| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with well- and moderately-differentiated metastatic pancreatic neuroendocrine tumours (pNET). |
| Pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET) bien o moderadamente diferenciados metastásicos. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic pancreatic tumours |
| Tumores pancreáticos metastásicos |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Objective Response Rate (OOR) |
| Tasa de respuestas objetivas (TRO). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Progression Free Survival (PFS)
Time to Tumour Progression (TTP)
Duration of Response (DR)
Overall Survival (OR)
Safety
Biomarkers in serum and tumor tissue |
Supervivencia libre de progresión (SLP)
Tiempo hasta la progresión (TTP)
Duración de la respuesta (DR)
Supervivencia global (SG)
Seguridad
Biomarcadores serológicos y en tejido tumoral |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Biomarkers in serum and tumor tissue. The sub-study is enclosed in the protocol.
Objectives:
- To asses the correlation between radiological response and clinical evolution of the patient and the expression level of:
- ENO1 (enolasa 1) in plasma
- SNPs (single nucleotide polymorphisms) related with the activity and metabolism of sunitinib and TH-302s VEGFR2 (rs2305948 y rs1870377), VEGFR3 (rs307826), IL8 (rs1126647), CYP3A4 (rs35599367 y rs67666821), CYP3A5 (rs776746), ABCB1 (rs1045642, rs1128503 y rs2032582), POR (rs1057868 y c.1705_1706insG). Te inclusion of a new polymorphism with special relevance and related to the efficacy of sunitinib or TH-302 will be considered during the study
- Hypoxia related markers related with the tumour in tumor tissue included in paraffin (HIF1- ?, CYP2W1 and c-Myc). |
Se evalúa la correlación entre la respuesta radiológica y evolución clínica del paciente
y los niveles de expresión de:
- ENO1 (enolasa 1) en plasma (será realizado localmente en los mismos plazos
que cromogranina en cada centro participante)
- SNPs (single nucleotide polymorphisms) relacionados con la actividad y
metabolismo del sunitinib y TH-302s VEGFR2 (rs2305948 y rs1870377),
VEGFR3 (rs307826), IL8 (rs1126647), CYP3A4 (rs35599367 y rs67666821),
CYP3A5 (rs776746), ABCB1 (rs1045642, rs1128503 y rs2032582), POR
(rs1057868 y c.1705_1706insG). Si a lo largo del estudio apareciese en la
literatura un polimorfismo de especial relevancia y relacionado con la eficacia
del sunitinib o TH-302, podría considerarse su inclusión en el estudio.
- Marcadores de hipoxia relacionada con el tumor en tejido tumoral parafinado
(HIF1- ?, CYP2W1 and c-Myc). |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female, 18 years of age or older.
2. ECOG performance status 0-1.
3. Histologically proven diagnosis of pancreatic neuroendocrine tumors (pNET) with Ki67 assessment of < or = 20% (well and moderately differentiated)
4. Evidence of unresectable disease or metastatic disease. Locally advanced disease must not be amendable to resection or radiation therapy with curative intent.
5. Patients may be treated with somatostatin analogues prior or during the trial. Concomitant or prior interferon treatment is not permitted.
6. Documented progression disease by CT scan, MR or Octreoscan in 12 months prior basal visit.
7. Measurable disease as per RECIST. Measurable lesions that have been previously radiated will not be considered target lesions unless increase in size has been observed following completion of radiation therapy.
8. Patient has to be able to swallow the medication.
9. Life expectancy greater than 12 weeks.
10. The definitions of minimum adequacy for organ function required prior to study entry are as follows.
Serum aspartate transaminase (AST) and serum alanine transaminase (ALT) ? 2.5 x upper limit of normal (ULN), or AST and ALT ? 5 x ULN if liver function abnormalities are due to underlying malignancy
Total serum bilirubin ? 1.5 x ULN
Serum albumin ? 3.0 g/dL
Absolute neutrophil count (ANC) ? 1500/µL
Platelets ?100,000/µL
Hemoglobin ? 5,6 mmol/L (9.0 g/dL)
Creatinin clearance > 40 mL/min (Cockroft and Gault formula)
11. Adequate cardiac function: 12-lead ECG without pathologic findings (clinically significant alterations are allowed) and Echocardiogram / Normal MUGA (LVEF> 50%)
12. Signed and dated informed consent document indicating that the patient (or legally acceptable representative) has been informed of all the pertinent aspects of the trial prior to enrollment.
13. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory tests, and other study procedures. |
1 Edad ?18 años capaces de otorgar su consentimiento informado.
2 Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ó 1
3 Tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET) diagnosticado histológicamente con un Ki67 ? 20% (tumores bien o moderadamente diferenciados).
4 Evidencia de enfermedad irresecable o metastásica. Si se trata de una enfermedad localmente avanzada, no será susceptible de resección quirúrgica o tratamiento radioterápico con intención curativa.
5 No será permitido el tratamiento sistémico previo. Los pacientes pueden haber recibido tratamiento previo o concomitante con ASS. No se permitirá el tratamiento previo o concomitante con interferón (IFN).
6 Progresión tumoral documentada por TC, RM u Octreoscán en los 12 meses previos a la visita basal.
7 Enfermedad medible por criterios RECIST 1.1. Las lesiones medibles que hayan sido previamente radiadas no serán consideradas como lesiones diana a no ser que el incremento de tamaño se haya observado tras la finalización de dicho tratamiento.
8 El paciente deberá ser capaz de ingerir la medicación vía oral.
9 Esperanza de vida superior a 12 semanas.
10 Se requieren los siguientes valores analíticos correspondientes a una adecuada función orgánica y de la médula ósea.
Aspartato aminotransferasa (AST) y Alanina aminotransferasa (ALT) ?2.5 veces por el límite superior de la normalidad (LSN), o AST y ALT ?5 x LSN si la alteración en la función hepática es secundaria a enfermedad tumoral subyacente.
Bilirrubina sérica total ?1.5 x LSN
Albúmina sérica ?3.0 g/dL
Recuento absoluto de neutrófilos ?1500/µL.
Plaquetas ? 100 000/µL
Hemoglobina ? 5,6 mmol/L (9 g/dL)
Aclaramiento de creatinina > 40 mL/min (Fórmula Cockroft and Gault)
11. Función cardíaca adecuada:
ECG de 12 derivaciones sin hallazgos patológicos (se permiten alteraciones clínicamente no significativas)
Ecocardiograma/MUGA normal (FEVI > 50%)
12. Consentimiento informado con fecha y firma indicando que el paciente (o el representante aceptado legalmente) ha sido informado sobre todos los aspectos pertenecientes al estudio previamente a su inclusión.
13. El paciente deberá ser capaz de cumplir con las visitas requeridas por el estudio, el tratamiento, los análisis de laboratorio y otros procedimientos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous treatments with chemotherapy, monoclonal antibodies anti-VEGF, tyrosine kinase inhibitors, mTOR inhibitors, or interferon are not permitted for the advanced disease.
2. Prior treatment on another hypoxia-activated prodrug under clinical trial.
3. Major surgery, radiation therapy, or systemic therapy within 3 weeks of study randomization except palliative radiotherapy to non-target metastatic lesions.
4. Prior high-dose chemotherapy requiring hematopoietic stem cell rescue.
5. Immunosuppressive drugs such as cyclosporine, tacrolimus, azathioprine, or long-term oral glucocorticoids taken concurrently or within last 3 months prior to randomization
6. Treatment with known inhibitors or inductors of CYP3A4 or that prolong the QT interval in the previous 7 days.
7. Prior radiation therapy to >25% of the bone marrow.
8. Current treatment on another clinical trial.
9. Uncontrolled brain metastases, spinal cord compression, carcinomatous meningitis, or leptomeningeal disease. Patients should have completed surgery or radiation therapy for existing brain metastases, should not have documented increase in size over the previous 3 months prior to first dose of treatment on study and should be asymptomatic.
10. Diagnosis of any second malignancy within the last 3 years, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, or carcinoma in situ of the cervix.
11. Any of the following within the 12 months prior to starting study treatment:
- myocardial infarction,
- severe/unstable angina,
- coronary/peripheral artery bypass graft,
- congestive heart failure class III or IV of the New York Heart Association (NYHA) or patients with clinical history of congestive heart failure clase III or IV of the NYHA, unless an echocardiogram or MUGA in the pevious 3 months to selection shows a LVEF ? 45 %
- significant heart valve disease
- cerebrovascular accident including transient ischemic attack
- pulmonary embolus.
12. Ongoing cardiac dysrhythmias of NCI CTCAE grade ? 2, atrial fibrillation of any grade, or QTc interval >450 msec for males or >470 msec for females.
