| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with advanced FIGO stage IIIB ? IV high grade epithelial ovarian, fallopian tube, or peritoneal cancer treated with standard first-line treatment |
| Pacientes con cáncer de ovario avanzado de alto grado estadio IIIB-IV, trompas de falopio o cáncer peritoneal tratados con esquema de primera línea estandar. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or peritoneal cancer treated with standard first-line treatment |
| Pacientes con cáncer epitelial de ovario avanzado, trompas de falopio o cáncer peritoneal tratados con esquema de primera línea estandar. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10070908 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10070907 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the efficacy by progression free survival (PFS1) investigator based according to modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST version 1.1) of olaparib maintenance compared to placebo in high grade epithelial ovarian, fallopian tube, or peritoneal cancer that are in clinical complete response or partial response following first line platinum-taxane based chemotherapy plus bevacizumab, and planned to receive bevacizumab in the maintenance phase. |
| Determinar la eficacia mediante la supervivencia libre de progresión (SLP1) según el criterio del investigador basándose en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos modificados (RECIST, por sus siglas en ingles, versión 1.1) de la terapia de mantenimiento de olaparib en comparación con placebo en cáncer epitelial de ovario, de trompa de Falopio o peritoneal de alto grado que presentan una respuesta clínica completa o una respuesta clínica parcial después de la quimioterapia de primera línea basada en platino-taxano más bevacizumab y que prevé continuar con bevacizumab en la fase de mantenimiento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To determine :
? time to earliest progression by RECIST or Cancer Antigen-125 (CA-125) or death
? time from randomization to first subsequent therapy or death (TFST)
? time from randomization to second progression (PFS2)
? time from randomization to second subsequent therapy or death (TSST)
? overall survival (OS)
2. To assess the safety and tolerability of olaparib maintenance compared to placebo.
3. To compare the effects of olaparib maintenance compared to placebo on Health-related Quality of Life (HRQoL) and patient reported outcomes (PROs), with consideration of patient preference.
4. To evaluate the impact of treatment and disease on resource use. |
1. Determinar:
*Tiempo hasta la progresión más temprana por RECIST o antígeno de cáncer 125 (CA-125) o el fallecimiento;
*Tiempo desde la aleatorización hasta la primera terapia siguiente o el fallecimiento (TFST);
*Tiempo desde la aleatorización hasta una segunda progresión (SLP2);
*Tiempo desde la aleatorización hasta una segunda terapia siguiente o el fallecimiento (TSST);
Supervivencia global (SG)
2. Evaluar la seguridad y tolerabilidad de mantenimiento del olaparib en comparación con el placebo.
3. Comparar los efectos de mantenimiento del olaparib con el placebo respecto a la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y los resultados comunicados por la paciente (RCP), con la consideración de la preferencia de la paciente.
4. Evaluar el impacto del tratamiento y la enfermedad en el uso de los recursos. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
1. To explore pre planned subgroups analyses of efficacy (PFS1 and OS) based on relevant potential prognostic factors, including stratification factors.
2. To explore the correlation between geriatric assessment and efficacy and tolerance of olaparib versus placebo for patients > 70 years old.
3. To explore the efficacy of olaparib by assessment of overall survival (OS) adjusting for the impact of spontaneous switching (outside of study design) to Polyadenosine 5?diphosphoribose [poly (ADP ribose)] polymerization (PARP) inhibitors or other potentially active investigational agents.
4. Biological biomarkers analysis: to determine the frequency of somatic BRCA mutation (sBRCAm) in tumor samples and to compare this with germline BRCA mutation (gBRCAm) status. To determine a HR deficiency signature correlated with olaparib efficacy combined with bevacizumab.
5. To explore whether resistance mechanisms to olaparib can be identified through analysis of tumor and blood samples ? archival tumor and blood sample at baseline (mandatory), tumor biopsy and blood sample on progression (optional).
6. Future exploratory research into factors that may influence response to study treatment (where response is defined broadly to include efficacy, tolerability or safety) and may be performed on the collected and stored archival tumor samples that were mandatory for entry onto the study or on optional tumor biopsy samples collected during the course of the study.
