| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hormone receptor positive (HR+) and human epidermal growth factor receptor type 2 negative (HER2-) locally advanced (LABC) or metastatic breast cancer (MBC) |
| Carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, positivo per l’espressione dei recettori ormonali (HR+) e negativo per quella del recettore del fattore di crescita epidermico tipo 2 (HER2-) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hormone receptor positive (HR+) and human epidermal growth factor receptor type 2 negative (HER2-) locally advanced (LABC) or metastatic breast cancer (MBC) |
| Carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, positivo per l’espressione dei recettori ormonali (HR+) e negativo per quella del recettore del fattore di crescita epidermico tipo 2 (HER2-) |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Efficacy and safety of fulvestrant followed, at progression, by exemestane and everolimus versus exemestane and everolimus followed, at progression, by fulvestrant in postmenopausal women with HR+ and HER2- LABC or MBC previously treated with NSAI in the adjuvant or metastatic setting. |
Obiettivo di questo studio è valutare efficacia e sicurezza del trattamento con fulvestrant seguito, a progressione, da exemestane più everolimus in confronto al trattamento con exemestante più everolimus seguiti, a progressione, da fulvestrant, in donne in postmenopausa affette da carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HR+ e HER2-
precedentemente trattate con inibitori dell’aromatasi non steroidei (NSAI) nel setting adiuvante o in quello metastatico |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Overall Survival (OS): to compare overall survival (OS) between the two treatment arms
2. To evaluate the two treatment arms with respect to:
• Overall response rate (ORR)
• Safety
• Clinical benefit rate (CBR)
• QOL in the first study treatment |
Obiettivo secondario di questo studio è valutare:
- Overall survival (OS) tra i due trattamenti;
- Overall response rate;
- Sicurezza;
- Clinical benefit rate;
- Qualità della vita |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Version 1.0 of 11/10/2014
For each patient enrolled in the present study a tissue sample from the primary tumor (mandatory), from the most accessible metastatic site (optional) at study enrollement and at progression (optional) will be
provided. Additionally a blood sample will be
collected at study enrollement and at disease progression (mandatory).
Change in biomarkers expression from screening/baseline to disease progression will be analyzed.
In detail, biological samples will be employed to assess:
•Immunohistochemistry markers include phosphorylated S6, phosphorylated Akt, HIF-2α, PTEN, cyclin D1, Ki-67, p53 and CC3.
Examples of markers tested by DNA mutation assays include PI3KCA and PTEN. Additional assays may be added if new data suggests relevance to mTOR activation and/or BC.
•Soluble markers include basic fibroblast growth factor (bFGF), vascular endothelial growth factor A (VEGF A), VEGFD, placental growth factor (PLGF), sVEGFR1, sVEGFR2, sVEGFR3, apoptosis markers M30 and M65. |
Versione 1.0 del 11/10/2014
Per ogni paziente arruolato nello studio verranno richiesti un campione di tessuto del tumore primitivo (mandatorio), un campione di tessuto prelevato dal sito metastatico più accessibile (opzionale) al tempo dell’arruolamento e a progressione (opzionale).
Verranno raccolti anche un campione di sangue all‘arruolamento ed uno alla progressione (mandatorio)
Il cambiamento dell’espressione di biomarkers dallo screening/baseline alla progressione di malattia verrà analizzato in questo studio.
In particolare, i campioni biologici verranno analizzati per valutare:
•Markers Immunoistochimici tra I quali S6 fosforilato, Akt fosforilato, HIF-2α, PTEN, ciclina D1, Ki-67, p53 e CC3.
Esempi di markers testati tramite ricerca di mutazioni del DNA includono PIK3CA e PTEN. Esami addizionali saranno aggiunti se nuovi dati suggeriscono rilevanza della attivazione di mTOR in BC.
