| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| progressive or recurrent germ cell tumor (measurable or non-measurable) |
| tumore (misurabile o non misurabile) a cellule germinali progressivo o recidivante |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| progressive or recurrent germ cell tumor (measurable or non-measurable) |
| tumore (misurabile o non misurabile) a cellule germinali progressivo o recidivante |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10043338 |
| E.1.2 | Term | Testicular malignant germ cell tumor NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the overall survival in patients treated with conventional-dose chemotherapy using the TIP regimen with high-dose chemotherapy (HDCT) plus ASCT using the TI-CE regimen as initial salvage treatment of patients with relapsed or refractory GCT. |
| Confrontare la sopravvivenza globale nei pazienti trattati con chemioterapia a dosaggio convenzionale che utilizzano il regime a base di paclitaxel, ifosfamide, cisplatino (TIP) con quella dei pazienti sottoposti a trattamento chemioterapico ad alto dosaggio (HDCT) più trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) che utilizzano il regime carboplatino ed etoposide (TI-CE) come primo trattamento di salvataggio di pazienti con tumore a cellule germinali (GCT) recidivante o refrattario. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare PFS of patients treated with initial salvage HDCT with TI-CE vs. initial salvage CDCT with TIP.
- To compare FRR of patients treated with initial salvage HDCT with TI-CE vs. initial salvage CDCT with TIP
- To compare toxicity, including treatment-related mortality, associated with high-dose chemotherapy and ASCT using TI-CE compared with conventional-dose chemotherapy using TIP as initial salvage treatment for patients with relapsed or refractory GCT
- To prospectively evaluate the IPFSG scoring system as a predictor of outcome to initial salvage therapy in patients with relapsed or refractory GCT. In this trial, randomization will be stratified by a modification of their IPFSG category and we will prospectively evaluate whether or not actual outcomes vary by risk group in the appropriate manner (low risk patients have higher OS than high-risk group).
- To evaluate the association between tumor marker decline rates of AFP and HCG with OS and PFS. |
- Confrontare la PFS dei pazienti trattati con il trattamento di salvataggio HDCT con TI-CE rispetto al trattamento di salvataggio CDCT con TIP
- Confrontare il FRR dei pazienti trattati con il trattamento di salvataggio HDCT con TI-CE rispetto al trattamento di salvataggio CDCT con TIP
- Confrontare la tossicità, compresa la mortalità legata al trattamento, correlata alla chemioterapia ad alto dosaggio e all’ASCT con TI-CE rispetto alla chemioterapia a dosaggio convenzionale con TIP come primo trattamento di salvataggio per i pazienti con GCT recidivante o refrattario.
- Valutare in modo prospettico il sistema di punteggio IPFSG come indicatore dell’esito della terapia di prima linea nei pazienti con GCT recidivante o refrattario. In questo studio, i pazienti saranno stratificati in base a una modifica della loro categoria IPFSG e sarà valutato in modo prospettico se gli esiti effettivi variano nel modo appropriato in base al gruppo di rischio (i pazienti a basso rischio presentano un |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenomics
Version: -
Date: 11/05/2015
Title: Pharmacogenomic
Objectives: Pharmacogenomic Objective: to evaluate the association between
specific germline polymorphisms and patient outcome to treatment.
Life quality
Version: -
Date: 11/05/2015
Title: Quality of Life evaluation
Objectives: To compare the quality of life among patients = 18 years treated with TIP vs. those treated with TI-CE using the EORTC quality of life instruments (EORTC QLQ-C30 and QLQTC26).
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: - Tumor Biology Objectives:
A) To evaluate the frequency of aberrations in the RAS, PI3K, and p53 pathways among patients with refractory or relapsed GCT entering the
study.
B) To correlate aberrations in the RAS, PI3K, and p53 pathways with
patient outcome overall and within each treatment arm.