7. To collect and store DNA (according to each country?s local and ethical procedures) for future exploratory research into genes/genetic variation that may influence response (i.e., distribution, safety, tolerability and efficacy) to study treatments and or susceptibility to disease (optional). |
1. Explorar los análisis de eficacia de los subgrupos previamente planificados (SLP1 y SG) en base a los factores de pronóstico potencialmente relevantes, incluidos los factores de estratificación.
2. Explorar la correlación entre la evaluación geriátrica y la eficacia y la tolerancia al olaparib en comparación con el placebo para las pacientes con 70 años de edad o más.
3. Estudiar la eficacia de olaparib mediante la evaluación de supervivencia global (SG) ajustando el impacto del cambio espontáneo (fuera del diseño del estudio) a inhibidores poli adenosina 5 difosfato ribosa [poli (ADP ribosa)] polimerasa (PARP) u otros agentes de investigación potencialmente activos.
4. Análisis de biomarcadores biológicos: determinar la frecuencia de la mutación BRCA somática (sBRCAm) en las muestras tumorales y compararla con el estado de la mutación de la línea germinal BRCA (gBRCAm). Determinar un marcador de la deficiencia de RH relacionado con la eficacia del olaparib en combinación con bevacizumab.
5. Explorar qué mecanismos de resistencia al olaparib pueden identificarse mediante el análisis de muestras tumorales y de sangre - tumor y muestra de sangre archivados en el periodo basal (obligatorio), biopsia del tumor y muestra de sangre de progresión (opcional).
6. Investigación exploratoria futura sobre los factores que pueden influir en la respuesta al tratamiento en estudio (donde la respuesta se define ampliamente para incluir eficacia, tolerabilidad y seguridad) y que puede ser llevada a cabo con las muestras tumorales recogidas y archivadas que son obligatorias para formar parte del estudio o en las muestras de biopsia tumoral opcionales recogidas durante el trascurso del estudio.
7. Recoger y almacenar ADN (según los procedimientos éticos y locales cada país) para una futura investigación exploratoria de la variación en los genes/genética que pueda influir en la respuesta (es decir, distribución, seguridad, tolerabilidad y eficacia) de tratamientos en estudio y/o susceptibilidad a la enfermedad (opcional). |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
I-1. Female Patients must be ?18 years of age.
I-2. Signed informed consent and ability to comply with treatment and follow-up.
I-3. Patient with newly diagnosed
I-3-1 Ovarian cancer, primary peritoneal cancer and/or fallopian-tube cancer,
I-3-2 Histologically confirmed (based on local histopathological findings):
? high grade serous (see appendix 2) or
? high grade endometrioid (see appendix 2) or
? other epithelial non mucinous ovarian cancer in a patient with germline BRCA 1 or 2 deleterious mutation
I-3-3 at an advanced stage: FIGO stage IIIB, IIIC, or IV of the 1988 FIGO classification (see appendix 1).
I-4. Patients who have completed prior to randomization first line platinum-taxane chemotherapy:
a. Platinum-taxane based regimen must have consisted of a minimum of 6 treatment cycles and a maximum of 9. However if platinum based therapy must be discontinued early as a result of non hematological toxicity specifically related to the platinum regimen (i.e. neurotoxicity, hypersensitivity etc.), patients must have received a minimum of 4 cycles of the platinum regimen.
b. Intravenous, intraperitoneal, or neoadjuvant platinum based chemotherapy is allowed; for weekly therapy, three weeks are considered one cycle. Interval debulking is allowed.
I-5. Patients must have received prior to randomization a minimum of 3 cycles of bevacizumab in combination with the 3 last cycles of platinum-based chemotherapy. Bevacizumab treatment should be planned for maintenance phase.
I-6. Patients must be prior to randomization without evidence of disease (NED) or in complete response (CR) or partial response (PR) from their first line treatment. There should be no clinical evidence of disease progression (physical exam, imagery, CA 125) throughout their first line treatment and prior to study randomization.
I-7. Patients must be randomized at least 3 weeks and no more than 9 weeks after their last dose of chemotherapy (last dose is the day of the last infusion) and all major toxicities from the previous chemotherapy must have resolved to CTC AE grade 1 or better (except alopecia and peripherical neuropathy).
