Clinical Trial Results:
A Multicenter, Open-Label, Extension Study to Evaluate the Long-term Safety and Efficacy of Patisiran in Patients with Familial Amyloidotic Polyneuropathy Who Have Completed a Prior Clinical Study with Patisiran
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Summary
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EudraCT number |
2014-003877-40 |
Trial protocol |
ES SE PT DE NL GB CY IT |
Global end of trial date |
23 Nov 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
02 Dec 2023
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First version publication date |
02 Dec 2023
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
ALN-TTR02-006
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02510261 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Alnylam Pharmaceuticals, Inc.
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Sponsor organisation address |
675 West Kendall Street, Cambridge, United States, 02142
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Public contact |
Clinical Trial Information Line, Alnylam Pharmaceuticals, Inc., +1 8772569526, clinicaltrials@alnylam.com
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Scientific contact |
Clinical Trial Information Line, Alnylam Pharmaceuticals, Inc., +1 8772569526, clinicaltrials@alnylam.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
23 Nov 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
23 Nov 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The purpose of this study was to evaluate the safety and efficacy of long-term dosing with patisiran in subjects with hereditary transthyretin (TTR)-mediated amyloidosis (hATTR).
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Protection of trial subjects |
All study subjects were required to read and sign an Informed Consent Form (ICF).
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
16 Jul 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Cyprus: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 38
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 35
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Worldwide total number of subjects |
211
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EEA total number of subjects |
116
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
108
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From 65 to 84 years |
103
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Subjects took part in the study at investigational sites in Asia, Europe, Canada, the United Kingdom, and the United States from 16 July 2015 to 23 November 2022. | ||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A total of 211 subjects who completed either ALN-TTR02-003 (2013-001644-65) or ALN-TTR02-004 (2013-002987-17) studies were enrolled into the study to receive at least 1 dose of patisiran. | ||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Prior Placebo Group of Study 004 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects who received placebo and completed parent study ALN-TTR02-004 (2013-002987-17) were enrolled to receive 0.3 milligrams per kilogram (mg/kg) patisiran intravenously (IV) once every 3 weeks (Q3W) up to 65.5 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Patisiran
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
ALN-TTR02
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received 0.3 mg/kg patisiran Q3W up to 65.5 months.
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Arm title
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Prior Patisiran Group of Study 004 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects who received patisiran and completed parent study ALN-TTR02-004 (2013-002987-17) were enrolled to receive 0.3 mg/kg patisiran IV Q3W up to 66.9 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Patisiran
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
ALN-TTR02
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received 0.3 mg/kg patisiran Q3W up to 66.9 months.
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Arm title
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Prior Patisiran Group of Study 003 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects who received patisiran and completed parent study ALN-TTR02-003 (2013-001644-65) were enrolled to receive 0.3 mg/kg patisiran IV Q3W up to 61.4 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Patisiran
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
ALN-TTR02
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received 0.3 mg/kg patisiran Q3W up to 61.4 months.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Prior Placebo Group of Study 004
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Reporting group description |
Subjects who received placebo and completed parent study ALN-TTR02-004 (2013-002987-17) were enrolled to receive 0.3 milligrams per kilogram (mg/kg) patisiran intravenously (IV) once every 3 weeks (Q3W) up to 65.5 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Prior Patisiran Group of Study 004
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Reporting group description |
Subjects who received patisiran and completed parent study ALN-TTR02-004 (2013-002987-17) were enrolled to receive 0.3 mg/kg patisiran IV Q3W up to 66.9 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Prior Patisiran Group of Study 003
