| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pulmonary arterial hypertension (PAH) |
| Hipertensión arterial pulmonar (HAP) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pulmonary arterial hypertension (PAH) |
| Hipertensión arterial pulmonar (HAP) |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064911 |
| E.1.2 | Term | Pulmonary arterial hypertension |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate safety, tolerability and pharmacokinetics of bodyweight adjusted riociguat treatment in children with PAH. |
| El objetivo principal es evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética del tratamiento con riociguat ajustado según el peso corporal en niños con HAP. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary exploratory objectives are to characterize the pharmacodynamic profile of riociguat comprising the following exploratory parameters: time to clinical worsening (TTCW), exercise capacity (6MWD test), functional capacity (measured by WHO FC), laboratory biomarkers (NT-proBNP), QoL measurements (SF-10), echocardiographic variables and taste assessment (questionnaire). |
| Los objetivos exploratorios secundarios tienen como finalidad caracterizar el perfil farmacodinámico de riociguat y comprenden los siguientes parámetros exploratarios: tiempo hasta el empeoramiento clínico (THEC), capacidad de ejercicio (prueba 6MWD), capacidad funcional (medida por la CF de la OMS), biomarcadores de laboratorio (NT-proBNP), mediciones de la CdV (SF-10), parámetros ecocardiográficos y evaluación del sabor (cuestionario). |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Children aged >=6 to <18 years.
2. Diagnosed with PAH :
- Idiopathic (IPAH)
- Hereditable (HPAH)
- PAH associated with (APAH)
o Connective tissue disease
o Congenital heart disease with shunt closure more than 6 months ago (no open shunts, confirmed by RHC no less than 4 months after surgery)
3. Diagnosis of PAH confirmed by right heart catheterization (RHC) at any time prior to enrolment (for patients with closed shunts - RHC no less than 4 months after surgery)
4. Pulmonary arterial hypertension confirmed by a RHC at any time prior to start of study, with mean pulmonary artery pressure (PAPmean) >=25 mmHg at rest, pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) or left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP) <=15 mmHg, and pulmonary vascular resistance (PVR) >240 dyn.sec.cm-5 (i.e., >=3.0 wood units.m2)
5. Patients must be treated with standard of care comprising background therapy and stable
dose of bosentan (at least 12 weeks with stable doses).
Two groups of patients will be included:
o Prevalent: Patients currently on monotherapy with bosentan who need additional treatment (discretion of the investigator)
o Incident: Treatment naïve patients initiated on bosentan then riociguat added once bosentan dose is stable for at least 12 weeks.
6. WHO functional class I, II and III
7. Adolescent females of childbearing potential can only be included in the study if a pregnancy test is negative. Adolescent females of childbearing potential must agree to use adequate contraception when sexually active. Adequate contraception is defined as any
combination of at least 2 effective methods of birth control, of which at least one is a physical barrier (e.g. condoms with hormonal contraception or implants or combined oral contraceptives, certain intrauterine devices). Adequate contraception is required from the signing of the informed consent form up until 6 weeks after the last study drug administration.
8. Young men must agree to use adequate contraception when sexually active.
9. Written inform consent provided and if applicable child assent provided |
1. Niños de >= 6 a < 18 años
2. Diagnosticados de HAP:
-Idiopática (HAPI)
-Hereditaria (HAPH)
-HAP asociada a (HAPA)
o Enfermedad del tejido conjuntivo
o Cardiopatía congénita con cierre de derivación hace más de 6 meses (no hay derivaciones abiertas, confirmado mediante CCD 4 meses como mínimo después de la cirugía)
3. Diagnóstico de HAP confirmada mediante cateterismo de las cavidades derechas (CCD) en cualquier momento antes de la inclusión (pacientes con derivaciones cerradas, CCD 4 meses como mínimo después de la cirugía)
4. Hipertensión arterial pulmonar confirmada por una CCD en cualquier momento antes de comenzar el estudio, con una presión media en arteria pulmonar (PAPmedia) >=25 mm Hg en reposo, presión de enclavamiento en el capilar pulmonar (PECP) o presión telediastólica ventricular izquierda (PTDVI) <=15 mm Hg y resistencia vascular pulmonar (RVP) > 240 din.s.cm-5 (es decir, >=3,0 unidades Wood .m2)
5. Los pacientes tienen que estar recibiendo tratamiento con el tratamiento de referencia, consistente en el tratamiento de base y una dosis estable de bosentán (al menos 12 semanas con dosis estables)
Se incluirán dos grupos de pacientes:
o Prevalentes: pacientes que reciben actualmente bosentán en monoterapia, que necesitan tratamiento adicional (a criterio del investigador)
o Incidentes: pacientes que no han recibido tratamiento con anterioridad, en los que se inicia la administración de bosentán. Se añadirá el riociguat cuando la dosis de bosentán se mantenga estable durante al menos 12 semanas.
