| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Recurrent or metastatic PD-L1-positive or negative squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN). |
| Carcinoma escamoso recurrente o metastásico PD-L1 positivo o negativo de cabeza y cuello (CCECC). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Head and neck cancer. |
| Cáncer de cabeza y cuello. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067821 |
| E.1.2 | Term | Head and neck cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| - To assess the efficacy of MEDI4736 monotherapy and MEDI4736 + tremelimumab combination therapy versus SoC in terms of PFS and OS |
| Evaluar la eficacia de MEDI4736 en monoterapia y MEDI4736 + tremelimumab en comparación con el tratamiento de referencia en pacientes con CCECC positivo y negativo para PD-L1 (es decir, en todos los casos), en términos de SSP y SG |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To further assess the efficacy of MEDI4736 monotherapy and MEDI4736 + tremelimumab combination therapy versus SoC in terms of PFS, ORR, DoR, DCR, APF6, APF12, OS12, and OS18 and OS24
- To explore symptoms and HRQoL in patients treated with MEDI4736 monotherapy and MEDI4736 + tremelimumab combination therapy versus SoC using the EORTC QLQ-C30 v3 and the H&N35 module |
-Continuar evaluando la eficacia de MEDI4736 en monoterapia y MEDI4736 + tremelimumab en politerapia en comparación con el tratamiento habitual en cuanto a la SSP, TRO, DR, TCE, VSP6, VSP12, SG12, SG18 y SG24.
-Explorar síntomas y CVRS en pacientes tratados con MEDI4736 en monoterapia y MEDI4736 + tremelimumab en politerapia en comparación con el tratamiento habitual usando el EORTC QLQ-C30 y el módulo H&N35. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| AstraZeneca intends to perform genetic research in the MEDI4736 clinical development program to explore how genetic variations may affect the clinical parameters associated with this drug. Collection of DNA samples from populations with well-described clinical characteristics may lead to improvements in the design and interpretation of clinical trials and, possibly, to genetically guided treatment strategies. The objective of this research is to collect and store DNA, derived from a blood sample, for future exploratory research into genes/genetic variations that may influence response, ie, distribution, safety, tolerability, and efficacy of MEDI4736, and/or susceptibility to SCCHN. All enrolled patients who take part in the main study will be asked to participate in this genetic research. Participation is voluntary. For inclusion in this genetic research, patients must fulfil all of the inclusion criteria described in the main body of the Clinical Study Protocol and provide informed consent for the genetic sampling and analyses. Blood samples will ideally be collected during the screening/baseline period. If for any reason the sample is not drawn during the screening/baseline period, it should be taken as soon as possible, but not later than the last study visit. Only 1 sample should be collected per patient for genetics during the study. |
AstraZeneca tiene la intención de llevar a cabo una investigación genética en el programa de desarrollo clínico de MEDI4736 para explorar cómo pueden afectar las variaciones genéticas a los parámetros clínicos asociados con este fármaco. La recogida de muestras de ADN de poblaciones con características clínicas bien descritas puede conducir a mejoras en el diseño y en la interpretación de los ensayos clínicos y, posiblemente, a estrategias de tratamiento guiado genéticamente.
La investigación futura puede sugerir otros genes o categorías de genes como candidatos para influir no solo en la respuesta a MEDI4736 + tremelimumab, sino también en cuanto a la susceptibilidad al CCECC. Por lo tanto, esta investigación genética puede implicar el estudio de genes o categorías de genes adicionales cuyo nombre no se cita, pero únicamente en relación con
el CCECC y el tratamiento con MEDI4736 + tremelimumab.
El objetivo de esta investigación es recoger y conservar ADN, derivado de una muestra de sangre para la futura investigación exploratoria en genes/variaciones genéticas que pueden influir sobre la respuesta, es decir, la distribución, la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de MEDI4736 +
tremelimumab y/o la susceptibilidad al CCECC.
Todos los pacientes inscritos que participen en el estudio principal serán invitados a participar en esta investigación genética. La participación es voluntaria. Para su inclusión en esta investigación genética, los pacientes deben cumplir todos los criterios de inclusión descritos en el texto principal del Protocolo del estudio clínico y dar su consentimiento informado para la toma de muestras y los análisis genéticos. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ?18 years at the time of screening
2. Written informed consent and any locally required authorization (eg, Health
Insurance Portability and Accountability Act in the United States, European Union [EU] Data Privacy Directive in the EU) obtained from the patient/legal
representative prior to performing any protocol-related procedures, including
screening evaluations. (For patients aged <20 years and enrolling in Japan, a
written informed consent should be obtained from the patient and his or her legally acceptable representative.)