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Reporting group description |
Subjects who received patisiran and completed parent study ALN-TTR02-003 (2013-001644-65) were enrolled to receive 0.3 mg/kg patisiran IV Q3W up to 61.4 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Prior Placebo Group of Study 004
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Reporting group description |
Subjects who received placebo and completed parent study ALN-TTR02-004 (2013-002987-17) were enrolled to receive 0.3 milligrams per kilogram (mg/kg) patisiran intravenously (IV) once every 3 weeks (Q3W) up to 65.5 months. | ||
Reporting group title |
Prior Patisiran Group of Study 004
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Reporting group description |
Subjects who received patisiran and completed parent study ALN-TTR02-004 (2013-002987-17) were enrolled to receive 0.3 mg/kg patisiran IV Q3W up to 66.9 months. | ||
Reporting group title |
Prior Patisiran Group of Study 003
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Reporting group description |
Subjects who received patisiran and completed parent study ALN-TTR02-003 (2013-001644-65) were enrolled to receive 0.3 mg/kg patisiran IV Q3W up to 61.4 months. | ||
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End point title |
Percentage of Subjects With Adverse Events (AEs) Leading to Study Discontinuation [1] | ||||||||||||||||
End point description |
AE is any untoward medical occurrence in a subject or clinical investigational subject administered a medicinal product and which does not necessarily have a causal relationship with this treatment. Safety analysis set included all the enrolled subjects who received at least 1 dose of patisiran in this study. Percentages are rounded off to the nearest decimal point.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
First dose up to 28 days after last dose of study drug (approximately 5.6 years)
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive analysis was planned for this endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the Total Neuropathy Impairment Score (NIS) at Year 5 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The NIS assessment is a 244-point composite measure of neurologic impairment which includes a physical exam of lower limbs, upper limbs, and cranial nerves to assess the components: motor strength/weakness (NIS-W), reflexes (NIS-R), and sensation (NIS-S). NIS total score is obtained by combining all the component scores, ranging from 0 to 244. Higher scores represent a greater severity of disease. A positive change from baseline indicates the worsening of neuropathy. Full analysis set included all subjects who were enrolled in this study. ‘Number of subjects analysed’ indicates the number of subjects with data available for endpoint analysis. ‘Number analysed (n)’ indicates the number of subjects with data available for analysis at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 5
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the Total Modified NIS (mNIS +7) Composite Score at Year 3 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The mNIS+7 is a composite measure of neurologic impairment which includes the following components: physical exam of lower limbs, upper limbs, and cranial nerves to assess motor strength/weakness (192 points), reflexes (20 points), electrophysiologic measurement of small and large nerve fiber function (10 points), sensory testing (80 points), and postural blood pressure (2 points). The total mNIS+7 composite score is obtained by combining all the component scores, ranging from 0 (no impairment) to 304 (maximum impairment). A negative change from baseline indicates an improvement in neuropathy. Full analysis set included all subjects who were enrolled in this study. ‘Number of subjects analysed’ indicates the number of subjects with data available for endpoint analysis. ‘Number analysed (n)’ indicates the number of subjects with data available for analysis at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 3
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the NIS+7 Total Score at Week 52 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The NIS+7 provides additional, objective measures of nerve fiber function and autonomic nerve function in subjects with diabetic neuropathy. The NIS+7 includes the full NIS, sum of 5 nerve conduction studies (NCS) (Sural sensory nerve action potential [SNAP], tibial motor nerve distal latency, peroneal compound motor action potential [CMAP], motor nerve conduction velocity, motor nerve distal latency), vibration detection threshold, and pulse rate response to deep breathing. The total NIS+7 score is obtained by combining all the component scores, ranging from 0 (no impairment) to 270 points (maximum impairment). A positive change from baseline indicates worsening. Full analysis set included all subjects who were enrolled in this study. ‘Number of subjects analysed’ indicates the number of subjects with data available for endpoint analysis. ‘Number analysed (n)’ indicates the number of subjects with data available for analysis at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 52
