 months after the last dose of oral vinorelbine.
-Sexually active fertile men not using effective method of birth control method throughout the study period and for up to 3 months after the last dose of study treatment if his partner is a woman of childbearing potential.
-History of another malignancy within the past five years except basal cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix.
-Concomitant treatment with another anticancer or any experimental drug within 30 days prior to treatment period.
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Les patients remplissant au moins l'un des critères suivants ne seront pas admis dans l'étude:
-Incapacité légale (sous tutelle ou curatelle) de donner son consentement éclairé.
-Hypersensibilité connue au médicament de l'étude ou à des médicaments ayant une structure chimique similaire.
-Tout facteur important susceptible d'altérer l'absorption du médicament (p. ex., chirurgie gastro-intestinale, syndrome de malabsorption significatif ou maladie affectant la fonction gastro-intestinale).
-Radiothérapie administrée précédemment sur le seul site utilisé pour évaluer la réponse.
-Maladie systémique cliniquement significative ou instable rendant difficile l'application du protocole.
-Métastases cérébrales actives, à l'exception des cas suivants:
•métastases cérébrales asymptomatiques ne nécessitant pas de traitement local, de l'avis de l'investigateur;
•métastases cérébrales ayant fait l'objet d'un traitement local: traitement par corticostéroïdes et/ou anti-convulsivants arrêté au moins 4 semaines avant la randomisation dans l'étude.
-Carcinomatose méningée.
-Neuropathie (sensitive) symptomatique de grade >2 selon les critères communs de toxicité (NCI–CTC version 4.0).
-Perte de poids >10% dans les 3 mois précédents.
-Oxygénothérapie au long cours.
-Affection médicale concomitante/non contrôlée (insuffisance cardiaque ou infarctus du myocarde dans les 3 mois précédents, insuffisance cardiaque de classe NYHA III-IV, hypertension ou arythmie non contrôlée, hypercalcémie non contrôlée, infection active nécessitant des antibiotiques par voie IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement).
-Ascite ou épanchement péricardique symptomatique.
-Grossesse ou allaitement, chez les femmes, ou résultat positif au test de grossesse à l'inclusion; femmes en âge de procréer qui n'ont pas utilisé, ne souhaitent pas ou ne peuvent pas utiliser une méthode de contraception acceptable afin d'éviter une grossesse pendant les 2 mois précédant le début du traitement de l'étude, pendant toute la durée de l'étude et jusqu'à 3 mois après la dernière dose de vinorelbine orale.
-Hommes fertiles, sexuellement actifs, dont la partenaire est une femme en âge de procréer, n'utilisant pas de méthode de contraception efficace pendant toute la durée de l'étude et jusqu'à 3 mois après la dernière dose du traitement de l'étude.
-Autre tumeur maligne survenue dans les cinq années précédentes, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau ou du carcinome in situ du col utérin.
-Traitement concomitant par un autre anticancéreux ou tout médicament expérimental reçu dans les 30 jours précédant la période de traitement.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression Free Survival (PFS) without Grade 4 toxicity (G4PFS). |
| Survie Sans Progression (SSP) sans toxicité de grade 4 (G4SSP). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Tumour assessment will be performed according to the RECIST guideline (version 1.1).
Assessment of measurable disease will be carried out at baseline and every 6 weeks until
disease progression.
Safety will be assessed by:
-Physical examination including vitals signs, body weight and performance status,
-Complete blood cell count and serum biochemistry,
-Reporting adverse event using the NCI-CTC version 4.0 grading,
|
L'évaluation de la tumeur sera réalisée selon les critères RECIST (version 1.1). Les lésions mesurables seront évaluées en début d'étude, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la progression de la maladie.