13. Hypertension that cannot be controlled by medications (>150/100 mmHg despite optimal medical therapy)
14. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or any other disease concurrent with hypoxemia or oxigen saturation < 90% after a march of two minutes.
15. Current treatment with therapeutic doses of Coumadin (low dose Coumadin up to 2 mg PO daily for deep vein thrombosis prophylaxis is allowed).
16. Known human immunodeficiency virus infection.
17. Pregnancy or breastfeeding. All female patients with reproductive potential must have a negative pregnancy test (serum or urine) prior to inclusion.
18. Previous allergic reaction to components structurally similar to TH-302 or sunitinib or any of the excipients of drugs.
19. Non-healing wound, fistulae, active peptic ulcer or bone fracture.
20. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition, or laboratory abnormality that would impart, in the judgment of the investigator, excess risk associated with study participation or study drug administration, or which, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study. |
1. Tratamiento previo con quimioterapia, anticuerpos monoclonales frente al VEGF, inhibidores de tirosinkinasa (ITK), inhibidores de mTOR, quimioterapia o interferón (IFN) administrados para la enfermedad avanzada.
2. Tratamiento previo con otro fármaco activado por hipoxia bajo ensayo clínico.
3. Cirugía mayor, radioterapia o tratamiento sistémico en las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio, excepto en el caso del tratamiento radioterápico paliativo sobre lesiones metastásicas no diana.
4. Tratamiento previo con quimioterapia a altas dosis que haya requerido soporte hematopoyético de rescate.
5. Tratamiento inmunosupresor como ciclosporina, tacrolimus, azatioprina o tratamiento prolongado con corticoides administrados de forma concomitante o en los 3 meses previos a la inclusión en el estudio.
6. Tratamiento, dentro de los 7 días previos a la inclusión en el estudio de fármacos inhibidores o inductores potentes conocidos de CYP3A4 o que prolongan el intervalo QT.
7. Tratamiento radioterápico previo sobre >25% de la médula ósea.
8. Tratamiento dentro de otro ensayo clínico.
9. Presencia de enfermedad metastásica cerebral no controlada, compresión medular, carcinomatosis meníngea o enfermedad leptomeníngea. Los pacientes deberán haber completado la cirugía o radioterapia para las lesiones cerebrales preexistentes, sin documentarse un incremento en el tamaño de las mismas en los tres meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio y deben ser asintomáticas.
10. Diagnóstico de una segunda neoplasia en los últimos 3 años, excepto tumores cutáneos escamosos o basaliomas adecuadamente tratados o carcinomas in situ de cérvix.
11. Enfermedad cardio/cerebrovascular clínicamente significativa en los 12 meses previos al inicio del tratamiento, que incluye:
Infarto de miocardio
Angina severa/inestable
Implantación de bypass en arteria periférica o coronaria
Insuficiencia cardiaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o pacientes con historia de insuficiencia cardiaca congestiva clase III o IV de la NYHA, a no ser que un ecocardiograma o MUGA en los 3 meses previos a la selección muestre una fracción de eyección del ventrículo izquierdo ?45 %.
Valvulopatía cardíaca significativa.
Accidente cerebrovascular que incluya accidente isquémico transitorio.
Tromboembolismo pulmonar.
12. Arritmias cardíacas (NCI CTCAE versión 4.0 grado ?2), fibrilación auricular de cualquier grado o intervalo QTc >450 mseg para varones o >470 mseg para mujeres.
13. Hipertensión mal controlada a pesar del tratamiento óptimo (>150/100 mmHg)
14. Enfermedad pulmonar obstructiva severa (EPOC) o cualquier enfermedad pulmonar que curse con hipoxemia o saturación de oxígeno < 90% tras una marcha de 2 minutos.
15. Tratamiento actual con coumadin a dosis terapéuticas (se permitirá la administración de bajas dosis de coumadin hasta 2mg/24h para profilaxis de trombosis venosa profunda).
16. Infección conocida del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
17. Embarazo o lactancia. Todas aquellas mujeres en edad fértil deberán presentar un test de embarazo negativo (sangre u orina) de forma previa a la inclusión en el estudio.
18. Reacción alérgica previa a componentes estructuralmente similares a TH-302 o sunitinib o a alguno de los excipientes de los fármacos.
