| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Lateral Elbow Tendinopathy |
| Tendinopatia laterale del gomito cronica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Lateral Elbow Tendinopathy |
| Tendinopatia laterale del gomito cronica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10043258 |
| E.1.2 | Term | Tennis elbow |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004863 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10024032 |
| E.1.2 | Term | Lateral epicondylitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004863 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to investigate the ability of betamethasone valerate 2.25 mg medicated plaster, as compared to placebo plaster (same formulation but without active ingredient), to significantly reduce pain in patients suffering from chronic lateral elbow tendinopathy, when topically applied daily, according to a 12 hours of application/day dose regimen, and during a period of 4 weeks. |
| L’obiettivo primario dello studio è quello di valutare l’efficacia del cerotto medicato contenente 2.25 mg di betametasone valerato, rispetto al placebo (stessa formulazione ma senza principio attivo), nel ridurre significativamente il dolore in pazienti affetti da tendinopatia cronica laterale del gomito, quando applicato localmente e quotidianamente, secondo un regime terapeutico di 12 ore d’applicazione al giorno, per un periodo di 4 settimane. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary objectives of the study are the evaluation of the local tolerability at the site of plaster application, with particular attention to any atrophic change of the skin, and the appreciation of the general safety of the tested medication. |
| Obiettivi secondari dello studio sono la valutazione della tollerabilità locale nel sito di applicazione del cerotto, con particolare attenzione a qualsiasi cambiamento atrofico della pelle, e la valutazione della sicurezza generale del cerotto in studio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. outpatients of both genders, aged ≥18 years;
2. patients suffering from chronic (i.e., for ≥12 weeks) Lateral Elbow Tendinopathy (MedDRA version 17.0, LLT Classification code: 10024032 = Lateral epicondylitis; 10043258 = Tennis elbow), being confirmed through a clinical diagnosis;
3. patients in their symptomatic phase, defined as a pain ≥50 mm on a 0-100 mm Visual Analogue Scale as perceived when performing a standardized movement (according to Cozen’s or Mill’s test);
4. written informed consent to participate in the study obtained according to GCP;
5. patients able to comprehend the full nature and the purpose of the study, including possible risks and side effects and patients able to cooperate with the Investigator and to comply with the requirements of the entire study (including ability to attend all the planned study visits according to the time limits), based on Investigator’s judgement;
6. female subjects of childbearing potential (i.e., not permanently sterilised - post hysterectomy or tubal ligation status – or not postmenopausal) must be using an appropriate method of contraception according to the definition of Note 3 of ICH M3 Guideline*.
*Note: According to the definition of Note 3 of ICH M3 Guideline a highly effective method is defined as those which results in a low failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently and correctly.
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1. pazienti ambulatoriali di entrambi i sessi, età ≥18 anni;
2. pazienti che soffrono di Tendinopatia cronica (cioè da un periodo ≥ 12 settimane) laterale del gomito (MedDRA versione 17.0, codice di classificazione LLT: 10024032 = Epicondilite Laterale; 10043258 = gomito del tennista), la cui diagnosi deve essere confermata clinicamente;
3. pazienti nella fase sintomatica della malattia, definita come una percezione del dolore ≥ 50 mm in una scala VAS (Scala Analogica Visiva) 0-100 mm, durante l’esecuzione di un movimento standardizzato (in accordo al test di Cozen o di Mill);
4. consenso informato scritto per la partecipazione allo studio, ottenuto in accordo alle GCP;
5. pazienti, che secondo il giudizio dello Sperimentatore, siano capaci di comprendere pienamente la natura e lo scopo dello studio, inclusi i possibili rischi ed effetti collaterali, che siano in grado di collaborare con lo Sperimentatore e di rispettare le procedure previste dall’intero studio (inclusa la capacità di presentarsi a tutte le visite pianificate in accordo ai tempi previsti da protocollo);
6. le donne in età fertile (che non abbiano subito un intervento di sterilizzazione permanente - isterectomia o legamento delle tube – o non siano in post-menopausa) dovranno utilizzare un appropriato metodo contraccettivo in accordo alla Nota 3 delle linee guida ICH M3*;
*Nota: in accordo alla definizione riportata nella Nota 3 delle linee guida ICH M3, un metodo contraccettivo altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (inferiore all’1% per anno) quando utilizzato regolarmente e correttamente.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. patients having received a local injection of corticosteroid for their tendinopathy or an intra-articular (any joint) corticosteroid injection <6 months before inclusion, or a local corticosteroid injection for medical conditions other than the one under investigation <1 month before inclusion;
2. patients having taken systemic anti-inflammatory steroidal drugs <1 month before inclusion;
3. patients having taken systemic NSAIDs (e.g. ibuprofen, ketoprofen) <48 hours (paracetamol permitted), or long-acting NSAIDs (piroxicam or naproxen), opioids and narcotic analgesics <7 days before inclusion, or patients under chronic treatment with topical or systemic analgesics/NSAIDs;
4. patients having undergone a standard physiotherapeutic treatment (except for cold or hot patch application and/or use of braces for casting), an electro-medical Tecar therapy, a Laser therapy, Iontophoresis therapy or Eccentric Training for the treatment of their tendinopathy <3 months before inclusion;
5. patients presenting signs and symptoms suggestive of another cause for their pain in the affected area (e.g. congenital or acquired structural or neurological abnormalities, chronic joint diseases, possible traumatic or neoplastic origin of symptoms, bilateral complaints);
6. patients having undergone a previous surgical treatment in the affected area, or a surgical treatment planned in the 6 weeks following the inclusion;
7. patients having fractures, dislocations, calcifications or ruptures of tendon in the affected area;
8. patients with history of previous fractures or ruptures of tendon in the affected area;
9. patients with systemic musculoskeletal disease or neurological disorder which the Investigator considers to potentially affect the outcome of the study;
10. patients with skin lesions or dermatological diseases in the affected area that could interfere with the application of the plaster (e.g. dermatitis, skin ulcers, burns, skin infections, skin atrophy).