I-8. Patients must have normal organ and bone marrow function:
a. Haemoglobin ? 10.0 g/dL, with no red blood cells transfusion in the past 28 days
b. Absolute neutrophil count (ANC) ? 1.5 x 109/L.
c. Platelet count ? 100 x 109/L.
d. Total bilirubin ? 1.5 x institutional upper limit of normal (ULN).
e. Aspartate aminotransferase /Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (ASAT/SGOT)) and Alanine aminotransferase /Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (ALAT/SGPT)) ? 2.5 x ULN, unless liver metastases are present in which case they must be ? 5 x ULN.
f. Serum creatinine ? 1.25 x institutional ULN,
g. Patients not receiving anticoagulant medication who have an International Normalized Ratio (INR) ?1.5 and an Activated ProThrombin Time (aPTT) ?1.5 x ULN.
The use of full-dose oral or parenteral anticoagulants is permitted as long as the INR or APTT is within therapeutic limits (according to site medical standard) and if the patient is on a stable dose of anticoagulants for at least two weeks at the time of randomization.
h.Urine dipstick for proteinuria < 2+. If urine dipstick is ?2+, 24-hour urine must demonstrate <1 g of protein in 24 hours.
I. Normal blood pressure or adequately treated and controlled hypertension (systolic BP ? 140 mmHg and/or diastolic BP ? 90 mmHg).
I-9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1 (see appendix 3)
I-10. Formalin fixed, paraffin embedded (FFPE) tumor sample from the primary cancer must be available for central BRCA testing and test result must be available for stratification.
I-11. Postmenopausal or evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential prior to the first dose of study treatment.
I-12. For France only: In France, a subject will be eligible for randomization in this study only if either affiliated to, or a beneficiary of, a social security category. |
I-1. Mujer ? 18 años
I-2. Haber firmado el consentimiento informado y ser capaz de cumplir con el tratamiento y el seguimiento.
I-3. Diagnóstico reciente de:
I-3 1 - Cáncer de ovario, cáncer peritoneal primario y/o cáncer de trompas de Falopio,
I-3 2 - Confirmado histológicamente (basado en los hallazgos histopatológicos locales):
Seroso de alto grado (véase el anexo 2) o
Endometrioide de alto grado (véase el anexo 2) o
Otro cáncer de ovario epitelial no mucinoso en una paciente con mutación deletérea de la línea germinal en los genes BRCA1 o BRCA2
I-3 3 - En fase avanzada: estadio FIGO IIIB, IIIC o IV según la clasificación FIGO de 1988 (véase el anexo 1).
I-4. Haber completado, antes de la aleatorización, quimioterapia de platino-taxano de primera línea.
a. El régimen de platino-taxano debe haber consistido en un mínimo de 6 ciclos de tratamiento y un máximo de 9. Sin embargo, si la terapia basada en platino tuvo que ser interrumpida prematuramente, como consecuencia de toxicidad no hematológica relacionada específicamente con el régimen de platino (es decir, neurotoxicidad, hipersensibilidad, etc.), la paciente debe haber recibido un mínimo de 4 ciclos del régimen de platino.
b. Se permite la quimioterapia basada en platino por vía intravenosa, intraperitoneal, o neoadyuvante; en terapia semanal, tres semanas se consideran un ciclo. Se permite la cirugía reductora de intervalo.
I-5. Haber recibido antes de la aleatorización un mínimo de 3 ciclos de bevacizumab en combinación con los 3 últimos ciclos de quimioterapia basada en platino. El tratamiento de bevacizumab debe administrarse en dosis de 15 mg/kg cada 3 semanas hasta un total de 15 meses.
I-6. Encontrarse sin evidencia de enfermedad (NED), en respuesta completa (RC) o en respuesta parcial (PR) del tratamiento de primera línea antes de la aleatorización. No debe existir ninguna evidencia clínica de la progresión de la enfermedad (examen físico, pruebas de imagen, CA-125) a lo largo del tratamiento de primera línea y antes de comenzar la aleatorización del estudio.
I-7. La paciente debe ser aleatorizada entre las 3 semanas (como mínimo) y las 9 semanas (como máximo) después de su última dosis de quimioterapia (la última dosis es el día de la última infusión) y todos las principales toxididades de la quimioterapia previa deben haberse resuelto a grado 1 o menos según CTCAE (salvo la alopecia y neuropatía periférica).
