E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Advanced Breast Cancer |
Cáncer de mama avanzado |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Breast Cancer |
Cáncer de Mama |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10027475 |
E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the Disease Control Rate (CR + PR + SD in both arms) assessed during study treatments. |
Evaluar la tasa de control de la enfermedad (RC + RP + EE en ambos brazos) durante los tratamientos del estudio. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
In both arms:
-To evaluate the Duration of Disease Control
-To evaluate the Disease Control Rate without grade 3-4 toxicity
-To evaluate the Disease Control Rate without grade 3-4 neutropenia
-To evaluate the Objective Response Rate
-To evaluate the Objective Response without grade 3-4 toxicity
-To evaluate the Objective Response without grade 3-4 neutropenia
-To evaluate the Duration of Response
-To evaluate the Time to First Response
-To evaluate the Duration of Stable Disease
-To estimate the Progression-Free Survival
-To estimate the Progression-Free Survival without grade 3-4 toxicity
-To estimate the Progression-Free Survival without grade 3-4 neutropenia
-To estimate the Time To Treatment Failure
-To estimate the Overall Survival
-To estimate the Tolerance
-To estimate the Quality of Life. |
En ambos brazos:
- Evaluar la duración del control de la enfermedad
- Evaluar la tasa de control de la enfermedad sin toxicidad de grado 3-4
- Evaluar la tasa de control de la enfermedad sin neutropenia de grado 3-4
- Evaluar la tasa de respuestas objetivas
- Evaluar las respuestas objetivas sin toxicidad de grado 3-4
- Evaluar las respuestas objetivas sin neutropenia de grado 3-4
- Evaluar la duración de la respuesta
- Evaluar el tiempo hasta la primera respuesta
- Evaluar la duración de la enfermedad estable
- Estimar la supervivencia libre de progresión
- Estimar la supervivencia libre progresión sin toxicidad de grado 3-4
- Estimar la supervivencia libre de progresión sin neutropenia de grado 3-4
- Estimar el tiempo hasta el fracaso del tratamiento
- Estimar la supervivencia global
- Estimar la tolerancia
- Estimar la calidad de vida.
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
-Patients must give written (personally signed and dated) informed consent before completing any study-related procedure;
-Absence of psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; these conditions should be assessed with the patient before randomisation in the trial;
-The patient must have access to social insurance if applicable according to the local regulations;
-Patients > or = 18 years;
-Histologically confirmed adenocarcinoma of the breast;
-Karnofsky Performance status (KPS) > or = 70%;
-Documented locally advanced or metastatic disease previously untreated by chemotherapy and not amenable to curative surgery or radiotherapy;
-Hormone receptor positive disease determined by > or =1% positive stained cells for estrogen and/or progesterone receptor by immunohistochemistry on the primary tumor or on metastatic site;
-HER2 negative (assessed by 0-1+ IHC or 2+ IHC with FISH or CISH negative) on the primary tumor or on metastatic site;
-Patients should have progressed to at least one previous hormone therapy for breast cancer at any stage of the disease and/or should be considered as no longer candidates to further hormone therapy;
-Patients who have received adjuvant or neoadjuvant chemotherapy are allowed if the interval between the end of chemotherapy and the date of registration in the trial is superior to 12 months;
-Complete staging within 4 weeks prior to randomisation;
-Presence of at least one measurable lesion which has not been previously irradiated (RECIST criteria. Version 1.1). Measurable lesions (measured in at least one dimension, longest diameter to be recorded) as > or = 20 mm with conventional techniques or as > or = 10 mm with CT scan. Physical examination and ultrasound will not be considered as objective tumour assessments;
-Women of childbearing potential must be using a medically accepted method of contraception to avoid pregnancy during the 2 months preceding the start of study treatment, throughout the study period and for up to 3 months after the last dose of study treatment in such a manner that the risk of pregnancy is minimised;
-Women of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test within 72 hours prior to the start of study treatment;
-Fertile men must be using an effective method of birth control if their partners are women of childbearing potential throughout the study period and for up to 3 months after the last dose of study treatment;
-Patients may have received prior radiotherapy but a minimum of a 4 weeks interval must have elapsed;
-Life expectancy > or = 16 weeks;
-Adequate bone marrow, hepatic and renal functions as evidenced by the following:
-Haemoglobin > or = 10 g/dL
-Absolute Neutrophil Count > or = 1.5 x 109/L
-Platelet Count > or = 100 x 10^9/L
-Total Bilirubin < 1.5 x ULN (ULN: Upper Limit of Normal)
-SGOT/SGPT < or = 2.5 x ULN
-Alkaline phosphatase < 5 x ULN
-Creatinine Clearance > 40 mL/min, calculated using the Cockroft and Gault formula. |
- Los pacientes deberán otorgar su consentimiento informado por escrito (firmado y fechado personalmente) antes de llevar a cabo cualquier procedimiento relacionado con el estudio;