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) Questionnaire Total Score at Year 5 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The Norfolk QoL-DN questionnaire is a standardised 47-item patient-reported endpoint, sensitive to the perception of the effects of diabetic neuropathy by the subject. The scores range from -4 (best possible QOL) to 136 (worst possible QOL). A negative change from baseline represents improved QOL. Full analysis set included all subjects who were enrolled in this study. ‘Number of subjects analysed’ indicates the number of subjects with data available for endpoint analysis. ‘Number analysed (n)’ indicates the number of subjects with data available for analysis at specified timepoint. ‘9999’ indicates that the standard deviation (SD) cannot be estimated for one subject.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 5
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the EuroQOL-5 Dimensions-5 Levels (EQ-5D-5L) Index Score at Year 5 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The EQ-5D-5L is a patient-reported measure of QoL based on 5 dimensions: mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, and anxiety/depression. The overall score is rated on a scale from 0 (worst) to 1 (no impairment). Higher scores indicate a higher QoL. A negative change from baseline indicates worsening of QoL. Full analysis set included all subjects who were enrolled in this study. ‘Number of subjects analysed’ indicates the number of subjects with data available for endpoint analysis. ‘Number analysed (n)’ indicates the number of subjects with data available for analysis at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 5
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the EuroQoL Visual Analogue Scale (EQ-VAS) Score at Year 5 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
EQ-VAS measures the subject’s self-rated health on a vertical scale evaluated on a scale of 0 (“worst health you can imagine”) to 100 (“best health you can imagine”). Higher scores indicate a higher QOL. A negative change from baseline indicates worsening of QoL. Full analysis set included all subjects who were enrolled in this study. ‘Number of subjects analysed’ indicates the number of subjects with data available for endpoint analysis. ‘Number analysed (n)’ indicates the number of subjects with data available for analysis at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 5
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the Composite Autonomic Symptom Score (COMPASS 31) Total Score at Week 52 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
COMPASS 31 questionnaire measures autonomic symptoms in subjects with neuropathy. The questionnaire consists of 31 clinically selected questions evaluating 6 autonomic domains (orthostatic intolerance, secretomotor, gastrointestinal, bladder, and pupillomotor). COMPASS 31 is measured on a scale from 0 to 100, with 100 representing maximum impairment. Full analysis set included all subjects who were enrolled in this study. ‘Number of subjects analysed’ indicates the number of subjects with data available for endpoint analysis. ‘Number analysed (n)’ indicates the number of subjects with data available for analysis at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 52
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the Modified Body Mass Index (mBMI) at Year 5 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Nutritional status of subjects was evaluated using the mBMI, calculated as BMI (kilograms per square metre [kg/m^2]) multiplied by the concentration of serum albumin (grams per litre [g/L]). A positive change from baseline indicates improvement in nutritional status. Full analysis set included all subjects who were enrolled in this study. ‘Number of subjects analysed’ indicates the number of subjects with data available for endpoint analysis. ‘Number analysed (n)’ indicates the number of subjects with data available for analysis at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 5
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS) at Year 5 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The R-ODS is a 24-item patient-reported questionnaire that specifically captures activity and social participation limitations. It measures the level of disability on a scale of 0 (worst) to 48 (best, no limitations), higher score indicates a better outcome. A negative change from baseline indicates worsening of disability. Full analysis set included all subjects who were enrolled in this study. ‘Number of subjects analysed’ indicates the number of subjects with data available for endpoint analysis. ‘Number analysed’ indicates the number of subjects with data available for analysis at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 5
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the NIS+7 Component: NIS-Weakness (NIS-W) Score at Year 5 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The NIS+7 provides additional, objective measures of nerve fiber function and autonomic nerve function in subjects with diabetic neuropathy. The NIS+7 includes the full NIS (NIS-W, NIS-R, NIS-S), sum of 5 nerve conduction studies (NCS) (Sural SNAP, tibial motor nerve distal latency, peroneal CMAP, motor nerve conduction velocity, motor nerve distal latency), vibration detection threshold, and pulse rate response to deep breathing. NIS-W is a measure of motor strength, comprised of cranial nerve and both upper and lower limb motor assessments. The score ranges from 0 to 192. A higher score indicates greater severity of disease. Full analysis set included all subjects who were enrolled in this study. ‘Number of subjects analysed’ indicates the number of subjects with data available for endpoint analysis. ‘Number analysed’ indicates the number of subjects with data available for analysis at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 5