I-8. Función de médula ósea y orgánica normales, según los siguientes valores:
a. Hemoglobina ? 10,0 g/ dl.
b. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 x 109/l.
c. Recuento de plaquetas ? 100 x 109/l.
d. Bilirrubina total ? 1,5 veces el límite superior de la normalidad institucional (LSN).
e. Aspartato aminotransferasa /transaminasa glutámico-oxalacética sérica (ASAT/SGOT) y alanina aminotransferasa /transaminasa glutámico pirúvica sérica (ALAT/SGPT) ? 2,5 veces el LSN, a menos que las metástasis hepáticas estén presentes, en cuyo caso será ? 5 veces el LSN.
f. La creatinina sérica ? 1,25 veces LSN institucional y el aclaramiento de creatinina > 50 ml/min.
g. La paciente no debe recibir medicamento anticoagulante que tenga una
Relación Normalizada Internacional (RNI) ? 1,5 y un tiempo de protrombina activada (TTPA) ? 1,5 veces el LSN.
El uso de anticoagulantes orales o parenterales de dosis completa está autorizado siempre que la RNI o el TTPA estén dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con el estándar médico del centro) y si la paciente se encuentra con una dosis estable de anticoagulantes como mínimo durante las dos semanas previas al momento de la aleatorización.
h. Tira reactiva de orina para proteinuria <2+. Si la tira reactiva es ? 2+, la prueba de orina en 24 horas debe presentar < 1 g de proteínas.
i. Presión arterial normal o hipertensión controlada y adecuadamente tratada (PA sistólica ? 140 mmHg y/o PA diastólica ? 90 mmHg).
I-9. Estado funcional ECOG 0-1 (Eastern Cooperative Oncology Group) (véase el anexo 3)
I-10. Debe disponerse de una muestra tumoral fijada en formalina, incluida en parafina (FFPE) del cáncer primario para la revisión centralizada de BRCA y los resultados de las pruebas deben estar disponibles para la estratificación.
I-11. Estado posmenopáusico o, en el caso de pacientes en edad de procrear, que existan evidencias de que no estén embarazadas antes de la primera dosis del tratamiento en estudio. (Véase el anexo 4)
I-12. Sólo para Francia: en Francia, una paciente será elegible para la aleatorización en este estudio solo si está afiliada a, o es beneficiaria de, una categoría de la seguridad social. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Non-epithelial origin of the ovary, the fallopian tube or the peritoneum (i.e. germ cell tumors).
-Ovarian tumors of low malignant potential (e.g. borderline tumors), or mucinous carcinoma.
-Patients with synchronous primary endometrial cancer unless both of the following criteria are met:
-stage < II,
-Less than 60 years old at the time of diagnosis of endometrial cancer with stage IA or IB grade 1 or 2, or stage IA grade III endometrioid adenocarcinoma
OR ? 60 years old at the time of diagnosis of endometrial cancer with stage IA grade 1 or 2 endometrioid adenocarcinoma.
-Patients with serous or clear cell adenocarcinoma or carcinosarcoma of the endometrium are not eligible.
-Other malignancy within the last 5 years except: adequately treated non-melanoma skin cancer curatively treated in situ cancer of the cervix, ductal carcinoma in situ .
Patients with history of primary triple negative breast cancer may be eligible provided they completed their definitive anticancer treatment more than 3 years ago and they remain breast cancer disease free prior to start of study treatment.
-Patients with myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia history.
-Patients having experienced a delay > 2 weeks in the chemotherapy course administration due to prolonged hematological recovery.
-Patients receiving radiotherapy within 6 weeks prior to study treatment.
-Major surgery within 4 weeks of starting study treatment and patients must have recovered from any effects of any major surgery.
-Previous allogeneic bone marrow transplant.
-Any previous treatment with PARP inhibitor, including olaparib.
-Administration of other simultaneous chemotherapy drugs, any other anticancer therapy or anti-neoplastic hormonal therapy, or simultaneous radiotherapy during the trial treatment period
-Current or recent (within 10 days prior to randomization) chronic use of aspirin > 325 mg/day.
-Concomitant use of known potent CYP3A4 inhibitors such as ketoconazole, itraconazole, ritonavir, indinavir, saquinavir, telithromycin, clarithromycin and nelfinavir.
-Prior history of hypertensive crisis (CTC-AE grade 4) or hypertensive encephalopathy.