•Marcatori solubili includono fattori di crescita fibroblastico basico (bFGF), fattori di crescita dell’endotelio vascolare A (VEGF A), VEGFD, fattori di crescita placentare (PLGF), sVEGFR1, sVEGFR2, sVEGFR3, markers di apoptosi M30 e M65 |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients eligible for inclusion in this study have to meet all of the following criteria:
1.Adult women (≥ 18 years of age) with LABC or MBC not amenable to curative treatment by surgery or radiotherapy, progressing to NSAI (e.g: documented disease recurrence or progression after or during a NSAI treatment in adjuvant or advanced setting. A maximum of one previous treatment with endocrine therapy in LABC and MBC setting is allowed.
2.Histological or cytological confirmation of ER+ BC and/or PgR+.
3.Postmenopausal women. Postmenopausal status is defined either by:
•Prior bilateral oophorectomy
•Age ≥ 60 years
•Age < 60 years and amenorrheic for 12 or more months in the absence of chemotherapy, tamoxifen, toremifene, or ovarian
suppression and FSH and estradiol in the postmenopausal range
4.Radiological or objective evidence of recurrence or progression on or after the last systemic therapy prior to randomization
5.Patients must have:
•At least one lesion that can be accurately measured in at least one dimension ≥ 20 mm with conventional imaging techniques or
≥ 10 mm with spiral CT or MRI
•Bone lesions: lytic or mixed (lytic + sclerotic) in the absence of measurable disease as defined above.
6.Adequate bone marrow and coagulation, according RCP
7.Adequate liver function , according RCP
8.Adequate renal function, according RCP
9.ECOG Performance Status ≤ 2
10.Written informed consent obtained before any screening procedure and according to localguidelines. |
I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere arruolati nello studio:
1.Donne adulte (≥ 18 anni) con diagnosi di carcinoma mammario localmente avanzato (LABC) o metastatico (MBC) non candidabili a trattamenti curativi con chirurgia o radioterapia, la cui malattia sia progredita in corso o dopo trattamento con NSAI. (es: ricaduta
documentata o progressione dopo o durante un trattamento con NSAI nel setting adiuvante o avanzato. Un massimo di una linea di terapia ormonale precedente in LABC e MSB setting è permesso).
2.Conferma istologica o citologica di carcinoma mammario positivo per recettori estrogenici (ER) e/o progestinici PgR
3.Donne in postmenopausa Lo stato postmenopausale è definito da uno dei seguenti criteri
•Precedente ovariectomia bilaterale
•Età ≥ 60 anni
•Età < 60 anni e amenorrea per 12 o più mesi in assenza di chemioterapia, tamoxifen, toremifene o soppressione ovarica e livelli
di FSH edestradiolo nel range postmenopausale.
4.Evidenza clinica o radiologica di recidiva o progressione di malattia durante o dopo l’ultima terapia sistemica precedente la randomizzazione
5.I pazienti devono avere:
•Almeno una lezione misurabile accuratamente con almeno una dimensione ≥ 20 mm con tecniche di diagnostica per immagini
convenzionali o ≥ 10 mm con TC spirale o RMN.
•Lesioni ossee: litiche o miste (litiche + sclerotiche) in assenza di malattia misurabile come definita precedentemente
6.Valori adeguati di midollo osseo e coagulazione in accordo al riassunto delle caratteristiche di prodotto;
7.Valori adeguati di funzionalità epatica, in accordo al riassunto delle caratteristiche di prodotto
8.Valori adeguati di funzionalità renale, in accordo al riassunto delle caratteristiche di prodotto
9.Performance Status secondo ECOG ≤ 2
10.Consenso informato scritto ottenuto prima di ogni procedura di screening in accordo alle linee guida locali. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients eligible for this study must not meet any of the following criteria:
1.HER2-overexpressing patients by local laboratory testing (IHC3+ staining or in situ hybridization positive).
2.Patients who received chemotherapy as treatment for MBC
3.Patients who received more than one NSAI treatment for LABC or MBC
4.Pre-menopausal, pregnant, lactating women.
5.Known hypersensitivity to mTOR inhibitors, exemestane, fulvestrant, to the active substance or to any of the excipients.
6.Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose galactose malabsorption.
7.Radiotherapy within four weeks prior to enrollment (baseline/treatment start) except in case of localized radiotherapy for
analgesic purpose or for lytic lesions at risk of fracture which can then be completed within two weeks prior to enrollment
(baseline/treatment start). Patients must have recovered from radiotherapy toxicities prior to enrollment.