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the 10-metre Walk Test (10-MWT) Speed at Year 5 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
10-MWT is a measure of ambulatory ability and walk speed. It measures the speed (in metres per second [m/s]) of a subject to walk 10 metres. A negative change from baseline represents decreased ambulatory ability. Full analysis set included all subjects who were enrolled in this study. ‘Number of subjects analysed’ indicates the number of subjects with data available for endpoint analysis. ‘Number analysed’ indicates the number of subjects with data available for analysis at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 5
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the Hand Grip Strength at Week 52 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Hand grip strength was measured by dynamometer. Grip strength in the dominant arm is a measure of motor function, with a higher grip strength indicating better motor function. The mean change from baseline in the hand grip strength was reported. Full analysis set included all subjects who were enrolled in this study. ‘Number of subjects analysed’ indicates the number of subjects with data available for endpoint analysis. ‘Number analysed (n)’ indicates the number of subjects with data available for analysis at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 52
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of Subjects With Change From Baseline in the Polyneuropathy Disability (PND) Stage | ||||||||||||||||||||
End point description |
PND measures changes in the ambulatory ability including the need of walking aids on the following stages: 0 (no symptoms), I (sensory disturbances but preserved walking capability), II (impaired walking capability but ability to walk without a stick or crutches), IIIA (walking with help of 1 stick/crutch), IIIB (with help of 2 sticks/crutches), and IV (confined to wheelchair or bedridden). Lower scores indicate greater ambulatory function. The number of subjects with change in the stage from baseline was reported as: Improved or worsened. Full analysis set included all subjects who were enrolled in this study. ‘Number of subjects analysed’ indicates the number of subjects with data available for endpoint analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 5
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of Subjects With Change From Baseline in the Familial Amyloidotic Polyneuropathy (FAP) Stage | ||||||||||||||||||||
End point description |
FAP measures changes in the ambulatory ability including the need of walking aids on the following stages: 0 (no symptoms), I (unimpaired ambulation; mostly mild sensory, motor, and autonomic neuropathy in the lower limbs), II (assistance with ambulation required; moderate impairment of the lower limbs, upper limbs, and trunk), and III (wheelchair-bound or bedridden; severe sensory, motor, and autonomic involvement of all limbs). Lower scores indicate greater ambulatory function. The number of subjects with change in the stage from baseline was reported as: Improved or worsened. Full analysis set included all subjects who were enrolled in this study. ‘Number of subjects analysed’ indicates the number of subjects with data available for endpoint analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 5
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of Subjects With Change From Baseline in the New York Heart Association (NYHA) Classification | ||||||||||||||||||||
End point description |
NYHA classification grades severity of heart failure symptoms into following stages: I (no symptoms; ordinary physical activity such as walking and climbing stairs does not cause fatigue or dyspnea), II (symptoms with ordinary physical activity; walking or climbing stairs rapidly, walking uphill, walking or stair climbing after meals, in cold weather, in wind or when under emotional stress causes undue fatigue or dyspnea), III (symptoms with less than ordinary physical activity; walking 1-2 blocks on level and climbing more than 1 flight of stairs in normal conditions causes undue fatigue or dyspnea), IV (symptoms at rest; inability to carry on any physical activity without fatigue or dyspnea). The number of subjects with change in the stage from baseline was reported as: Improved or worsened. Full analysis set included all subjects who were enrolled in this study. ‘Number of subjects analysed’ indicates the number of subjects with data available for endpoint analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 5
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the Intraepidermal Nerve Fiber Density (IENFD) at Year 5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