-Clinically significant cardiovascular disease, including:
-Myocardial infarction or unstable angina within ? 6 months of randomization,
-NYH ? grade 2 congestive heart failure (CHF),
-Poorly controlled cardiac arrhythmia despite medication (patients with rate controlled atrial fibrillation are eligible), or any clinically significant abnormal finding on resting ECG,
-Peripheral vascular disease grade ? 3 (e.g. symptomatic and interfering with activities of daily living [ADL] requiring repair or revision).
-Previous Cerebro-Vascular Accident, Transient Ischemic Attack or Sub- Arachnoids Hemorrhage within 6 months prior to randomization.
-History or evidence of hemorrhagic disorders within 6 months prior to randomization.
-Evidence of bleeding diathesis or significant coagulopathy
-History or clinical suspicion of brain metastases or spinal cord compression. CT/MRI of the brain is mandatory (within 4 weeks prior to randomization) in case of suspected brain metastases. Spinal MRI is mandatory (within 4 weeks prior to randomization) in case of suspected spinal cord compression.
-History or evidence upon neurological examination of central nervous system disease, unless adequately treated with standard medical therapy .
-Significant traumatic injury during 4 weeks prior to randomization.
-Non-healing wound, active ulcer or bone fracture. Patients with granulating incisions healing by secondary intention with no evidence of facial dehiscence or infection are eligible but require 3 weekly wound examinations.
-History of VEGF therapy related abdominal fistula or gastrointestinal perforation or active gastrointestinal bleeding within 6 months prior to the first study treatment.
-Current, clinically relevant bowel obstruction, including sub-occlusive disease, related to underlying disease.
-Patients with evidence of abdominal free air not explained by paracentesis or recent surgical procedure.
-Evidence of any other disease, metabolic dysfunction, physical examination finding or laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational drug or puts the patient at high risk for treatment related complications.
-Pregnant or lactating women.
--Patients unable to swallow orally administered medication and patients with gastrointestinal disorders likely to interfere with absorption of the study medication.
-Patients with a known hypersensitivity to olaparib or any of the recipients of the product.
-Immunocompromised patients, e.g., with known active hepatitis due to risk of transmitting the infection through blood or other body fluids or patients who are known to be serologically positive for human immunodeficiency virus |
-Origen no epitelial del cáncer de ovario, trompas de Falopio o peritoneo (es decir, tumores de células germinales).
-Tumores de ovario con bajo potencial malignidad (p. ej., tumores borderline) o carcinoma mucinoso.
-Paciente con cáncer primario sincrónico de endometrio a menos que cumpla los dos criterios siguientes :
a. estadio < II,
b. Menos de 60 años de edad en el momento del diagnóstico del cáncer de endometrio en estadio IA o IB de grado I o II, o con adenocarcinoma endometrioide de estadio IA de grado III.
o mayor o igual a 60 años de edad en el momento del diagnóstico del cáncer de endometrio con adenocarcinoma endometrioide en estadio IA de grado I o II.
Las pacientes con adenocarcinoma seroso o de células claras o carcinosarcoma del endometrio no son elegibles.
-Otro tumor maligno en los últimos 5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma adecuadamente tratado, carcinoma de cuello uterino in situ tratado con fin curativo o carcinoma ductal in situ (CDIS). Pacientes con historia de tumores malignos localizados diagnosticados hace más de 5 años pueden ser elegibles siempre que hubiesen completado su tratamiento sistémico adyuvante antes de la aleatorización y que la paciente esté libre de enfermedad metastásica o recurrente.
La paciente con historia de cáncer de mama triple negativo primario puede ser elegible siempre que haya completado su tratamiento anticáncer definitivo hace más de 3 años y siga estando libre de la enfermedad de cáncer de mama antes del inicio del tratamiento en estudio.
-Paciente con historia de síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda.
-Paciente que haya experimentado en al menos un ciclo, un retraso > 2 semanas debido a la recuperación hematológica prolongada durante la quimioterapia de primera línea.
-Paciente que reciba radioterapia en las 6 semanas previas al tratamiento en estudio.
-Cirugía mayor en las 4 semanas antes de empezar el tratamiento en estudio. Todas las pacientes deben estar recuperadas de los efectos de cualquier cirugía mayor.
-Trasplante alógenico de médula ósea previo.
-Cualquier tratamiento previo con inhibidores de PARP, incluyendo olaparib.