- Ausencia de características psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que puedan dificultar el cumplimiento del protocolo y el seguimiento del estudio; estas características deberán evaluarse con el paciente antes de su aleatorización en el estudio;
- Pacientes de 18 años o mayores;
- Adenocarcinoma de mama confirmado histológicamente;
- Estado funcional de Karnofsky (EFK) = o > 70%;
- Enfermedad localmente avanzada o metastásica documentada, no tratada previamente con quimioterapia, ni susceptible de cirugía o radioterapia con intención curativa;
- Enfermedad con receptores hormonales positivos, determinada mediante 1% de células con tinción inmunohistoquímica (IHQ) positiva para el receptor estrogénico y/o de la progesterona en el tumor primario o en alguna localización metastásica;
- Estado de HER2 negativo (evaluado mediante IHQ 0-1+ o IHQ 2+ con FISH o CISH negativo) en el tumor primario o en alguna localización metastásica;
- Los pacientes deberán haber progresado al menos a una hormonoterapia previa para el cáncer de mama en cualquier estadío de la enfermedad y/o no considerarse ya candidatos para recibir terapia hormonal adicional;
- Los pacientes que hayan recibido quimioterapia adyuvante o neoadyuvante podrán participar en el estudio si el intervalo entre el final de la quimioterapia y la fecha de registro en el ensayo es superior a 12 meses;
- Completar el estudio de extensión de la enfermedad del paciente dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización;
- Presencia de como mínimo una lesión medible que no haya sido irradiada previamente (criterios RECIST. Versión 1.1). Lesiones medibles (medidas en una dimensión como mínimo, debiéndose registrar su diámetro mayor): de = o > 20 mm con técnicas convencionales o = o > 10 mm con TAC. La exploración física y la ecografía no se considerarán evaluaciones objetivas del tumor;
- Las mujeres en edad fértil deberán utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptado para evitar el embarazo durante los 2 meses previos al inicio del tratamiento del estudio, durante la duración del período del estudio y durante los 3 meses posteriores a la última administración del tratamiento del estudio, de forma que se reduzca al mínimo el riesgo de embarazo;
- Las mujeres en edad fértil deberán presentar un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero u orina dentro de las 72 horas previas al inicio del tratamiento del estudio;
- En caso de que sus parejas sean mujeres en edad fértil, los varones fértiles deberán utilizar un método anticonceptivo eficaz durante todo el período del estudio y hasta completar 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio;
- Los pacientes podrán haber recibido radioterapia previa, pero será necesario que haya transcurrido un intervalo mínimo de 4 semanas;
- Esperanza de vida 16 semanas;
- Función de la médula ósea, hepática y renal adecuadas, determinadas por los siguientes parámetros:
- Hemoglobina 10 g/dl
- Recuento absoluto de neutrófilos 1,5 x 109/l
- Recuento de plaquetas 100 x 109/l
- Bilirrubina total < 1,5 x LSN (LSN: Límite superior de normalidad)
- SGOT/SGPT 2,5 x LSN
- Fosfatasa alcalina < 5 x LSN
-Aclaramiento de creatinina > 40 ml/min, calculado mediante la fórmula de Cockroft y Gault.
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
-Female is not eligible to enter the study if :
-pregnant or lactating
-with positive pregnancy test at inclusion;
-Patients with symptoms suggesting CNS involvement or leptomeningeal metastases;
-Concomitant hormonal therapy for advanced breast cancer;
-Malabsorption syndrome or disease significantly affecting gastro-intestinal function or major resection of the stomach or proximal small bowel that could affect absorption of oral vinorelbine;
-Prior treatment with chemotherapy in the locally advanced or metastatic setting;
-Patients with dysphagia, or inability to swallow the tablets;
-Other serious illness or medical conditions:
-Clinically significant cardiac disease
-Unstable diabetes
-Uncontrolled hypercalcemia
-Clinically significant active infections (current or in the last two weeks)
-Previous organ allograft;
-Current peripheral neuropathy > or = grade 2 according to NCI version 4.0 criteria;
-Participation in another clinical trial with any investigational drug within 30 days prior to randomisation and/or during the study;
-History of another malignancy within the past five years except basal cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix;
-Known hypersensitivity to vinca alkaloids. |
- Las mujeres no serán elegibles para ser incluidas en el estudio si :
- están embarazadas o en período de lactancia
- presentan un resultado positivo de la prueba de embarazo en el momento de la inclusión;
- Pacientes con síntomas que sugieran afectación del SNC o metástasis leptomeníngeas;
- Terapia hormonal concomitante para el cáncer de mama avanzado;
- Síndrome de malabsorción o patologías que afecten de forma importante a la función gastrointestinal o resecciones extensas del estómago o de la porción proximal del intestino delgado que puedan afectar a la absorción de la vinorelbina oral;
- Tratamiento previo con quimioterapia para la enfermedad localmente avanzada o metastásica;
- Pacientes con disfagia o incapaces de tragar cápsulas;
- Otras enfermedades o patologías médicas graves:
- Cardiopatía clínicamente significativa