8.Currently receiving hormone replacement therapy, unless discontinued prior to enrollment.
9.Patients receiving concomitant immunosuppressive agents or chronic corticosteroids use, at the time of study entry except in
cases outlined below:
a.short duration (<2 weeks) of systemic corticosteroids is allowed (e.g. chronic obstructive pulmonary disease, anti-emetic);
b.low doses of corticosteroids for brain metastasis treatment is allowed.
10.Patients with symptomatic visceral disease in need of urgent disease control (e.g. significant dyspnea related to pulmonary
lymphangitic carcinomatosis and lung metastases or clinically meaningful symptomatic liver metastasis at the judgement of
treating investigator).
11.Symptomatic brain or other CNS metastases.
12.Patients with a known history of HIV seropositivity.
13.Active, bleeding diathesis, or on oral anti-vitamin K medication (except low dose warfarin, low-molecular-weight heparin
(LMWH) and acetylsalicylic acid or equivalent, as long as the INR is ≤ 2.0).
14.Any severe and / or uncontrolled medical conditions such as:
•Unstable angina pectoris, symptomatic congestive heart failure, myocardial infarction ≤6 months prior to enrollment, serious
uncontrolled cardiac arrhythmia
•Uncontrolled diabetes as defined by fasting serum glucose > 1.5 × ULN
•Acute and chronic, active infectious disorders
•Impairment of gastrointestinal function or gastrointestinal disease that may significantly alter the absorption of the study
treatments (e.g., ulcerative disease, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, malabsorption syndrome)
•Inability to swallow oral medications
•Significant symptomatic deterioration of lung function.
15.Hepatic-related exclusion criteria:
•History of liver disease, such as cirrhosis or chronic active hepatitis B and C.
•Presence of Hepatitis B surface antigen (HbsAg) and/or of Hepatitis B Virus – Deoxyribonucleic acid (HBV-DNA)
•Presence of Hepatitis C antibody test (anti-HCV) and/or of Hepatitis C virus- Ribonucleic acid-Polimerase Chain Reaction (HCVRNAPCR)
•History of, or current alcohol misuse/abuse within the past 12 months
•Patients being treated with drugs recognized as being strong inhibitors or inducers of the isoenzyme CYP3A within the last 5 days
prior to enrollment.
•History of non-compliance to medical regimens.
•Patients unwilling to or unable to comply with the protocol
16.Patients being treated with drugs recognized as being strong inhibitors or inducers of the isoenzyme CYP3A (Rifabutin,
Rifampicin, Clarithromycin, Ketoconazole, Itroconazole, Voriconazole, Ritinavir, Telithromycin) within the last 5 days prior to
randomization
17.History of non-compliance to medical regimens.
18.Patients unwilling to or unable to comply with the protocol.
Screening for hepatitis B
Prior to enrollment, the following three categories of patients should be tested for hepatitis B viral load and serologic markers, that is, HBV-DNA, HBsAg, HBsAb, and HBcAb
Screening for hepatitis C
Patients with any of the following risk factors for hepatitis C should be tested using quantitative RNA-PCR preferable |
1.Over-espressione di HER2 definita da esami di laboratorio locale (IHC3+ o ibridazione in situ positiva)
2.Pregressa chemioterapia per carcinoma mammario metastatico.
3.> 1 pregresso trattamento con inibitori dell’aromatasi non steroidei (NSAI) per carcinoma mammario localmente avanzato o
metastatico.
4.Donne in pre-menopausa, in stato di gravidanza o in periodo di allattamento.
5.Nota ipersensibilità agli inibitori di mTOR, al exemestane, al fulvestrant, al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
6.Presenza di rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o di glucosio e galattosio.
7.Radioterapia entro le quattro settimane precedenti l'arruolamento (baseline/treatment start) tranne in caso di radioterapia
localizzata a scopo analgesico o di lesioni litiche a rischio di frattura, che possono essere trattate entro le due settimane che
precedono l’arruolamento (baseline/treatment start). Le pazienti devono aver recuperato dalla tossicità derivante dalla
radioterapia prima dell'arruolamento.