-Administración simultánea de otros medicamentos de quimioterapia.
-Uso crónico actual o reciente (dentro de los 10 días previos a la aleatorización) de ácido acetilsalicílico (aspirina) > 325 mg/día.
-Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos del CYP3A4 como el ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina y nelfinavir.
-Historia previa de crisis hipertensiva (CTCAE de grado 4) o encefalopatía hipertensiva.
-Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa
-Accidente Cerebro-Vascular (ACV) previo, ataque isquémico transitorio (AIT) o hemorragia subaracnoidea (HSA) en los 6 meses previos a la aleatorización.
-Historia o evidencia de trastornos hemorrágicos en los 6 meses previos a la aleatorización.
-Evidencia de diátesis hemorrágicas o coagulopatía significativa (en ausencia de la coagulación).
-Historia o sospecha clínica de metástasis cerebral o compresión de la médula espinal.
-Historia o evidencia de enfermedad del sistema nervioso central (SNC)
-Lesión traumática importante en las 4 semanas previas a la aleatorización.
-Herida que no cura, úlcera activa o fractura ósea. Las pacientes con cicatrización de incisiones con tejido de granulación por intención secundaria sin evidencia de infección o dehiscencia facial serán elegibles pero requieren 3 exámenes semanales de las heridas.
-Historia de terapia VEGF relacionada con fístula abdominal, perforación gastrointestinal o hemorragia gastrointestinal activa en los 6 meses previos al primer tratamiento del estudio.
-Obstrucción intestinal actual clínicamente relevante, incluyendo enfermedad suboclusiva, relacionada con enfermedad subyacente.
-Paciente que presenta pruebas de aire libre abdominal no explicado por una paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente.
-Pruebas de cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado en examen físico o en el laboratorio que ofrezca una sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindique el uso de un fármaco en investigación o sitúe a la paciente en alto riesgo por complicaciones relacionadas con el tratamiento.
-Mujeres embarazadas o lactantes.
-Pacientes que no sean capaces de ingerir la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que previsiblemente puedan alterar la absorción de la medicación del estudio.
-Pacientes con hipersensibilidad conocida al olaparib o a cualquiera de los excipientes del producto.
-Pacientes inmunocomprometidos, p. ej., aquellos con hepatitis activa conocida (ej. hepatitis B o C) debido al riesgo de transmitir la infección a través del contacto con la sangre u otros fluidos corporales o pacientes con seropositividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
PFS1 is defined as the time from randomization until the date of the first objective radiological disease progression according to investigator assessment of RECIST version 1.1 or death (by any cause in the absence of progression) regardless of whether the patient withdraws from randomized study treatment or receives another anti-cancer therapy prior to progression. Patients who have not progressed or died at the time of analysis will be censored at the time of the latest date of assessment from their last evaluable RECIST assessment. However, if the patient progresses or dies after two or more missed visits, the patient will be censored at the time of the latest evaluable RECIST assessment. If the patient has no evaluable visits or does not have a baseline assessment they will be censored at day 1 unless they die within two visits of baseline.
The PFS time will always be derived based on imagery assessment dates not visit dates. RECIST assessments contributing towards a particular visit may be performed on different dates. The following rules will be applied:
? Date of progression will be determined based on the earliest date of the RECIST assessment fulfilling criteria of disease progression.
? When censoring a patient for PFS the patient will be censored at the latest of the RECIST assessment dates contributing to a particular overall visit assessment.
The primary analysis will be based on investigator-recorded assessments. An independent central review (ICR) of the radiological scans may be carried out. |
La SLP1 se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la primera progresión radiológica objetiva de la enfermedad según la evaluación del investigador suguiendo los criterios RECIST versión 1.1 o la muerte (por cualquier causa en ausencia de progresión), independientemente de si la paciente se retira del tratamiento del estudio aleatorizado o recibe otra terapia contra el cáncer antes de la progresión. Las pacientes que no hayan progresado o hayan muerto en el momento del análisis serán censuradas en el momento de la última fecha de la evaluación de su última valoración RECIST evaluable. Sin embargo, si la paciente progresa o muere después de dos o más visitas perdidas, la paciente será censurada en el momento de la última valoración RECIST evaluable. Si la paciente no tiene visitas evaluables o no tiene una evaluación basal será censurada en el día 1, a menos que muera entre las dos visitas siguientes al momento basal.