3. Histologically confirmed recurrent or metastatic SCCHN (oral cavity, oropharynx, hypopharynx, or larynx) not amenable to therapy with curative intent (surgery or radiation therapy with or without chemotherapy). Patients who refuse radical resection are eligible.
4. Tumor progression or recurrence during or after treatment with 1 regimen for recurrent or metastatic disease that must have contained platinum OR progression within 6 months from multimodality therapy containing platinum (for either locally advanced disease or recurrent/metastatic disease).
5. Able and willing to give valid written consent to undergo a fresh tumor biopsy for the purpose of screening for this clinical trial or to provide an available archival tumor sample taken less than 3 months ago if a fresh tumor biopsy is not feasible with an acceptable clinical risk. Tumor lesions used for fresh biopsies should not be the same lesions used as RECIST target lesions, unless there are no other lesions suitable for biopsy.
6. Confirmed PD-L1-positive or -negative SCCHN by a specified IHC assay on a
recent sample (<3 months) or fresh tumor biopsy
- Regardless of the age of the test result, if the patient?s PD-L1 status has
already been assessed using the Ventana assay as a part of the screening
process for another AstraZeneca/MedImmune study, this test result can be
used for the determination of eligibility, provided no intervening therapy has
been administered.
- Note: A positive PD-L1 sample is measured using a defined cut-off based on
?25% of tumor cells with membrane staining of any intensity for PD-L1. A
negative PD-L1 sample is determined by 0% to 24% of tumor cells with
membrane staining for PD-L1.
7. WHO/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1 at enrollment
8. At least 1 lesion, not previously irradiated, that can be accurately measured at baseline as ?10 mm in the longest diameter (except lymph nodes which must have a short axis ?15 mm) with CT or MRI and that is suitable for accurate repeated measurements as per RECIST 1.1 guidelines. Lesions in a previously irradiated field can be used as measurable disease provided that there has been demonstrated progression in the lesion.
9. Patients must have no prior exposure to immune-mediated therapy, including anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 antibodies, excluding
therapeutic anticancer vaccines. Exposure to other investigational agents may be permitted after discussion with the Sponsor.
10. Adequate organ and marrow function independent of transfusion for at least 7 days prior to Screening and independent of growth factor support for at least 14 days prior to Screening, defined as:
-Hemoglobin ?9 g/dL
-Absolute neutrophil count ?1500/mm3
-Platelet count ?100000/mm3
-Serum bilirubin ?1.5 × the ULN. This will not apply to patients with
confirmed Gilbert?s syndrome (persistent or recurrent hyperbilirubinemia
[predominantly unconjugated bilirubin] in the absence of evidence of
hemolysis or hepatic pathology), who will be allowed in consultation with their
physician.
-ALT and AST ?2.5 × ULN; for patients with hepatic metastases, ALT and AST
?5 × ULN
-Calculated creatinine clearance >40 mL/min as determined by Cockcroft-Gault
(using actual body weight)
11. Evidence of post-menopausal status or negative urinary or serum pregnancy test for female pre-menopausal patients. Women will be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months without an alternative medical cause.
The following age-specific requirements apply:
-Women <50 years of age would be considered post-menopausal if they have
been amenorrheic for 12 months or more following cessation of exogenous
hormonal treatments and if they have luteinizing hormone and folliclestimulating hormone levels in the post-menopausal range for the institution.
-Women ?50 years of age would be considered post-menopausal if they have
been amenorrheic for 12 months or more following cessation of all exogenous
hormonal treatments, had radiation-induced oophorectomy with last menses
>1 year ago, had chemotherapy-induced menopause with >1 year interval since
last menses, or underwent surgical sterilization (bilateral oophorectomy or
hysterectomy). |
1. Edad ?18 años en el momento de la selección
2. Consentimiento informado por escrito y toda autorización requerida a nivel local (por ejemplo, Health Insurance Portability and Accountability Act [Ley de Responsabilidad y Portabilidad del Seguro Médico] en los Estados Unidos, Directiva de la Unión Europea [UE] sobre protección de datos en la UE) obtenido del paciente/de su representante legal antes de llevar a cabo cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de la selección. (Para los pacientes con edad <20 años y que se inscriben en Japón, se debe obtener un consentimiento informado por escrito del paciente y de un representante suyo legalmente aceptable.)