IENFD (fibers/millimetre [mm]) is a measure for the pathologic evaluation of sensory and autonomic innervation. It is obtained by tandem 3 mm skin punch biopsies: one set of biopsies taken from the distal thigh (ENF, T) and one set from the distal lower leg (ENF, L). An increase in nerve fiber density suggests improvement, while a decrease in nerve fiber density suggests worsening. Full analysis set included all subjects who were enrolled in this study. ‘Number of subjects analysed’ indicates the number of subjects with data available for endpoint analysis. ‘Number analysed’ indicates the number of subjects with data available for analysis at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 5
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the Sweat Gland Nerve Fiber Density (SGNFD) at Year 5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
SGNFD (metre/cubic millimetre [m/mm^3]) is a measure for the pathologic evaluation of sensory and autonomic innervation. It is obtained by tandem 3 mm skin punch biopsies: one set of biopsies taken from the distal thigh (SGNF, T) and one set from the distal lower leg (SGNF, L). An increase in nerve fiber density suggests improvement, while a decrease in nerve fiber density suggests worsening. Full analysis set included all subjects who were enrolled in this study. ‘Number of subjects analysed’ indicates the number of subjects with data available for endpoint analysis. ‘Number analysed (n)’ indicates the number of subjects with data available for analysis of the specified parameter at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 5
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the Dermal Amyloid Burden at Year 5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Dermal Amyloid Burden is a measure for the pathologic evaluation of sensory and autonomic innervation and reported as % congo red stain. It is obtained by tandem 3 mm skin punch biopsies: one set of biopsies taken from the distal thigh (AS, T) and one set from the distal lower leg (AS, L). Full analysis set included all subjects who were enrolled in this study. ‘Number of subjects analysed’ indicates the number of subjects with data available for endpoint analysis. ‘Number analysed (n)’ indicates the number of subjects with data available for analysis of the specified parameter at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 5
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the Cardiac Biomarker: Serum Troponin I at Year 5 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Manifestations of cardiac amyloid involvement were assessed through measurement of serum levels of the cardiac biomarker: troponin (micrograms per litre [µg/L]). The troponin I values <0.1 μg/L were imputed to 0.1 thus the actual changes cannot be calculated for values <0.1 μg/L. Full analysis set included all subjects who were enrolled in this study. ‘Number analysed (n)’ indicates the number of subjects with data available for analysis at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 5
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the Cardiac Biomarker: N-terminal Prohormone of B-type Natriuretic Peptide (NT-proBNP) at Year 5 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Manifestations of cardiac amyloid involvement were assessed through measurement of serum levels of the cardiac biomarker: NT-proBNP (nanograms per litre [ng/L]). Full analysis set included all subjects who were enrolled in this study. ‘Number analysed (n)’ indicates the number of subjects with data available for analysis at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 5
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the Echocardiogram Parameter: Average Peak Longitudinal Strain at Year 5 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The echocardiogram parameters analysed included measures of systolic function: Average peak longitudinal strain (percentage [%]). Full analysis set included all subjects who were enrolled in this study. ‘Number of subjects analysed’ indicates the number of subjects with data available for endpoint analysis. ‘Number analysed (n)’ indicates the number of subjects with data available for analysis at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 5
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the Echocardiogram Parameter: Left Ventricular (LV) Mass at Year 5 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The echocardiogram parameters analysed included measures of cardiac structure: LV mass (grams [g]). Full analysis set included all subjects who were enrolled in this study. ‘Number analysed (n)’ indicates the number of subjects with data available for analysis at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 5
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the Echocardiogram Parameter: LV End-diastolic Volume at Year 5 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The echocardiogram parameters analysed included measures of diastolic function: LV end-diastolic volume (millilitres [mL]). Full analysis set included all subjects who were enrolled in this study. ‘Number of subjects analysed’ indicates the number of subjects with data available for endpoint analysis. ‘Number analysed (n)’ indicates the number of subjects with data available for analysis at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 5