C) To characterize the range of other genetic aberrations (mutations and
copy number gains and losses among 341 cancer-related genes) within
relapsed and refractory GCT samples
D) To establish a GCT biospecimen bank for future analysis.
|
Farmacogenomica
Versione: -
Data: 11/05/2015
Titolo: Farmacogenomica
Obiettivi: L’indagine farmacogenetica si svolgerà sul DNA della linea germinale estratto da un singolo campione di 10 ml di sangue intero periferico prelevato prima dell’inizio del trattamento dello studio.
Sarà valutata l’associazione fra i polimorfismi specifici della linea germinale e l’esito del paziente.
L’obiettivo primario è convalidare “rs1649942” come polimorfismo a singolo nucleotide (single nucleotide polymorphism, SNP) prognostico della sopravvivenza libera da progressione (PFS).
Gli obiettivi secondari sono:
¿ Indagare sull’associazione fra “rs1649942” e la sopravvivenza globale (OS) e fra rs1820453 e OS e PFS
¿ Considerare altri SNP o condurre studi di associazione a livello di genoma (genome wide association studies, GWAS) per convalidare o identificare nuovi candidati oppure, man mano che le piattaforme di sequenziamento di prossima generazione diventano più convenienti, considerare il sequenziamento dell’esoma o dell’intero genoma.
¿ Esplorare l’associazione fra i polimorfismi della linea germinale e altri biomarcatori clinici, demografici o molecolari
Qualita' della vita
Versione: -
Data: 11/05/2015
Titolo: Valutazione della qualità della vita
Obiettivi: Sarà valutata la qualità della vita mediante il questionario dell’Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro, modulo 30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Lung Cancer, module 30, EORTC-QLQ-C30) e il modulo testicolare EORTC QLQ-TC26 (nei casi in cui siano disponibili nella lingua nazionale) al basale (=21 giorni prima della registrazione), a fine trattamento, mese 12, mese 18 e mese 24. Possono essere somministrate valutazioni a fine trattamento, mese 12, mese 18 e mese 24 +/- due settimane dalla data programmata.
Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Studio correlato sulla biologia tumorale.
Saranno raccolti tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (Formalin Fixed Paraffin Embedded, FFPE) archiviato e un campione di DNA normale corrispondente (sangue intero).
Sarà valutata l’associazione fra i polimorfismi specifici della linea germinale e l’esito del paziente.
L’obiettivo principale è determinare se le alterazioni genetiche dei percorsi RAS, PI3K, p53 e di riparazione del DNA sono prognostiche di sopravvivenza globale.
Gli obiettivi secondari sono:
¿ Determinare se le alterazioni genetiche dei percorsi RAS, PI3K, p53 e di riparazione del DNA sono prognostiche di PFS e di risposta al trattamento
¿ Caratterizzare l’intera gamma di aberrazioni genetiche
¿ Valutare la frequenza delle alterazioni dei percorsi RAS, PI3K e p53, mettere in correlazione tali aberrazioni con l’esito e identificare altre alterazioni genetiche potenzialmente importanti.
¿ Stabilire una banca di campioni biologici per l’analisi futura in questo gruppo raro di pazienti
|
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Confirmation of GCT histology (both seminoma and nonseminoma) on pathologic review at the center of enrollment. Tumor may have originated in any primary site.
- Must have evidence of progressive or recurrent GCT (measurable or non-measurable) following one line of cisplatin-based chemotherapy, defined as meeting at least one of the following criteria:
* Tumor biopsy of new or growing or unresectable lesions demonstrating viable non-teratomatous GCT (enrollment on this study for adjuvant treatment after macroscopically complete resection of viable GCT is not allowed). In the event of an incomplete gross resection where viable GCT is found, patients will be considered eligible for the study.
* Consecutive elevated serum tumor markers (HCG or AFP) that are increasing. Increase of an elevated LDH alone does not constitute progressive disease.
* Development of new or enlarging lesions in the setting of persistently elevated HCG or AFP, even if the HCG and AFP are not continuing to increase.