3. CCECC recurrente o metastásico histológicamente confirmado (cavidad bucal, orofaringe, hipofaringe o laringe) no susceptible de tratamiento con intención curativa (cirugía o radioterapia con o sin quimioterapia). Los pacientes que rehúsen una resección radical son aptos.
4. Progresión tumoral o recidiva durante o después del tratamiento con 1 pauta para la enfermedad recurrente o metastásica que incluyó platino, O BIEN progresión en el plazo de 6 meses desde una terapia multimodal que contenga platino (para la enfermedad localmente avanzada o para la enfermedad recidivante/metastásica).
5. Capaz y dispuesto a dar su consentimiento por escrito válido para someterse a una biopsia del tumor fresco para fines de la revisión de este ensayo clínico o a proporcionar una muestra de tumor disponible en archivo tomada hace menos de 3 meses si la biopsia del tumor fresco no es factible con un riesgo clínico aceptable. Las lesiones tumorales utilizadas para las biopsias frescas no deben ser las mismas lesiones utilizadas como lesiones objeto de estudio en
RECIST, a menos que no haya otras lesiones adecuadas para la biopsia.
6. CCECC con o sin presencia de PD-L1 confirmado mediante un análisis de IHQ especificado en una muestra reciente (<3 meses) o biopsia del tumor fresco
- Si el estado de PD-L1 del paciente ya se ha evaluado mediante el ensayo Ventana durante el proceso de selección de otro estudio de AstraZeneca/MedImmune, se podrá utilizar el resultado previo, de cualquier fecha anterior, para determinar su aptitud siempre que entre tanto no se haya administrado ningún tratamiento.
7. Estado funcional de la OMS/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 en el momento de la inscripción
8. Al menos 1 lesión, no irradiada anteriormente, que se pueda medir con exactitud en el momento inicial como ?10 mm en su diámetro mayor (excepto los ganglios linfáticos, que deben tener un eje corto ?15 mm) con TAC o RM y que sea adecuada para mediciones repetidas exactas según las directrices de RECIST 1.1. Las lesiones en un campo previamente irradiado se pueden utilizar como enfermedad mensurable, siempre que se haya demostrado la progresión de la lesión.
9. Los pacientes no deben haber tenido exposición previa a tratamientos mediados por mecanismos inmunitarios, incluidos anticuerpos anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti- PD-L2, con exclusión de las vacunas terapéuticas anticancerígenas. Podrá permitirse la exposición previa a otros fármacos en investigación, previa consulta con el promotor.
10. Función orgánica y de la médula adecuadas que no dependan de haber recibido una transfusión durante al menos los 7 días previos a la selección o un tratamiento de soporte con factor de crecimiento durante al menos los 14 días previos a la selección.
11. Evidencia de estado posmenopáusico o resultado negativo en las pruebas de embarazo en orina o suero para las pacientes premenopáusicas. Las mujeres serán consideradas posmenopáusicas si han estado en amenorrea durante 12 meses sin una causa médica alternativa para ello. Son de aplicación los siguientes requisitos específicos de la edad:
? Las mujeres <50 años de edad serían consideradas posmenopáusicas si han estado en amenorrea durante 12 meses o más después de la cesación de tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de la hormona luteinizante y de hormona estimulante del folículo dentro del intervalo posmenopáusico que emplea la institución.
? Las mujeres ?50 años de edad serían consideradas posmenopáusicas si: han estado en amenorrea durante 12 meses o más después de la cesación de todos los tratamientos hormonales exógenos, se han sometido a ooforectomía inducida por la radiación habiendo ocurrido la última menstruación >1 año atrás, han tenido una menopausia inducida por quimioterapia con un intervalo >1 año desde la última menstruación o se sometieron a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Histologically confirmed squamous cell carcinoma of any other primary anatomic location in the head and neck not specified in the inclusion criteria, patients with SCCHN of unknown primary, and non-squamous histologies. 2.Received more than 1 regimen for recurrent or metastatic disease 3.Any concurrent chemotherapy, IP, biologic, or hormonal therapy for cancer treatment. Concurrent use of hormonal therapy for non-cancer-related conditions is acceptable.
4.Receipt of any investigational anticancer therapy within 28 days or 5 half-lives, whichever is longer, prior to the first dose of study treatment. Receipt of last dose of an approved anticancer therapy within 21 days prior to the first dose of study treatment. If sufficient washout time has not occurred due to the schedule or PK properties of an agent, a longer washout period will be required, . 5.Major surgical procedure (as defined by the Investigator) within 28 days prior to the first dose of IP. 6.Any unresolved toxicity NCI CTCAE Grade?2 from previous anticancer therapy with the exception of alopecia, vitiligo, lymphopenia and the laboratory values defined in the inclusion criterion (i) Patients with Grade?2 neuropathy will be evaluated on a case-by-case basis and may be included after consultation with the Physician. (ii) Patients with a toxicity not reasonably expected to be exacerbated by treatment with their assigned IP may be included after consultation with the Physician. 7.Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days before the first dose of their assigned IP. Exceptions to this criterion:
(i) Intranasal, inhaled, topical steroids, or local steroid injections (ii)Systemic corticosteroids at physiologic doses not to exceed 10 mg/day of prednisone or its equivalent (iii) Steroids as pre-medication for hypersensitivity reactions 8.History of allogeneic organ transplantation 9.Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including colitis, Crohn´s disease, diverticulitis with the exception of a prior episode that has resolved or diverticulosis, celiac disease, or other serious GI chronic conditions associated with diarrhea; systemic lupus erythematosus; Wegener syndrome; myasthenia gravis; Graves´ disease; rheumatoid arthritis; hypophysitis; uveitis, etc) within the past 3 years prior to the start of treatment. Exceptions to this criterion:
(i) Patients with vitiligo or alopecia; (ii) Patients with hypothyroidism (eg, following Hashimoto syndrome) stable on hormone replacement or psoriasis not requiring systemic treatment
10. Uncontrolled intercurrent illness, including, but not limited to ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, interstitial lung disease, or psychiatric illness or social situations that would limit compliance with study requirements, substantially increase the risk of incurring AEs from IP, or compromise the ability of the patient to give written informed consent 11.History of another primary malignancy except for
(i) Malignancy treated with curative intent and with no known active disease?5 years before the first dose of study drug and of low potential risk for recurrence (ii) Adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease (iii) Adequately treated carcinoma in situ without evidence of disease e.g. cervical cancer in situ. 12. Patients with history of brain metastases, spinal cord compression, or leptomeningeal carcinomatosis, or involvement of any other anatomic area that, in the opinion of the Investigator, may cause significant symptoms if an inflammatory reaction occurs. 13. Mean QT interval corrected for heart rate (QTc) ?470 ms calculated from 3 electrocardiograms (ECGs) using Friderica´s Correction 14. History of active primary immunodeficiency. 15. Known history of previous clinical diagnosis of tuberculosis. 16. Active infection including hepatitis B, hepatitis C, or human immunodeficiency virus (HIV). 17. Receipt of live, attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of IP.
18. Female patients who are pregnant or breast-feeding or male or female patients of reproductive potential who are not willing to employ effective birth control from screening to 90 days after the last dose of randomized to the monotherapy MEDI4736 arm and 180 days after the last dose of IP for those randomized to the MEDI4736 + tremelimumab arm. 19. Known allergy or hypersensitivity to IP or any IP excipient. 20. Any condition that, in the opinion of the Investigator, would interfere with evaluation of the IP or interpretation of patient safety or study results. 21. For subjects randomized to the standard of care arm: Any contraindication to a specific standard of care agent as specified by the accompanying package insert/SmPC will require subjects to receive an alternate SOC agent specified in the protocol. |
1. Carcinoma de células escamosas confirmado histológicamente en cualquier otra localización anatómica primaria en la cabeza y el cuello que no se especifica en los criterios de inclusión, pacientes con CCECC de origen desconocido y de histología no escamosa. 2. Recepción de más de una pauta sistémica para la enfermedad recidivante o metastásica 3. Cualquier quimioterapia simultánea, MEI, producto biológico u hormonoterapia para el tratamiento del cáncer. El uso simultáneo de hormonoterapia para las afecciones no relacionadas con el cáncer es aceptable. 4. Haber recibido cualquier tratamiento contra el cáncer en investigación en el plazo de 28 días o 5 semividas, el que sea más largo, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Haber recibido la última dosis de un tratamiento contra el cáncer aprobado en el plazo de 21 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. 5. Intervención de cirugía mayor en los 28 días anteriores a la primera dosis del MEI.
6. Cualquier toxicidad sin resolver de tipo NCI CTCAE Grado ?2 de un tratamiento contra el cáncer anterior con la excepción de la alopecia, vitíligo, linfopenia y los valores de laboratorio que se definen en el criterio de inclusión. 7. El uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de su MEI asignado. 8. Antecedentes de alotrasplante de órganos. 9. Trastornos activos o anteriores autoinmunes o inflamatorios documentados (incluyendo la enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis con la excepción de un episodio previo que se haya resuelto o diverticulosis; enfermedad celíaca u otras afecciones crónicas gastrointestinales graves asociadas con la diarrea; lupus eritematoso sistémico; síndrome de Wegener; miastenia grave; la enfermedad de Graves; artritis
reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.) dentro de los últimos 3 años anteriores al inicio del tratamiento.
10. Enfermedad intercurrente no controlada, incluyendo, pero sin limitarse a, la infección en curso o activa, insuficiencia cardiaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, incrementarían sustancialmente el riesgo de incurrir en los AA con el MEI o pondrían en peligro la capacidad del paciente para otorgar su consentimiento informado por escrito
11. Antecedentes de otra neoplasia maligna, a excepción de:
? Neoplasias malignas tratadas con intención curativa, sin actividad conocida de la enfermedad durante ?5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y con bajo riesgo potencial de recidiva.
? Cáncer de piel diferente del melanoma o léntigo maligno tratados adecuadamente, sin signos de enfermedad.
? Carcinoma in situ (p. ej., carcinoma cervical in situ) tratado adecuadamente, sin signos de enfermedad.
12. Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales, compresión de la médula espinal o carcinomatosis leptomeníngea, o la afectación de cualquier otra área anatómica que, en opinión del Investigador, pueda producir síntomas significativos si se produce una reacción inflamatoria.
13. Mediana del Intervalo QT corregido (QTc) para la frecuencia cardíaca ?470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fridericia 14. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
15. Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis
16. Una infección activa, lo cual abarca la hepatitis B, hepatitis C o el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH)
17. Haber recibido una vacuna elaborada con microbios vivos de virulencia atenuada en los 30 días anteriores a la primera dosis del MEI. Nota: Los pacientes, si se inscriben, no deben recibir vacunas elaboradas con microbios vivos durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del MEI.
18. Los pacientes mujeres que están en periodo de lactancia o embarazadas o pacientes varones o mujeres con capacidad de reproducción que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la selección hasta 90 días después de la última dosis del MEI, si son aleatorizados al grupo de MEDI4736 en monoterapia, o 180 días después de la última dosis del MEI, si son aleatorizados al grupo de MEDI4736 + tremelimumab
19. Alergia o hipersensibilidad conocida al MEI o a cualquier excipiente del MEI
20. Cualquier afección que, en opinión del Investigador, interferiría con la evaluación del MEI o la interpretación de la seguridad para el paciente o los resultados del estudio.
21. Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de tratamiento de referencia que presenten
alguna contraindicación a un fármaco específico del tratamiento de referencia según lo especificado en el prospecto que acompaña al producto deberán recibir un fármaco alternativo que especifique el protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Overall survival: OS is defined as the time from the date of randomization until death due to any cause. Any patient not known to have died at the time of analysis will be censored based on the last
recorded date on which the patient was known to be alive.
- Progression-free survival: PFS (per RECIST 1.1 as assessed by the BICR) will be defined as the time from the date of randomization until the date of objective disease progression or death (by any cause in the absence of progression) regardless of whether the patient withdraws from randomized therapy or receives another anticancer therapy prior to progression. Patients who have not progressed or died at the time of analysis will be censored at the time of the latest date of assessment from their last evaluable RECIST 1.1 assessment. However, if the patient progresses or dies after 2 or more missed visits, the patient will be censored at the time of the latest evaluable RECIST 1.1 assessment. If the patient has no evaluable visits or does not have baseline data, they will be censored at 0 days unless they die within 2 visits of baseline. |
-La SG se define como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. Cualquier paciente de cuya muerte no se tenga conocimiento en el momento del análisis será objeto de censura estadística basándose en la última fecha registrada en la que era conocido que el paciente estaba vivo.