8.Concomitante terapia ormonale sostitutiva, salvo interruzione prima dell’arruolamento
9.Trattamento concomitante con agenti immunosoppressori o che durante la fase di arruolamento nello Studio fanno uso cronico
di corticosteroidi ad eccezione dei casi descritti di seguito:
•Utilizzo per breve durata (<2 settimane) di corticosteroidi ad azione sistemica (ad esempio come trattamento per le malattie
polmonari ostruttive croniche o a scopo anti-emetico);
•Basse dosi di corticosteroidi per il trattamento delle metastasi cerebrali;
10.Patologia viscerale sistemica che necessitano di un controllo immediato (ad esempio in caso di dispnea significativa correlata a
linfangite polmonare carcinomatosa e metastasi polmonari o metastasi epatiche clinicamente significative e sintomatiche a
giudizio dello Sperimentatore.
11.Metastasi cerebrale sintomatica o altre metastasi del sistema nervoso centrale (SNC).
12.Nota storia di sieropositività al virus dell’HIV.
13.Diatesi emorragica attiva, o uso di farmaci somministrati per via orale anti-vitamina K (eccetto basso dosaggio di warfarin,
eparina a basso peso molecolare (LMWH) e acido acetilsalicilico o equivalente, purché l'INR sia ≤ 2,0).
14.Eventuali condizioni cliniche gravi o non controllate, quali:
•Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto miocardico ≤6 mesi prima della fase di
arruolamento, grave aritmia cardiaca non controllata;
•Diabete non controllato, definito da una glicemia a digiuno> 1.5 x ULN;
•Malattie infettive in stato attivo in forma acuta o cronica;
•Riduzione della funzione gastrointestinale o patologie gastrointestinali che possono alterare in modo significativo l'assorbimento
dei farmaci somministrati nel corso dello studio (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da
malassorbimento)
•Incapacità di deglutire farmaci per via orale;
•Significativo deterioramento sintomatico della funzione polmonare;
15.Criteri di esclusione correlati alla funzione epatica:
•Storia pregressa di malattie del fegato, come cirrosi o epatite B e C in forma attiva e cronica;
•Presenza dell’antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o del DNA del virus dell'epatite B (HBV-DNA);
•Presenza di anticorpi contro il virus dell’ epatite C (anti-HCV) e/o –di acido Ribonucleico – Reazione a catena della polimerasi
(HCV-RNA-PCR) del virus dell’epatite C -;
•Storia pregressa di abuso di alcool negli ultimi 12 mesi o uso corrente improprio;
•Concomitante trattamento con farmaci riconosciuti come potenti inibitori o induttori dell’isoenzima CYP3A nei 5 giorni precedenti
la fase di arruolamento.
•Storia pregressa di mancata compliance ai trattamenti clinici;
•Pazienti che non vogliono o risultano incapaci di attenersi al protocollo in Studio;
16.Concomitante trattamento con farmaci riconosciuti come potenti inibitori o induttori dell’isoenzima CYP3A
(rifabutina,rifampicina, claritromicina, ketoconazolo, Itroconazole, voriconazolo, Ritinavir, Telitromicina) negli ultimi 5 giorni
antecedenti la
randomizzazione;
17.Storia pregressa di mancata compliance ai trattamenti clinici.