6. Clase funcional I, II y III de la OMS
7. Las mujeres adolescentes con capacidad de procrear solo pueden ser incluidas en el estudio si la prueba de embarazo es negativa. Las mujeres adolescentes con capacidad de procrear deberán aceptar el uso de un método anticonceptivo cuando sean sexualmente activas. Un método «anticonceptivo adecuado» se define como cualquier combinación de al menos 2 métodos anticonceptivos eficaces, de los cuales al menos uno es una barrera física (como preservativos con anticoncepción hormonal o implantes o anticonceptivos orales, determinados dispositivos intrauterinos). La anticoncepción adecuada es necesaria desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta 6 semanas después de la última administración del fármaco del estudio
8. Los varones jóvenes tienen que aceptar usar un método anticonceptivo adecuado cuando sean sexualmente activos
9. Firma del consentimiento informado por escrito que se proporciona y, si procede, asentimiento pertinente del niño |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Concomitant use of the following medications: phosphodiesterase (PDE) 5 Inhibitors (such as sildenafil, tadalafil, vardenafil) and non-specific PDE Inhibitors (theophylline, dipyridamole) in any form or pretreatment are not allowed.
Concomitant use of nitrates or NO donors are allowed up to two weeks before Visit 1.
2. Active state of hemoptysis or pulmonary hemorrhage, including those events managed by bronchial artery embolization or any history of bronchial artery embolization or massive hemoptysis within 3 months prior to screening
3. Systolic blood pressure (SBP) more than 5 mmHg lower than the age-, sex- and height-adapted level of the 50th SBP percentile (NHBPEP, 2004)
4. History of left-sided heart disease, including valvular disease or heart failure
5. Pulmonary hypertension related to conditions other than specified in the inclusion criteria
6. WHO functional class IV
7. Pulmonary veno-occlusive disease
8. Screening aspartate transaminase (AST) and/ or alanine transaminase (ALT) more than 3 times the upper limit of normal (ULN)
9. Non-stable disease status, e.g. , signs and symptoms of decompensated right heart failure
10. Severe bronchial asthma
11. Severe restrictive lung disease
12. Severe congenital abnormalities of the lung, thorax, and diaphragm
13. Clinically relevant hepatic dysfunction (especially Child Pugh C)
14. Renal insufficiency (estimated glomerular filtration rate <30 mL/min/1.73m2 e.g. calculated based on Schwartz formula)
15. Subject with hypersensitivity to the investigational drug or any of the excipients
16. Active smoking of tobacco of any type or quantity
17. Subjects with known HIV infection (evaluated by medical history)
18. Previous assignment to treatment during this study
19. Previous (within 30 days) or concomitant participation in another clinical study with investigational medicinal product(s)
20. Any condition that, according to treating physician, might jeopardize subject's participation and compliance with procedures indicated in this protocol. |
1. Uso concomitante de los medicamentos siguientes: no se permiten inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (como sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo) e inhibidores inespecíficos de la fosfodiesterasa (PDE) (teofilina y dipiridamol) en cualquier forma o tratamiento previo. Se permite el uso concomitante de nitratos o donantes de NO hasta dos semanas antes de la visita 1.