- Must have received 3-6 cycles of cisplatin-based chemotherapy as part of first-line (initial) chemotherapy. Prior POMBACE, CBOP-BEP, or GAMEC are allowed.
- No more than one prior line of chemotherapy for GCT (other than the 1 cycle of salvage chemotherapy).
- Must have adequate recovery from prior surgery (e.g., healed scar, resumption of diet, etc.).
- Age = 18 years in Italy
- ECOG Performance Status 0 to 2
- Male gender
- Required Initial Laboratory Values:
Absolute Neutrophil Count (ANC) = 1,500/mm3
Platelet Count = 100,000/mm3
Calc. Creatinine Clearance = 50 mL/min
Bilirubin = 2.0 x upper limits of normal (ULN)
AST/ALT = 2.5 x upper limits of normal (ULN)
- Negative Serology (antibody test) for the following infectious diseases:
a. Human Immunodeficiency Virus (HIV) type 1 and 2
b. Human T-cell Leukemia Virus (HTLV) type 1 and 2 (mandatory in US but optional in Canada and Europe)
c. Hepatitis B surface antigen
d. Hepatitis C antibody
13. Reproductive risk: patient must not father a baby while in this study. The treatment could affect sperm or semen. Therefore, patient and his partner must use an appropriate and effective contraceptive method during the study period and for approximately 6 months after taking the last dose of study drug. A highly effective method of birth control is defined as those which result in low failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently.
14. Before patient registration/randomization, written informed consent must be given according to ICH/GCP, and national/local regulations. |
1. Conferma dell’istologia del GCT (sia seminoma che non seminoma) alla valutazione patologica presso il centro di arruolamento. Il tumore può aver avuto origine in qualsiasi sede primaria.
2. Sono necessarie evidenze di GCT progressivo o ricorrente (misurabile o non misurabile) in seguito a una linea di chemioterapia basata su cisplatino e che soddisfino almeno uno dei seguenti criteri:
a) Biopsia tumorale di lesioni nuove, in crescita o non resezionabili che dimostrino un GCT non teratomatoso vitale (non è consentito l’arruolamento in questo studio per il trattamento adiuvante dopo una resezione macroscopicamente completa del GCT vitale). Nei casi di grossa resezione incompleta in cui sia stato trovato un GCT vitale, i pazienti saranno considerati eleggibili allo studio.
b) Elevati marcatori tumorali del siero (HCG o AFP) in aumento. L’aumento dell’LDH elevato da solo non costituisce malattia progressiva.
c) Sviluppo di lesioni nuove o ingrandite nell’ambito di HCG o AFP persistentemente elevato, anche se l’HCG e l’AFP non continuano ad aumentare.
3. Trattamenti precedenti
- È necessario aver ricevuto 3-6 cicli di chemioterapia a base di cisplatino nell’ambito della chemioterapia di prima linea (iniziale). Sono consentiti pregressi POMBACE, CBOP-BEP o GAMEC
- Non più di una linea precedente di chemioterapia per il GCT (oltre a 1 ciclo di chemioterapia di salvataggio).
- È necessario aver superato una convalescenza adeguata dopo eventuale chirurgia precedente (ad esempio cicatrice guarita, ripresa dell’alimentazione, ecc.).
4. Età =18 anni in Italia
5. Stato di validità ECOG compreso tra 0 e 2
6. Genere maschile
7. Criteri di laboratorio per l’ammissione al protocollo:
Globuli bianchi =3000/ul o conta assoluta dei neutrofili =1500/ul Piastrine =100.000/ul
Clearance della creatinina stimata =50 ml/min
AST/ALT =2,5 x limite superiore della norma
Bilirubina =2 x ULN.