- Diabetes inestable
- Hipercalcemia no controlada
- Infecciones activas clínicamente relevantes (actuales o durante las últimas 2 semanas)
- Trasplante alogénico previo de un órgano;
- Neuropatía periférica actual grado 2, según la versión 4.0 de los criterios del NCI;
- Participación en otro ensayo clínico con cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días previos a la aleatorización y/o durante el estudio;
- Antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 5 años previos, a excepción del carcinoma cutáneo de células basales o el carcinoma in situ de cérvix;
- Hipersensibilidad conocida a los alcaloides de la vinca. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Disease Control Rate (CR + PR + SD in both arms) assessed during study treatments in both arms |
Evaluar la tasa de control de la enfermedad (RC + RP + EE en ambos brazos) durante los tratamientos del estudio |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Tumour assessments will be performed according to the RECIST guidelines (version 1.1). Assessments will be carried out at baseline and every 6 weeks until disease progression. |
Las evaluaciones del tumor se llevarán a cabo según los criterios RECIST (versión 1.1). Se realizará una evaluación en la visita basal y posteriormente cada 6 semanas hasta la progresión de la enfermedad |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
In both arms;
-To evaluate the Duration of Disease Control
-To evaluate the Disease Control Rate without grade 3-4 toxicity
-To evaluate the Disease Control Rate without grade 3-4 neutropenia
-To evaluate the Objective Response Rate
-To evaluate the Objective Response without grade 3-4 toxicity
-To evaluate the Objective Response without grade 3-4 neutropenia
-To evaluate the Duration of Response
-To evaluate the Time to First Response
-To evaluate the Duration of Stable Disease
-To estimate the Progression-Free Survival
-To estimate the Progression-Free Survival without grade 3-4 toxicity
-To estimate the Progression-Free Survival without grade 3-4 neutropenia
-To estimate the Time To Treatment Failure
-To estimate the Overall Survival
-To estimate the Tolerance
-To estimate the Quality of Life. |
En ambos brazos:
- Evaluar la duración del control de la enfermedad
- Evaluar la tasa de control de la enfermedad sin toxicidad de grado 3-4
- Evaluar la tasa de control de la enfermedad sin neutropenia de grado 3-4
- Evaluar la tasa de respuestas objetivas
- Evaluar las respuestas objetivas sin toxicidad de grado 3-4
- Evaluar las respuestas objetivas sin neutropenia de grado 3-4
- Evaluar la duración de la respuesta
- Evaluar el tiempo hasta la primera respuesta
- Evaluar la duración de la enfermedad estable
- Estimar la supervivencia libre de progresión
- Estimar la supervivencia libre progresión sin toxicidad de grado 3-4
- Estimar la supervivencia libre de progresión sin neutropenia de grado 3-4
- Estimar el tiempo hasta el fracaso del tratamiento
- Estimar la supervivencia global
- Estimar la tolerancia
- Estimar la calidad de vida.
|
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Tumour assessments will be performed according to the RECIST guidelines (v 1.1). Assessments will be carried out at baseline and every 6 weeks until disease progression.
Clinical safety will be assessed by:
-complete history of malignant and non malignant disease
-full physical examination including vital signs, weight, PS
-regular reporting of AEs that will be graded by using NCI/CTC grading v 4.0.
-complete blood cell counts on a weekly basis
-serum chemistry at baseline then on day 1 of each cycle
The EORTC QLQ-C30 V 3.0 quality of life questionnaires will be filled in at baseline before randomisation, then immediately before cycle 2, cycle 4, cycle 6 etc., and at the end of study treatment. Changes of the scores from baseline of the parameters will be provided from baseline. |
Las evaluaciones del tumor siguen los criterios RECIST (versión 1.1). Se hará una evaluación en la visita basal y cada 6 semanas hasta progresión de la enfermedad.
La seguridad clínica se evaluará:
- historia clínica completa de la patología maligna y no maligna.
- exploración física completa, incluyendo constantes vitales, peso y estado funcional (EF)
- notificación de los AEs, clasificados NCI/CTCAE versión 4.0.
- hemograma completo, semanal.
- bioquímica sérica en visita basal y el día 1 de cada ciclo.
Cuestionarios de calidad de vida EORTC QLQ-C30 (V. 3.0) en visita basal antes de la aleatorización, luego antes de los ciclos 2, 4, 6 etc.… y al finalizar el tratamiento del estudio. Se proporcionarán los cambios en las puntuaciones de los parámetros desde la situación basal.
|
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Same medicinal product with different posology |
|
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
Czech Republic |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Poland |
Portugal |
Romania |
Spain |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the study period is defined as the date of last progression observed in the study. The follow-up period is the time from 30 days after the last study treatment administration until death. Survival information will be collected approximately every 6 weeks until progression of the disease and then every 3 months until death or decision for study closure. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |