| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
condition(s) to be investigated23 (free text):
English Recurrent or metastatic PD-L1-positive or negative squamous cell
carcinoma of the head and neck (SCCHN) |
| carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, PD-L1 positivo o negativo (SCCHN) ricorrente o metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Head and neck cancer |
| carcinoma della testa e del collo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067821 |
| E.1.2 | Term | Head and neck cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy of MEDI4736 monotherapy and MEDI4736 +
tremelimumab combination therapy versus SoC in terms of PFS and OS |
| Valutare l¿efficacia di MEDI4736 in monoterapia e MEDI4736 in combinazione con Tremelimumab rispetto alla terapia standard in termini di SSP e OS |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To further assess the efficacy of MEDI4736 monotherapy and
MEDI4736 + tremelimumab
combination therapy versus SoC in terms of PFS, ORR, DoR, DCR, APF6,
APF12, OS12, and OS18 and OS24
- To explore symptoms and HRQoL in patients treated with MEDI4736
monotherapy and MEDI4736 + tremelimumab combination therapy
versus SoC using the EORTC QLQ-C30 v3 and the H&N35 module |
Valutare ulteriormente l¿efficacia di MEDI4736 in monoterapia e di MEDI4736 in combinazione con Tremelimumab rispetto alla terapia standard in termini di SSP, ORR, DoR, DCR, APF6, APF12, OS12, OS18 e OS24
Esplorare i sintomi e l¿HRQoL in pazienti trattati con MEDI4736 in monoterapia, MEDI4736 in combinazione con Tremelimumab rispetto alla terapia standard (SoC) utilizzando la il questionario EORTC QLQ-C30 v3 e il modulo H&N35 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenetics
Version: Emend 3 protocollo principale
Date: 01/06/2015
Title: A Phase III Randomized, Open-Label, Multi-Center, Global Study of MEDI4736 Monotherapy and MEDI4736 in Combination with Tremelimumab Versus Standard of Care Therapy in Patients with Recurrent or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (SCCHN)
Objectives: to collect and store DNA, derived from a blood sample, for future exploratory research into genes/genetic variations that may influence response, ie,distribution, safety, tolerability, and efficacy of MEDI4736, and/or
susceptibility to SCCHN.
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Farmacogenetica
Versione: Emend 3 protocollo principale
Data: 01/06/2015
Titolo: Studio globale di fase III, randomizzato, in aperto, multicentrico di MEDI4736 in monoterapia e di MEDI4736 in combinazione con Tremelimumab rispetto alla terapia standard in pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN) ricorrente o metastatico
Obiettivi: Raccogliere e conservare DNA prelevati dai campioni di sangue per studiare come le differenze genetiche possano influire sulle risposte distibuzione sicurezza tollerabilit¿ed efficacia di MEDI4736 e /o suscettibilit¿ a SCCHN
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age =18 years at the time of screening
2. Written informed consent and any locally required authorization
obtained from the patient/legal
representative prior to performing any protocol-related procedures,
3. Histologically confirmed recurrent or metastatic SCCHN not amenable to therapy with
curative intent (surgery or radiation therapy with or without
chemotherapy). Patients who refuse radical resection are eligible.
4. Tumor progression or recurrence during or after treatment with 1
regimen for recurrent or metastatic disease that must have contained
platinum OR progression within 6 months from multimodality therapy
containing platinum (for either locally advanced disease or
recurrent/metastatic disease)
5. Able and willing to give valid written consent to undergo a fresh
tumor biopsy for the purpose of this clinical trial or to
provide an available archival tumor sample taken less than 3 months ago
if a fresh tumor biopsy is not feasible with an acceptable clinical risk.
Tumor lesions used for fresh biopsies should not be the same lesions
used as RECIST target lesions, unless there are no other lesions suitable
for biopsy.
6. Confirmed PD-L1-positive or -negative SCCHN by a specified IHC assay
on a recent sample (<3 months) or fresh tumor biopsy
7. WHO/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance
status of 0 or 1 at enrollment
8. At least 1 lesion, not previously irradiated, that can be accurately measured at baseline as =10 mm in the longest diameter (except lymphnodes which must have a short axis =15 mm) with CT or MRI and that is suitable for accurate repeated measurements as per RECIST 1.1 guidelines. 9. Patients must have no prior exposure to immune-mediated therapy,
including other anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 antibodies, excluding therapeutic anticancer vaccines. Exposure to other
investigational agents may be permitted after discussion with the Sponsor.10. Adequate organ and marrow function independent of transfusion for
at least 7 days prior to Screening and independent of growth factor support for at least 14 days prior to screening11. Evidence of post-menopausal status or negative urinary or serum pregnancy test for female pre-menopausal patients. Women will be
considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12
months without an alternative medical cause.
The age-specific requirements apply
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1.= 18 anni al momento dello screening 2.Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale prima di eseguire qualsiasi procedura correlata al protocollo, ivi comprese le valutazioni di screening 3.Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (ricorrente o metastatico istologicamente confermato non idoneo alla terapia con intento curativo (intervento chirurgico o radioterapia con o senza chemioterapia). I pazienti che hanno rifiutato la resezione radicale sono idonei. 4.Progressione o ricorrenza del tumore durante o dopo il trattamento con 1 regime per la malattia ricorrente o metastatica che doveva contenere il platino OPPURE progressione entro 6 mesi dalla terapia multimodale contenente platino (per la malattia localmente avanzata o la malattia ricorrente/metastatica) 5.Capacità e volontà di fornire il consenso scritto valido per sottoporsi a una biopsia di tessuto tumorale fresco per la presente sperimentazione clinica o di fornire un campione di tumore conservato disponibile prelevato entro i 3 mesi precedenti, 6.SCCHN positivo o negativo al PD-L1 confermato mediante un test di immunoistochimica specificato su un campione recente (< 3 mesi) o una biopsia di tessuto tumorale fresco. 7.Stato di validità secondo i criteri OMS/Gruppo cooperativo orientale di oncologia pari a 0 o 1 al momento dell’arruolamento 8.Almeno 1 lesione, non precedentemente irradiata, che possa essere misurata con precisione al basale come avente una lunghezza = 10 mm nel diametro più lungo (tranne i linfonodi che devono avere un asse corto = 15 mm) mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (RMI) e che sia idonea per misure ripetute accurate secondo le linee guida RECIST 1.1 9.I pazienti non devono presentare alcuna precedente esposizione alla terapia immunomediata, tra cui gli anticorpi diretti contro l’antigene 4 associato ai linfociti T citotossici, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 , escludendo i vaccini antitumorali terapeutici. L’esposizione ad altri agenti sperimentali può essere consentita, previa consultazione con lo Sponsor. 10.Adeguata funzione d’organo e midollare indipendente da trasfusioni da almeno 7 giorni prima dello Screening e indipendente dal supporto del fattore di crescita da almeno 14 giorni prima dello screening
11Evidenza di stato post-menopausale o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti in pre-menopausa. Le pazienti saranno considerate in post-menopausa se in amenorrea da 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano requisiti specifici per età
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Histologically confirmed squamous cell carcinoma of any other
primary anatomic location in the head and neck not specified in the
inclusion criteria, patients with SCCHN of unknown primary, and nonsquamous
histologies 2. Received more than 1 regimen for recurrent or
metastatic disease 3. Any concurrent chemotherapy, IP, biologic, or
hormonal therapy for cancer treatment. Concurrent use of hormonal
therapy for non-cancer-related conditions is acceptable. 4.Receipt of any
investigational anticancer therapy within 28 days or 5 half-lives,
whichever is longer, prior to the first dose of study treatment. Receipt of
last dose of an approved anticancer therapy within 21 days prior to the
first dose of study treatment. If sufficient washout time has not occurred
due to the schedule or PK properties of an agent, a longer washout
period will be required, as agreed upon by AZ and the Investigator. 5.
Major surgical procedure (as defined by the Investigator) within 28 days
prior to the first dose of IP. 6. Any unresolved toxicity NCI CTCAE Grade
=2 from previous anticancer therapy with the exception of alopecia,
vitiligo, lymphopenia and the laboratory values defined in the inclusion
criterion (i) Patients with Grade =2 neuropathy will be evaluated on a
case-by-case basis and may be included after consultation with the
Study Physician. (ii) Patients with a toxicity not reasonably expected to
be exacerbated by treatment with their assigned IP may be included
after consultation with the Study Physician. 7. Current or prior use of
immunosuppressive medication within 14 days before the first dose of
their assigned IP. 8. History of allogeneic organ transplantation 9. Active
or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including
colitis, Crohn's disease,diverticulitis with the exception of a prior episode
that has resolved or diverticulosis, celiac disease, or other serious GI
chronic conditions associated with diarrhea; systemic lupus
erythematosus; Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis];
myasthenia gravis; Graves' disease; rheumatoid arthritis; hypophysitis;
uveitis, etc) within the past 3 years prior to the start of treatment. The
following are exceptions to this criterion: (i) Patients with vitiligo or
alopecia; (ii) Patients with hypothyroidism stable on hormone
replacement or psoriasis not requiring systemic treatment 10.
Uncontrolled intercurrent illness, including, but not limited to ongoing or
active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled
hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, interstitial
lung disease, or psychiatric illness or social situations that would limit
compliance with study requirements, substantially increase the risk of
incurring AEs from IP, or compromise the ability of the patient to give
XML File Identifier: C2NBg2kHOfcVbVKXB+QtFy9vMBc=
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written informed consent 11.History of another primary malignancy
except for (i) Malignancy treated with curative intent and with no known
active disease =5 years before the first dose of study drug and of low
potential risk for recurrence (ii) Adequately treated non-melanoma skin
cancer or lentigo maligna without evidence of disease (iii) Adequately
treated carcinoma in situ without evidence of disease e.g. cervical cancer
in situ 12. Patients with history of brain metastases, spinal cord
compression, or leptomeningeal carcinomatosis, or involvement of any
other anatomic area that, in the opinion of the Investigator, may cause
significant symptoms if an inflammatory reaction occurs. 13. Mean QT
interval corrected for heart rate (QTc) =470 ms calculated from 3
electrocardiograms (ECGs) using Friderica's Correction 14. History of
active primary immunodeficiency |
1.Carcinoma a cellule squamose istologicamente confermato in qualsiasi altra posizione anatomica primaria della testa e del collo non specificata nei criteri di inclusione, pazienti con SCCHN di istologia primaria non nota e non squamosa 2.Hanno ricevuto più di 1 regime per malattia ricorrente o metastatica 3.Qualunque chemioterapia, IP, terapia biologica od ormonale concomitante per il trattamento del tumore. L’uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al tumore è accettabile.
4.Ricezione di qualsiasi terapia antitumorale sperimentale entro i 28 giorni o le 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, che precedono la prima dose del trattamento dello studio. Ricezione dell’ultima dose di una terapia antitumorale approvata nei 21 giorni precedenti la prima dose del trattamento dello studio. Se non si è verificato un periodo di washout sufficiente a causa del programma o delle proprietà PK di un agente, sarà necessario un periodo di washout più lungo, come concordato tra AstraZeneca e lo Sperimentatore. 5.Procedura di chirurgia maggiore (come definita dallo Sperimentatore) nei 28 giorni precedenti la prima dose dell’IP. 6.Qualsiasi tossicità non risolta di grado = 2 secondo i Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi CTCAE NCI e insorta a seguito di terapia antitumorale pregressa, ad eccezione dell’alopecia, della vitiligine, della linfopenia e dei valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione 7.Utilizzo concomitante o pregresso di terapia immunosoppressiva nei 14 giorni precedenti la prima dose dell’IP loro assegnato. 8.Anamnesi di trapianto di organo allogenico 9.Patologie autoimmuni o infiammatorie attive o pregresse documentate (tra cui, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite con l’eccezione di un episodio pregresso che si sia risolto o diverticolosi, malattia celiaca o altre condizioni gastrointestinali croniche gravi associate a diarrea, lupus eritematoso sistemico, sindrome di Wegener [granulomatosi associata a poliangioite], miastenia grave, malattia di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite ecc.) negli ultimi 3 anni precedenti l’inizio del trattamento. 10.Malattia intercorrente non controllata tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infezione attiva o ricorrente in corso, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, malattia psichiatrica o situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità ai requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi (EA) dovuti all’IP o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto 11.Anamnesi di altra malignità primaria, ad eccezione di:
(i)Malignità trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota = 5 anni prima della prima dose del farmaco dello studio e a basso rischio potenziale di ricorrenza
(ii)Tumore cutaneo diverso dal melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
(iii)Carcinoma in situ adeguatamente trattato, senza evidenza di malattia, per es. carcinoma cervicale in situ 12. Pazienti con un’anamnesi di metastasi cerebrali, compressione del midollo spinale, carcinosi leptomeningea o coinvolgimento di qualsiasi altra area anatomica che, a giudizio dello Sperimentatore, possa causare sintomi significativi se si verifica una reazione infiammatoria. 13.Media dell’intervallo QT corretta per la frequenza cardiaca (QTc) = 470 ms calcolati con 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fridericia 14.Anamnesi di immunodeficienza primaria attiva |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall survival: OS is defined as the time from the date of
randomization until death due to any cause. Any patient not known to
have died at the time of analysis will be censored based on the last
recorded date on which the patient was known to be alive.