8. Sierologia (test degli anticorpi) negativa alle seguenti malattie infettive:
a. Virus da immunodeficienza umana (HIV) tipo 1 e 2
b. Virus T-linfotropico dell’uomo (HTLV) di tipo 1 e 2 (obbligatorio negli USA, ma opzionale in Canada e in Europa)
c. Antigene superficiale dell’epatite B
d. Anticorpo dell’epatite C
Rischio riproduttivo: il paziente non deve generare un figlio mentre è in questo studio. Il trattamento potrebbe influenzare lo sperma o il seme. Pertanto, il paziente e il suo partner devono utilizzare un metodo contraccettivo appropriato ed efficace durante il periodo di studio e per circa 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di farmaco in studio. Un metodo altamente efficace di controllo delle nascite è definito come quelli che si traducono in un basso tasso di insuccesso (cioè inferiore all'1% all'anno) se usato in modo coerente.
14. Prima della registrazione / randomizzazione del paziente, deve essere fornito il consenso informato scritto secondo ICH / GCP e le normative nazionali / locali. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Prior treatment with high-dose chemotherapy (defined as treatment utilizing stem cell rescue).
- Prior treatment with TIP with the exception when given as a bridge to treatment on protocol for patients with rapidly progressive disease who cannot wait to complete the eligibility screening process. Only one cycle is allowed.
- Concurrent treatment with other cytotoxic drugs or targeted therapies.
- Radiation therapy (other than to the brain) within 14 days of day 1 of protocol chemotherapy except radiation to brain metastases, which must be completed 7 days prior to start of chemotherapy.
- Previous chemotherapy within 16 days prior to enrollment except for bleomycin which cannot have been given within 5 days prior to enrollment.
- Concurrent malignancy other than non-melanoma skin cancer, superficial noninvasive (pTa or pTis) TCC of the bladder, contralateral GCT, or intratubular germ cell neoplasia. Patients with a prior malignancy, but at least 2 years since any evidence of disease are allowed.
- Late relapse with completely surgically resectable disease. Patients with late relapses (defined as relapse = 2 years from the date of completion of the last chemotherapy regimen) whose disease is completely surgically resectable are not eligible. Patients with late relapses who have unresectable disease are eligible.
- Large (= 2 cm) hemorrhagic or symptomatic brain metastases until local treatment has been administered (radiation therapy or surgery). Treatment may begin = 7 days after completion of local treatment. Patients with small (< 2 cm) and asymptomatic brain metastases are allowed and may be treated with radiation therapy and/or surgery concurrently with Arm A or cycles 1 and 2 of Arm B if deemed medically indicated. Radiation therapy should not be given concurrently with high-dose carboplatin or etoposide.
- Secondary somatic malignancy arising from teratoma (e.g., teratoma with malignant transformation) when it is actively part of the disease recurrence or progression.
Patients must not present contraindications to the use of paclitaxel, ifosfamide, cisplatine, carboplatine and etoposide as per summary of product characteristics (SPC). The investigators must refers to the treatments’ SPC |
- Nessun trattamento precedente con chemioterapia ad alto dosaggio (definito come trattamento che utilizza reinfusione di cellule staminali).
- Nessun trattamento procedente con TIP ad eccezione di quando sia stato somministrato come ponte verso il trattamento del protocollo per i pazienti con malattia a progressione rapida che non possono aspettare di completare il processo di screening di eleggibilità. È consentito un solo ciclo.
- Nessun trattamento concomitante con altri farmaci citotossici o terapie mirate.
- Nessuna radioterapia (oltre a quella al cervello) nell’arco dei 14 giorni precedenti al giorno 1 della chemioterapia del protocollo, ad eccezione delle radiazioni alle metastasi cerebrali, che devono essere completate 7 giorni prima dell’inizio della chemioterapia.
- Nessuna chemioterapia precedente nell’arco dei 16 giorni precedenti all’arruolamento, ad eccezione della bleomicina, che non può essere stata somministrata nei 5 giorni precedenti l’arruolamento.