El tiempo de SLP siempre se derivará en base a las fechas de evaluación de imágenes no a las fechas de visita. Las evaluaciones RECIST que contribuyan a una visita en particular pueden ser realizadas en diferentes fechas. Se aplicarán las siguientes reglas:
La fecha de progresión se determinará basándose en la fecha más temprana de la evaluación RECIST, cumpliendo los criterios de progresión de la enfermedad.
Al censurar a una paciente para SLP, la paciente será censurada en la última de las fechas de evaluación RECIST que contribuyan a una evaluación de la visita general en particular.
El análisis principal se basa en las evaluaciones registradas por el investigador. Puede llevarse a cabo una revisión central independiente (independent central review, ICR) de las exploraciones radiológicas. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PFS1 is defined as the time from randomization until the date of the first objective radiological disease progression according to investigator assessment of RECIST version 1.1 or death |
| La SLP1 se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la primera progresión radiológica objetiva de la enfermedad según la evaluación del investigador siguiendo los criterios RECIST versión 1.1, o la muerte. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall Survival (OS)
Overall survival is defined as the time from the date of randomization until death due to any cause. Any patient not known to have died at the time of analysis will be censored based on the last recorded date on which the patient was known to be alive.
Time to earliest progression by RECIST or CA-125
Time to earliest progression by RECIST v. 1.1 or CA-125 or death is defined as the time from randomization to the earliest date of RECIST or CA-125 progression or death by any cause. Progression according to CA-125 will be assessed according to GCIG (see appendix 8).
Patients without a CA-125 progression or a RECIST progression who are still alive at the time of analysis will be censored at their last evaluable RECIST assessment or their last available CA-125 measurement, whichever is the most recent at the time of the analysis. If a patient progresses or dies after two or more missed RECIST and
CA-125 assessments, then the patient will be censored at the time of their last evaluable assessment. If only one assessment is missing during this period, no censoring is required.
Second Progression Free Survival (PFS2)
Time from randomization to second progression is defined as the time from the date of randomization to the earliest of the progression event subsequent to that used for the primary variable PFS, or date of death. The date of second progression will be recorded by the investigator and defined according to local standard clinical practice and may involve any of; objective radiological, CA-125 or symptomatic progression or death. Second progression status will be reviewed regularly following the progression event used for the primary variable PFS (PFS1) and recorded. Patients alive and for whom a second disease progression has not been observed should be censored at the last time known to be alive and without a second disease progression, i.e. censored at the latest of the tumor assessment date if the patient has not had a second progression or death).
Time to start of first subsequent therapy or death (TFST) will be assessed. TFST is defined as the time from the date of randomization to the earliest of the date of anti-cancer therapy start date following study treatment discontinuation, or death. Subsequent therapies intended to control ovarian cancer will be reported. Any patient not known to have died at the time of the analysis and not known to have had a further intervention of this type will be censored at the last known time to have not received subsequent therapy, i.e. the last follow-up visit where this was confirmed.
Safety and Tolerability
Safety and tolerability will be assessed in terms of AEs, deaths, laboratory data, vital signs and ECG. AE will be described according to MedDRA terms (version 17.0) and graded according to CTCAE version 4.03. These will be collected for all patients. Appropriate summaries of these data will be presented
Patient reported outcome variables
Patient-reported health-related quality of life (HRQoL) will be assessed using the FACT-O questionnaire 24(Basen-Engquist K et al 2001). The FACT-O is composed of the following subscales: physical, social/family, emotional, and functional well-being as well as the additional concerns scales consisting of specific ovarian cancer symptoms.
The total FACT-O score will be calculated which is made up of the sum of the individual subscale scores: physical well being (PWB), social well being (SWB), emotional well being (EWB) and functional well being (FWB).
Geriatric assessment
Geriatric assessment will be assessed using the Geriatric Vulnerability Score (GVS). Further details of the analysis based on the geriatric assessment will be outlined in the SAP.
Pharmacoeconomy
frequency and estimates of resource use, including length of stay and number of hospital admissions, will be derived from the resource use information. |
-Supervivencia global
La supervivencia global se define como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. Una paciente de la que se desconozca que ha muerto en el momento del análisis será censurada basándose en la última fecha registrada en la que se sabía que la paciente estaba viva.