19. Herida que no cicatriza, fístulas, úlcera péptica activa o fracturas óseas.
20. Cualquier enfermedad (médica o psiquiátrica) o motivo que, en opinión del investigador, interfiera con la capacidad del paciente para participar en el ensayo clínico, colocando al paciente en una situación de riesgo excesivo o complicando la interpretación de los datos de seguridad y siendo inapropiado para la inclusión en el estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective response rate: percentage of patients in whom a complete response (CR) or a partial response (PR) is confirmed according RECIST criteria in relation to the total of the analysed population. |
| La tasa de respuestas objetivas correspondiente al porcentaje de pacientes en los que se confirma una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP) según criterios RECIST, en relación al total de la población analizada. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| the objective response rate will be assessed according to RECIST criteria which will be held every 8 weeks, regardless of delays in the secondary treatment toxicity. |
| Se evaluará según los criterios RECIST v 1.1 que se llevarán a cabo cada 8 semanas, independientemente de los retrasos en el tratamiento secndarios a toxicidad del tratamiento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Progression Free Survival (PFS) - Time between the start of study treatment to date of the first objective evidence of radiological progression or patient death due to any cause; which comes first.
Time to Tumour Progression (TTP) - It is defined as the time between the start of study treatment to date of the first objective evidence of radiological progression.
Duration of Response (DR) - It is defined as the time between the start from the first documentation of objective response (CR or PR) which is subsequently confirmed until the first objective evidence of radiological progression or death from any cause.
DR is calculated only in the subgroup of patients with an objective response (CR + PR).
Overall Survival (OR) - It is defined as the time between the start of study treatment to date of death from any cause. If it were impossible to obtain confirmation of the death, survival will be censored with the date of the last visit that it is satisfied that the patient was alive.
Safety - The safety period includes the time between the date of signing the informed consent until 28 days after the last dose of study drug. Safety will be assessed according to the reports of adverse events, the frequency of treatment discontinuations due to adverse events, laboratory evaluations or ECG
Biomarkers in serum and tumor tissue ? See sub-study |
Supervivencia libre de progresión (SLP) - Se define como el tiempo entre el inicio del tratamiento de estudio hasta la fecha de la primera evidencia objetiva de progresión radiológica o fallecimiento del paciente debido a cualquier causa; la que suceda primero.
Tiempo hasta la progresión (TTP) - Se define como el tiempo entre el inicio del tratamiento del estudio hasta la fecha de la primera evidencia objetiva de progresión radiológica.
Duración de la respuesta (DR) - Se define como el tiempo entre el inicio desde la primera documentación de respuesta objetiva (RC o RP) que es posteriormente confirmada, hasta la primera evidencia objetiva de progresión radiológica o fallecimiento por cualquier causa. DR se calculará únicamente en el subgrupo de pacientes con respuesta objetiva (RC + RP).
Supervivencia global (SG) - Se define como el tiempo entre el inicio del tratamiento del estudio hasta la fecha de fallecimiento por cualquier causa.
Si no fuera posible obtener la confirmación del fallecimiento, la supervivencia será censurada con la fecha de la última visita de la que se tenga constancia que el paciente estaba vivo.
Seguridad - El período de seguridad comprende entre la fecha de la firma del consentimiento informado hasta 28 días después de la última dosis del fármaco de estudio. La seguridad se evaluará según los reportes de acontecimientos adversos, la frecuencia de interrupciones del tratamiento por eventos adversos, las valoraciones analíticas o de los ECG. Se utilizará un análisis descriptivo.
Biomarcadores en suero y en tejido tumoral - Ver subestudio |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Progression Free Survival (PFS) - duration of the trial
Time to Tumour Progression (TTP) - duration of the trial
Duration of Response (DR) - duration of the trial
Overall Survival (OR) - duration of the trial
Safety - The safety period includes the time between the date of signing the informed consent until 28 days after the last dose of study drug
Biomarkers in serum and tumor tissue - see sub-study |
Supervivencia libre de progresión (SLP) - Durante todo el ensayo
Tiempo hasta la progresión (TTP) - Durante todo el ensayo
Duración de la respuesta (DR) - Durante todo el ensayo
Supervivencia global (SG) - Durante todo el ensayo
Seguridad - El período de seguridad comprende entre la fecha de la firma del consentimiento informado hasta 28 días después de la última dosis del fármaco de estudio.
Biomarcadores en suero y en tejido tumoral - Ver subestudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| October 2017 |
| Octubre 2017 |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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