- Nessuna malignità concomitante oltre a cancro della pelle diverso dal melanoma, carcinoma a cellule transizionali (transitional cell carcinoma, TCC) superficiale non invasivo (pTa o pTis) della vescica, GCT controlaterale o neoplasia delle cellule germinali intratubulari. I pazienti con malignità precedente, ma almeno 2 anni trascorsi da qualsiasi evidenza di malattia sono eleggibili.
- Nessuna recidiva tardiva con malattia completamente resezionabile chirurgicamente. I pazienti con recidive tardive (definite come recidive a =2 anni dalla data di completamento dell’ultimo regime chemioterapico) la cui malattia è completamente resezionabile chirurgicamente non sono eleggibili. I pazienti con recidive tardive la cui malattia non è resezionabile sono eleggibili.
- Nessuna metastasi cerebrale di grandi dimensioni (=2 cm) emorragica o sintomatica finché non è stato somministrato il trattamento locale (radioterapia o chirurgia). Il trattamento può iniziare =7 giorni dopo il completamento del trattamento locale. I pazienti con metastasi cerebrali piccole (<2 cm) e asintomatiche sono eleggibili e possono essere trattati con radioterapia e/o chirurgia contestualmente al braccio A o ai cicli 1 e 2 del braccio B se ritenuto clinicamente indicato. La radioterapia non deve essere somministrata contestualmente a carboplatino o etoposide ad alto dosaggio.
- Malignità somatiche secondarie da teratoma (i.e. teratoma con trasformazioni maligne) quando è parte attiva della recidiva o progressione di malattia.
I pazienti non devono presentare controindicazioni all'uso di paclitaxel, ifosfamide, cisplatina, carboplatina ed etoposide come da riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP). Gli sperimentatori devono fare riferimento ai trattamenti come da RCP. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival (OS) |
| Sopravvivenza globale |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Overall survival will be assessed at every visit during treatment and during the visits at months 9, 12, 15, 18, 24, 36, 48 and 60 from randomization |
| La sopravvivenza globale sarà valutata ad ogni visita durante il trattamento e durante le visite ai mesi 9, 12, 15, 18, 24, 36, 48 e 60 dalla randomizzazione |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Progression Free Survival (PFS)
- Favorable Response Rate (FRR)
- Treatment-related mortality
- Toxicity |
- Progressione libera da malattia (PFS)
- Tasso di risposta favorevole (FRR)
- Mortalità legata al trattamento
- Tossicità |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PFS: will be assessed at each visit from the date of randomization to date of progression or death due to any cause, whichever occurs first - FRR: will be assessed 4 weeks after end of treatment - Treatment-related mortality: will be assessed at each visit during protocol chemotherapy until 30-days following end of treatment - Toxicity: will be assessed at each visit |
PFS: sarà valutata ad ogni vista dalla data di randomizzazione alla data di progressione o decesso per qualsiasi causa, a seconda di ciò che accade prima;
- FRR: sara determinato 4 settimane dopo la fine del trattamento;
- Mortalità lagata al trattamento: sarà valutata ad ogni visita durante la chemioterapia del protocollo fino a 30 giorni dopo la fine del trattamento;
Tossicità: sarà valutata ad ogni visita |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 53 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
1. Thirty days after all patients have stopped protocol treatment
2. The trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol
3. The database has been fully cleaned and frozen for this analysis
There are no study specific procedures foreseen after the end of trial but patients may continue visits to their treating physician in the frame of standard of care. |
La fine dello studio avverrà quando tutti i seguenti criteri saranno soddisfatti:
1. 30 giorni dopo che tutti i pazienti hanno terminato il trattamento in protocollo
2. Lo studio è pronto per l’analisi dell’endpoint primario come definito in protocollo
3. Il database è stato completamente pulito e congelato per questa analisi
Non ci sono procedure specifiche previste dopo la fine dello studio, ma i pazienti possono continuare ad essere visitati dai loro medici nello standard di cura. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