-Tiempo hasta la progresión más temprana por RECIST o CA-125
-El tiempo hasta la progresión más temprana por RECIST v. 1.1, CA-125 o la muerte se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha más temprana de progresión por RECIST, CA-125 o muerte por cualquier causa. La progresión según CA-125 se evaluará de acuerdo con GCIG (véase el Anexo 8).
-Pacientes sin una progresión CA-125 o una progresión RECIST que aún vivas en el momento del análisis serán censuradas en su última evaluación RECIST valorable o en su última medición de CA-125 disponible, lo que sea más reciente en el momento del análisis. Si una paciente progresa o muere después de dos o más evaluaciones perdidas por RECIST y CA-125, la paciente será censurada en el momento de su última evaluación valorable. Si solo falta una evaluación durante este período, no será necesario censura.
-Segunda Supervivencia libre de progresión (SLP2): El tiempo desde la aleatorización hasta la segunda progresión se define como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta el primero de los acontecimientos de progresión posteriores a los utilizados para la variable primaria SLP, o la fecha de la muerte. La fecha de la segunda progresión se registrará por el investigador y se definirá de acuerdo con la práctica clínica estándar local y puede involucrar cualquiera de los siguientes acontecimientos: progresión radiológica objetiva, CA-125, sintomática o muerte. El estado de segunda progresión se revisará y registrará regularmente después del acontecimiento de progresión utilizado para la variable primaria de SLP (SLP1). La paciente con vida y para la que no se haya observado una segunda progresión de la enfermedad debe ser censurada en el último momento en que se sepa que está viva y sin una segunda progresión de la enfermedad (es decir, censurada en la fecha más tardía de evaluación del tumor en la que la paciente no hubiese experimentado una segunda progresión o hubiese muerto).
-Tiempo hasta empezar la primera terapia posterior o la muerte (TFST): Se define como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la primera de las siguientes fechas; fecha de inicio de la terapia contra el cáncer, fecha del día siguiente a la interrupción del tratamiento del estudio o la muerte. Se informará de las terapias posteriores destinadas a controlar el cáncer de ovario. Cualquier paciente de la que no se sepa que ha muerto en el momento del análisis y que se desconozca si ha tenido una intervención adicional de este tipo, será censurada en el último momento conocido en el que no haya recibido terapia posterior, es decir, la última visita de seguimiento donde esto estuviese confirmado.
-Se evaluarán la seguridad y la tolerabilidad en términos de AA, muertes, datos de laboratorio, signos vitales y ECG. Los AA se describirán de acuerdo con los términos MedDRA (versión 17.0) y se clasificarán de acuerdo con CTCAE versión 4.03. Estos se recogerán para todas las pacientes. Se presentarán resúmenes apropiados de estos datos tal y como se describe en el apartado 11.4.
-Variables de resultado notificadas por la paciente
-Evaluación geriátrica
La evaluación geriátrica se realizará mediante la Puntuación de Vulnerabilidad Geriátrica (GVS). En el SAP (Statistical Analysis Plan) se pondrán de relieve detalles posteriores del análisis basado en la evaluación geriátrica.
- Farmacoeconomía
Frecuencia y estimaciones de uso de recursos, incluyendo duración de los ingresos y número de admisiones hospitalarias. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Quality of life
Geriatric assessment
Biomarkers |
Calidad de vida
Evaluación Geriática
Biomarcadores |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 40 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 150 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Japan |
| Norway |
| Spain |
| Sweden |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study is defined as ?the last visit of the last patient undergoing the study?.
The study is expected to start in Quarter 1 2015 and to end by Quarter 1 2022. The study may be terminated at individual centers if the study procedures are not being performed according to GCP, or if recruitment is slow. ARCAGY-GINECO may also terminate the entire study prematurely if concerns for safety arise within this study or in any other study with olaparib. |
| "Ultima visita del último paciente participante del estudio". Se espera que el comienzo del estudio sea en el primer trimestre de 2015 (a nivel global) y finalice el primer trimestre de 2022. El estudio podría finalizar en determinados centros si los procedimientos no se realizan de acuerdo a las BPC o si el reclutamiento es lento. El Promotor puede finalizar el estudio prematuramente de forma global en caso de surgir cuestiones relacionadas con la seguridad de Olaparib en este u otro estudio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
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