L'évaluation de la sécurité passera par:
-Un examen clinique incluant la mesure des signes vitaux, du poids et de l'indice de performance,
-Une numération-formule sanguine et des analyses de biochimie sanguine,
-Le relevé des événements indésirables avec définition des grades selon les critères NCI-CTC version 4.0, |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-To evaluate the Disease Control Rate without grade 4 toxicity,
-To evaluate the Disease Control Rate,
-To evaluate the Duration of Disease Control without grade 4 toxicity,
-To evaluate the Duration of Disease Control,
-To evaluate the Objective Response Rate without grade 4 toxicity,
-To evaluate the Objective Response Rate,
-To evaluate the Duration of Response,
-To evaluate Time to first response,
-To evaluate the Duration of Stable Disease,
-To evaluate the Progression-Free Survival without Grade 2-3-4 toxicity,
-To evaluate the Progression-Free Survival,
-To evaluate the Time To Treatment Failure,
-To evaluate the Overall Survival,
-To evaluate the Tolerance,
-To evaluate the Quality of Life. |
-Evaluer le taux de contrôle de la maladie sans toxicité de grade 4,
-Evaluer le taux de contrôle de la maladie,
-Evaluer la durée de contrôle de la maladie sans toxicité de grade 4,
-Evaluer la durée de contrôle de la maladie,
-Evaluer le taux de réponse objective sans toxicité de grade 4,
-Evaluer le taux de réponse objective,
-Evaluer la durée de réponse,
-Evaluer le délai avant la première réponse,
-Evaluer la durée de stabilité de la maladie,
-Evaluer la survie sans progression sans toxicité de grade 2-3-4,
-Evaluer la survie sans progression,
-Evaluer le délai avant échec thérapeutique,
-Evaluer la survie globale,
-Evaluer la tolérance,
-Evaluer la qualité de vie. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Tumour assessment according to RECIST (version 1.1):
-Assessment of measurable disease at baseline and every 6 weeks until disease progression.
Safety assessment :
-Complete history of malignant and non malignant disease,
-Full physical examination including vitals signs, body weight and performance status before day 1 of each cycle,
-Complete blood cell counts on a weekly basis,
-Serum chemistry at baseline then on day 1 of each cycle,
-Regular reporting of adverse event using the NCI-CTC version 4.0,
-EORTC QLQ-C30 V 3.0 quality of life questionnaires completed at
baseline before randomisation, then immediately before cycle 2, cycle 4, etc... and at the end of study treatment. Changes of the scores
from baseline of the parameters will be provided from baseline. |
Evaluations tumorales selon les critères RECIST (version 1.1). Lésions mesurables en baseline, puis toutes les 6 semaines jusqu'à progression.
Evaluation de la tolérance:
-Antécédents complets,
-Examen clinique complet dont signes vitaux, poids et indice de performance avant le J1 de chaque cycle,
-NFS hebdomadaire,
-Bilan biochimique à l'inclusion puis au J1 de chaque cycle,
-Relevé régulier des événements indésirables selon les critères selon les critères NCI-CTC version 4.0,
-Questionnaires de qualité de vie EORTC QLQ-C30 V3 complétés à
l'inclusion avant la randomisation, immédiatement avant le cycle 2, le
cycle 4, etc... puis à la fin du traitement de l'étude. Les
variations des scores des paramètres par rapport à l'inclusion seront
fournies à partir de l'inclusion. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of life. |
| Qualité de vie. |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Même médicament avec une posologie différente |
| Same medicinal product with different posology |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Czech Republic |
| Estonia |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Singapore |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study period is defined as the date of last progression observed in the study. The follow-up period is the time from 30 days after the last study treatment administration until death. Survival information will be collected approximately every 6 weeks until progression of the disease and then every 3 months until death or decision for study closure. |
| La fin de la période d'étude est fixée à la date d'observation de la dernière progression au cours de l'étude. Les données de survie seront recueillies toutes les 6 semaines environ jusqu'à la progression de la maladie, puis tous les 3 mois environ jusqu'au décès ou jusqu'à ce que la clôture soit décidée. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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