- Progression-free survival: PFS (per RECIST 1.1 as assessed by the
BICR) will be defined as the time from the date of randomization until
the date of objective disease progression or death (by any cause in the
absence of progression) regardless of whether the patient withdraws
from randomized therapy or receives another anticancer therapy prior to
progression. Patients who have not progressed or died at the time of
analysis will be censored at the time of the latest date of assessment
from their last evaluable RECIST 1.1 assessment. However, if the patient
progresses or dies after 2 or more missed visits, the patient will be
censored at the time of the latest evaluable RECIST 1.1 assessment. If
the patient has no evaluable visits or does not have baseline data, they
will be censored at 0 days unless they die within 2 visits of baseline. |
| sopravvivenza complessiva OS: definito come il tempo che intercorre dalla randomizzazione fino alla morte per qualsiasi motivo. Per qualsiasi paziente per cui non si sappia dela morte le analisi saranno basate sui dati registrati qunado il paziente si sapeva fosse ancora vivo.-sopravvivenza senza progressione SSP (per BICR secondo RECIST 1:1) sarà definito come il tempo dalla randomizzazione alla progressione della malattia o alla morte (dovuta a qualsiasi causa in asssenza di progression) a prescindere o nel caso si ritiri dal trattamento randomizzato o ricevi un altra terapia anticancro prima della progressione.I pazienti che non abbiano avuto progressione o siano morti alla data dell'analisi saranno valutati alla data dell'ultima analisi dell'ultimo esame secondo RECIST 1:1. Comunque se il paziente progredisce o muore dopo 2 o piu viste mancate sarà valutato alla data dell'ultima analisi dell'ultimo esame secondo RECIST 1:1.Se il paziente non ha viste valutabili o non ha dati alla visita di base saranno valutati al giorno 0 a meno che non muoiano entro 2 giorni dalla visita iniziale. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
OS: time from the date of randomization until death due to any cause.
-PFS: time from the date of randomization until the date of objective
disease progression or death. |
sopravvivenza complessiva OS: definito come il tempo che intercorre dalla randomizzazione fino alla morte per qualsiasi motivo.
sopravvivenza senza progressione SSP sarà definito come il tempo dalla randomizzazione alla progressione della malattia o alla morte |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Objective response rate: ORR is defined as the number (%) of patients
with at least 1 visit response of CR or PR and will be based on a subset
of all randomized patients
- Duration of response: DoR is defined as the time from the date of first
documented response until the first date of documented progression or
death in the absence of disease progression.
XML File Identifier: C2NBg2kHOfcVbVKXB+QtFy9vMBc=
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- Disease control rate: DCR at 6 months is defined as the percentage of
patients who have a best objective response (BoR) of CR or PR in the
first 6 months or who have demonstrated SD for a minimum interval of
24 weeks (-7 days, ie, 161 days) following the start of treatment with
IP. DCR at 12 months is defined as the percentage of patients who have
a BoR of CR or PR in the first 12 months or who have demonstrated SD
for a minimum interval of 48 weeks (-7 days, ie, 329 days) following the
start of treatment with IP.
- Proportion of patients alive and progression free at 6 months
- Proportion of patients alive and progression free at 12 months
- Proportion of patients alive at 12 months
- Proportion of patients alive at 18 months
- Proportion of patients alive at 24 months
- Best objective response: BoR is the best response a patient has had
during their time in the
study up until RECIST or confirmed progression or the last evaluable
assessment. |
tasso di risposta obiettiva ORR ¿ definito come il numero(%) di pazienti con almeno 1 visita con RC o RP e sar¿ basato su un sottogruppo di tutti i pazienti randomizzati
Durata della risposta DoR definita come il tempo dalla prima data di progressione docuemntata o morte in assenza di progressione della malattia. Tasso di Controllo della malattia DCR a 6 mesi definito come la percentuale di apzienti che ha il miglioretasso di risposta obiettiva (BoR) del RC o RP nei primi 6 mesi o che abbia dimostrato un DS per un intervallo minimo di 24 settimane(-7 giorni fino a 161 giorni) in seguito all'inizio del trattamento con IP. il DCR a 12 mesi ¿ definito come la percentuale di pazienti che abbinao un BoR del RC o RP nei primi 12 mesi o che abbiano dimostrato un DS per un intervallo minimo di 48 settimane (-7 giorni fino a 329 giorni) in seguito al trattamento con IP.
Proporzione di pazienti vivi senza progressione a 6 mesi
Proporzione di pazienti vivi senza progressione a12 mesi
Proporzione di pazienti vivi a 12 mesi
Proporzione di pazienti vivi a 18 mesi
Proporzione di pazienti vivi a 24 mesi
BoR migliore risposta che un paziente possa avere durnate lo studio fino a RECIST o progressione confermata o ultimo esame valutabile
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Duration of study for individual patients |
| Durata dello studio per ogni paziente |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Chile |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Peru |
| Russian Federation |
| United States |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of the last patient undergoing the study. |
| ultima vista dell'ultimo paziente nello studio |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 28 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 28 |
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