2. Estado activo de hemoptisis o hemorragia pulmonar, incluidos los acontecimientos tratados mediante embolización de una arteria bronquial o antecedentes de embolización de una arteria bronquial o hemoptisis masiva en los 3 meses anteriores a la selección
3. Presión arterial sistólica (PAS) más de 5 mm Hg menor que el nivel adaptado del percentil 50 de la PAS adaptada según la edad, el sexo y la estatura (NHBPEP, 2004)
4. Antecedentes de enfermedad cardíaca izquierda, incluida la enfermedad valvular o la insuficiencia cardíaca
5. Hipertensión pulmonar relacionada con afecciones distintas de las que se especifican en los criterios de inclusión
6. Clase funcional IV de la OMS
7. Enfermedad venosa oclusiva pulmonar
8. Aspartato transaminasa (AST) y/o alanina transaminasa (ALT) más de 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
9. Enfermedad en estado inestable, por ejemplo, signos y síntomas de insuficiencia cardíaca derecha descompensada
10. Asma bronquial grave
11. Enfermedad pulmonar restrictiva grave
12. Anomalías congénitas graves en pulmón, tórax y diafragma
13. Disfunción hepática de importancia clínica (especialmente, clase C de ChildPugh)
14. Insuficiencia renal (filtración glomerular estimada < 30 ml/min/1,73m2, p. ej., calculada según la fórmula de Schwartz)
15. Paciente con hipersensibilidad al fármaco en investigación o a cualquiera de los excipientes
16. Tabaquismo activo de cualquier tipo o cantidad
17. Pacientes con infección por VIH diagnosticada (evaluada mediante los antecedentes médicos)
18. Asignación previa a un tratamiento durante este estudio
19. Participación previa (en los 30 días anteriores) o simultánea en otro estudio clínico con medicamentos en investigación
20. Cualquier afección que, en opinión del médico responsable del tratamiento, pudiera poner en peligro la participación del paciente y el cumplimiento de los procedimientos indicados en este protocolo. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Incidence of adverse events and serious adverse events
- Recording of vital signs
- Left-hand x-ray
- Pharmacokinetics/Pharmacodynamics analyses |
- Incidencia de acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves
- Registro de constantes vitales
- Radiografía de la mano izquierda
- Análisis farmacocinético/farmacodinámico |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Assessment of Adverse Events at baseline, at all visits in the titration phase and maintenance phase, and every 3-4 months in the extension phase.
Left hand x-ray at baseline, end of study treatment period (week 24) and every 12 months in the extension phase until growth plates are closed. |
Evaluación de acontecimientos adversos en el momento inicial, en todas las visitas de la fase de ajuste de la dosis y de la fase de mantenimiento y cada 3-4 meses en la fase de extensión.
Radiografía de la mano izquierda en el momento inicial, al final del período de tratamiento del estudio semana 24) y cada 12 meses en la fase de extensión hasta que se cierren las placas de crecimiento. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- 6-Minute Walking Distance (6MWD).
- WHO functional class.
- N-terminal prohormone brain-type natriuretic peptide.
- Quality of Life scores (parent questionnaire and in children able to understand questions).
- Echocardiographic parameters including:
o pulmonary arterial systolic pressure (PASP),
o tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE),
o pericardial effusion,
o left ventricular eccentricity index,
o estimated inferior vena cava pressure.
- Time to clinical worsening defined as:
o hospitalization for right heart failure,
o death,
o lung transplantation,
o Pott?s anastomosis and atrioseptostomy
o worsening of PAH symptoms, which must include either an increase in WHO functional class, OR both appearance/worsening symptoms of right heart failure AND need for additional PAH therapy.
-Taste and texture of the pediatric formulation(s) must be assessed by use of a questionnaire. |
- Distancia caminada en 6 minutos (6MWD).
- Clase funcional de la OMS.
- Prohormona aminoterminal del péptido natriurético cerebral.
- Puntuaciones de calidad de vida (cuestionario para padres y para niños capaces de entender las preguntas).
- Parámetros del ecocardiograma, incluidos:
o presión sistólica en la arteria pulmonar (PASAP),
o desplazamiento sistólico en el plano anular tricuspídeo (DSPAT),
o derrame pericárdico,
o índice de excentricidad del ventrículo izquierdo,
o presión estimada en la vena cava inferior.
- Tiempo hasta el empeoramiento clínico, definido como
o hospitalización por insuficiencia cardíaca derecha,
o muerte,
o trasplante de pulmón,
o anastomosis de Pott y auriculoseptostomía,
o empeoramiento de los síntomas de HAP, que tiene que incluir un aumento de la clase funcional de la OMS
O la aparición o empeoramiento de síntomas de insuficiencia cardiaca derecha Y necesidad de tratamiento adicional para la HAP.
- El sabor y la textura de las formulaciones pediátricas tienen que evaluarse mediante un cuestionario. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Changes from baseline to end of treatment (week 24) |
| Variación con respecto al valor inicial al final del tratamiento (semana 24) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Japan |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Turkey |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
In accordance to the EU guideline 2009/c28/01 the end of the study will be reached as soon as the last visit of the last subject has been reached in all centers in all participating countries (EU and non-EU) after 24 weeks of treatment.
The LTE is not considered part of the main study and the results will be reported separately. |
De acuerdo con la norma de la UE 2009/c28/01, el final del estudio será en cuanto se haya alcanzado la última visita del último paciente en todos los centros en todos los países participantes (UE y otros) después de 24 semanas de tratamiento.
La ELP no se considera parte del estudio principal y los resultados se publicarán por separado. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 11 |
Print