18.Pazienti che non vogliono o risultano incapaci di attenersi al protocollo in Studio;
Screening per l’epatite B
Prima dell’arruolamento, le tre categorie di pazienti descritte di seguito dovrebbero essere sottoposte ad esami per verificare la
carica virale e la presenza di marcatori sierologici virali quali HBV-DNA, HBsAg, HBsAb, e HBcAb:
Screening per epatite C
Le pazienti che presentano uno qualsiasi dei seguenti fattori di rischio per l'epatite C dovrebbero essere sottoposte ad esami utilizzando preferibilmente PCR quantitativa per determinazione dell’HCV-RNA |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Two primary endpoints will be tested:First treatment Progression-free survival (PFS1) and Total Progression-free survival (PFST). Overall study size is driven by PFST, that is the endpoint less frequent. |
| Verranno esaminati due endpoint primari, la sopravvivenza libera da progressione al primo trattamento (PFS1) e la sopravvivenza libera da progressione globale (PFST). Il dimensionamento statistico dello Studio è determinato dalla PFST, che è l’endpoint col numero minore di eventi |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Sample size is planned to identify a Hazard ratio of 0.75, assuming an overall study duration of 36 months, an accrual duration of 24 months, a 2-sided significance level of 0.025 and power of 0.80. Assuming a median PFST of 12 months in the Fulvestrant arm (control), the expected PFST in the experimental arm will be equal to 16 months and 677 subjects need to be enrolled (East 6 software) with an average accrual rate equal to 30.8 patients/month (11 months per year have been considered). |
| Il dimensionamento del campione è calcolato per individuare una hazard ratio di 0,75 ipotizzando una durata complessiva dello studio di 36 mesi, un periodo di arruolamento di 24 mesi, un livello di significatività su 2 lati di 0,025 e una potenza di 0,80. Assumendo una PFST mediana di 12 mesi nel braccio con trattamento iniziale con Fulvestrant (controllo), il PFST atteso nel braccio sperimentale sarà pari a 16 mesi e 677 soggetti dovranno essere arruolati (software East 6) con un coefficiente di crescita medio pari a 30,8 pazienti/mese (si considerano 11 mesi per anno). |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1
Response Rate (RR) by treatment arm: Complete Response (CR) + Partial Response (PR)
2
Clinical Benefit Rate by treatment arm (CBR): CR+PR+Stable Disease >16 weeks (SD)
3
Overall Survival (OS)
4
Safety profile of the study treatments |
1
Tasso di risposta (RR) per il Braccio di trattamento: risposta completa (CR) + Risposta Parziale (PR)
2
Clinical Benefit Rate del braccio di trattamento (CBR): CR+PR+Malattia stabile >16 settimane (SD)
3
Overall Survival (OS)
4
Profilo di sicurezza
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Once defined the overall study size according to the less frequent endpoint (PFST), we need to calculate the number of events required for the other primary endpoint (PFS1), and the expected time needed to achieve it. Assuming an average accrual rate of 31 pts/month (677pts/22 months), a median PFS1 of 6 months in the Fulvestrant arm (control), a Hazard ratio of 0.70 (implying that a median PFS1 of 8,6 months is expected in the experimental arm, a 2-sided significance level of 0.025 and power of 0.90, 391 events are required that will be achieved in about 22 months. The overall study size will be increased to 745 women to account for an overall 10% dropout rate....
|
| Una volta definita il dimensionamento globale dello studio secondo l'endpoint con numero minore di eventi (PFST), è necessario calcolare il numero di eventi richiesti per il secondo endpoint primario (PFS1) e il tempo previsto necessario per realizzarlo. Ipotizzando un tasso di arruolamento medio di 31 pazienti/mese (677pts/22 mesi), una PFS1 mediana di 6 mesi nel braccio con trattamento iniziale con Fulvestrant (controllo), una hazard ratio di 0,70 (il che implica la previsione di una PFS1 mediana di 8,6 mesi per il braccio sperimentale, un livello di significatività su 2 lati di 0,025 e una potenza di 0,90), saranno necessari 391 eventi che si realizzeranno in circa 22 mesi. La popolazione in studio verrà incrementata fino ad arrivare a 745 donne in previsione di un dropout del 10%... |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Tutti i pazienti eleggibili verranno randomizzati 1:1 ai seguenti trattamenti: - Everolimus in assoc |
| Elegible patients will be randomized 1:1 to receive: - Everolimus plus exemestane -> progression dis |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 37 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Study treatment will continue until one of the following conditions apply - whichever comes first:
• tumor progression
• unacceptable toxicity according to investigator’s judgment
• death
• discontinuation from the study for any other reason |
Il trattamento di studio sarà continuativo fino a che una delle seguenti condizioni si verifichi:
•Progressione di malattia
•Tossicità inaccettabile a giudizio dello sperimentatore
•Decesso
•Uscita dallo studio per altri motivi |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