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the Echocardiogram Parameter: LV Relative Wall Thickness at Year 5 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The echocardiogram parameters analysed included measures of cardiac structure: LV relative wall thickness (ratio). Full analysis set included all subjects who were enrolled in this study. ‘Number analysed (n)’ indicates the number of subjects with data available for analysis at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 5
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the Echocardiogram Parameter: Mean LV Wall Thickness at Year 5 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The echocardiogram parameters analysed included measures of cardiac structure: Mean LV wall thickness (centimetre [cm]). Full analysis set included all subjects who were enrolled in this study. ‘Number analysed (n)’ indicates the number of subjects with data available for analysis at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 5
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the Echocardiogram Parameter: Cardiac Output at Year 5 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The echocardiogram parameters analysed included measures of systolic function: Cardiac output (litres per minute [L/min]). Full analysis set included all subjects who were enrolled in this study. ‘Number of subjects analysed’ indicates the number of subjects with data available for endpoint analysis. ‘Number analysed (n)’ indicates the number of subjects with data available for analysis at specified timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 5
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percent Change From Baseline in Serum TTR Levels at Year 5 | ||||||||||||||||
End point description |
Serum TTR was assessed using enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). Pharmacodynamic (PD) analysis set included all subjects who received at least 1 dose of patisiran in this study and have had both baseline and at least 1 post-baseline PD assessment (either TTR or vitamin A). ‘Number of subjects analysed’ indicates the number of subjects with data available for endpoint analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 5
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
First dose up to 28 days after last dose of study drug (approximately 5.6 years)
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Adverse event reporting additional description |
Safety analysis set included all the enrolled subjects who received at least 1 dose of patisiran in this study.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Prior Placebo Group of Study 004
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Reporting group description |
Subjects who received placebo and completed parent study ALN-TTR02-004 (2013-002987-17) were enrolled to receive 0.3 mg/kg patisiran IV Q3W up to 65.5 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Prior Patisiran Group of Study 004
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Reporting group description |
Subjects who received patisiran and completed parent study ALN-TTR02-004 (2013-002987-17) were enrolled to receive 0.3 mg/kg patisiran IV Q3W up to 66.9 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Prior Patisiran Group of Study 003
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Reporting group description |
Subjects who received patisiran and completed parent study ALN-TTR02-003 (2013-001644-65) were enrolled to receive 0.3 mg/kg patisiran IV Q3W up to 61.4 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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08 Sep 2015 |
Modified the premedication regimen as some subjects on this premedication regimen for an extended amount of time in Study ALN-TTR02-003 (2013-001644-65) reported recurrent episodes of flushing after the infusion that the Investigator(s) reported as an infusion related reaction (IRR) and/or related to the premedication dexamethasone. |
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05 Jan 2017 |
Added the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) to the study assessments, which was inadvertently left out of previous versions of the protocol. The inclusion of the C-SSRS addresses a regulatory requirement to prospectively assess suicidality in clinical trials involving all drugs for neurological indications. |
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28 Mar 2018 |
Expanded the collection of efficacy assessments beyond the current 52-week annual (Year 1) visit in the Schedule of Assessments. The additional efficacy assessment timepoints were added in order to better evaluate the long-term efficacy of patisiran. |
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26 Oct 2018 |
Recommended lowering the premedication corticosteroid dose for subjects who have tolerated well 3 or more infusions of patisiran with their current corticosteroid premedication regimen (ie, the subject has not had infusion related reactions during the past 3 or more infusions). This change was implemented since subjects who are tolerating patisiran infusions may benefit from corticosteroid reduction to avoid potential side effects associated with long-term corticosteroid use. |
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11 May 2020 |
Incorporated urgent safety measures (USMs) that were communicated to Investigators in a Dear Investigator Letter dated 09 April 2020 to ensure the safety of study subjects while minimizing risks to study integrity amid the COVID-19 pandemic. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