-La SSP (según RECIST 1.1 de acuerdo con lo evaluado por la RCIE) se definirá como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de progresión tumoral objetiva o la muerte (por cualquier causa en ausencia de progresión) independientemente de si el paciente se retira del tratamiento aleatorizado o
recibe otro tratamiento contra el cáncer antes de la progresión. Los pacientes que no presenten progresión ni hayan muerto en el momento del análisis serán censurados estadísticamente en el momento de la última fecha de la evaluación desde su última evaluación evaluable por RECIST 1.1. Sin embargo, si el paciente presenta progresión o muere después de 2 o más visitas omitidas, el paciente será censurado estadísticamente en el momento de la última evaluación evaluable por RECIST 1.1. Si un paciente no tiene visitas evaluables o no tiene datos iniciales será censurado a 0 días a menos que muera en el plazo
de 2 visitas desde el momento inicial. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-OS: time from the date of randomization until death due to any cause.
-PFS: time from the date of randomization until the date of objective disease progression or death. |
-La SG se define como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.
-La SSP se definirá como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de progresión tumoral objetiva o la muerte |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Objective response rate: ORR is defined as the number (%) of patients with at least 1 visit response of CR or PR and will be based on a subset of all randomized patients
- Duration of response: DoR is defined as the time from the date of first documented response until the first date of documented progression or death in the absence of disease progression.
- Disease control rate: DCR at 6 months is defined as the percentage of patients who have a best objective response (BoR) of CR or PR in the first 6 months or who have demonstrated SD for a minimum interval of 24 weeks (-7 days, ie, 161 days) following the start of treatment with IP. DCR at 12 months is defined as the percentage of patients who have a BoR of CR or PR in the first 12 months or who have demonstrated SD for a minimum interval of 48 weeks (-7 days, ie, 329 days) following the start of treatment with IP.
- Proportion of patients alive and progression free at 6 months
- Proportion of patients alive and progression free at 12 months
- Proportion of patients alive at 12 months
- Proportion of patients alive at 18 months
- Proportion of patients alive at 24 months
- Best objective response: BoR is the best response a patient has had during their time in the study up until RECIST or confirmed progression or the last evaluable assessment. |
Tasa de respuesta objetiva La TRO se define como el número (%) de
pacientes con al menos 1 respuesta en la visita de tipo RC o RP y se basará en un subconjunto de todos los pacientes aleatorizados.
Duración de la respuesta La DR se definirá como el tiempotranscurrido desde la fecha de la primera respuesta documentada hasta la primera fecha de la progresión documentada o la muerte en ausencia de progresión tumoral.
-Tasa de control de la enfermedad: La TCE a los 6 meses se define como el porcentaje de pacientes que tienen una mejor respuesta objetiva
(MRO) de tipo RC o RP en los primeros 6 meses o que han demostrado EE durante un intervalo mínimo de 24 semanas (-7 días, es decir, 161 días) tras el inicio del tratamiento con el MEI. La TCE a los 12 meses se define como el porcentaje de pacientes que tienen una MRO de tipo RC o RP en los primeros 12 meses o que han demostrado EE durante un intervalo mínimo de 48 semanas (-7 días, es decir, 329 días) tras el inicio del tratamiento con el MEI.
-Proporción de pacientes vivos y sin progresión a los 6 meses
-Proporción de pacientes vivos y sin progresión a los 6 meses
-Proporción de pacientes vivos a los 12 meses
-Proporción de pacientes vivos a los 18 meses
-Proporción de pacientes vivos a los 24 meses
-Mejor respuesta objetiva: Es la mejor respuesta que un paciente ha tenido durante su permanencia en el estudio hasta la progresión por RECIST (o la progresión confirmada en su caso) o la última evaluación evaluable en ausencia de progresión por RECIST. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Duration of study for individual patients |
| Duración del estudio para sujetos individuales. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Chile |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Peru |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last visit of the last patient undergoing the study. |
| Última visita del último paciente en el ensayo. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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