Additional exclusion criteria will be:
11. allergy to the active substance or excipients contained in the tested medication (particularly betamethasone valerate, methyl parahydroxybenzoate and propyl-parahydroxybenzoate) or to the rescue medication (paracetamol);
12. history of anaphylaxis to drugs or allergic reactions in general which the Investigator considers to potentially affect the outcome of the study;
13. presence of severe cardiac, liver or kidney dysfunction;
14. underlying disease or medication that severely compromise the subject's immune system (T-lymphocytes impairment or immunosuppressive therapy) and that, in the view of the Investigator, could compromise the patient’s participation in the study;
15. patients with clinically significant or unstable concurrent disease whose sequelae or treatment might interfere with the study evaluation parameters;
16. patients with metabolic or other diseases like malignancy and major psychiatric disorders that, in the view of the Investigator, could compromise the patient’s participation in the study;
17. patients with history of alcohol or drug abuse (within previous 12 months);
18. pregnant or breast-feeding women;
19. patients unable to comprehend the full nature and the purpose of the study, including possible risks and side effects and patients unable to cooperate with the Investigator and to comply with the requirement of the entire study (including inability to attend all the planned study visits according to the time limits);
20. concomitant participation in other clinical trials or participation in the evaluation of any investigational drugs during 3 months before this study or previous participation in the same study;
21. the participation in the study is also not permitted to employees of the Investigator or study centre with direct involvement in the trial or in other trials under the direction of that Investigator, as well as family members of the employees or the Investigator.
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1. pazienti che hanno ricevuto iniezioni locali di corticosteroidi per il trattamento della tendinopatia da cui sono affetti, o iniezioni intra-articolari (qualsiasi articolazione) di corticosteroidi nel periodo di 6 mesi prima dell’inclusione nello studio; o iniezioni locali di corticosteroidi per il trattamento di patologie differenti da quella in studio nel periodo di 1 mese prima dell’inclusione nello studio;
2. pazienti che hanno assunto antiinfiammatori steroidei sistemici nel mese precedente l’inclusione nello studio;
3. pazienti che hanno assunto FANS sistemici (es. ibuprofene, ketoprofene) nelle 48 ore precedenti l’arruolamento (consentito l’uso di paracetamolo); o FANS ad azione prolungata (piroxicam o naproxene), oppioidi e analgesici narcotizzanti nei 7 giorni precedenti l’arruolamento; o pazienti in terapia cronica con analgesici/FANS sistemici o topici;
4. pazienti che sono stati sottoposti ad un trattamento fisioterapico standard (esclusa l’applicazione di impacchi freddi o caldi e/o l’uso di tutori ortopedici), o ad una terapia elettromedicale Tecar, o ad una terapia Laser, o ad una terapia Iontoforetica o ad un Training Eccentrico per il trattamento della tendinopatia nei 3 mesi precedenti l’arruolamento;
5. pazienti con segni e sintomi che suggeriscano che il dolore nell’area affetta sia imputabile ad un’altra causa (es. anomalie strutturali congenite o acquisite, anomalie neurologiche, malattie croniche delle articolazioni, possibile origine traumatica o neoplastica dei sintomi, disturbi bilaterali);
6. pazienti che sono stati sottoposti ad un intervento chirurgico nell’area affetta, o che hanno pianificato tale intervento nelle 6 settimane successive all’inclusione nello studio;
7. pazienti con fratture, dislocazioni, calcificazioni o rotture del tendine nell’area affetta;
8. pazienti con storia di fratture o rotture del tendine nell’area affetta dalla patologia in studio;
9. pazienti con patologie muscolo-scheletriche sistemiche o patologie neurologiche che, a giudizio dello Sperimentatore, possano potenzialmente influenzare l’esito dello studio;
10. pazienti con lesioni della cute o malattie dermatologiche nell’area affetta, che possano interferire con l’applicazione del cerotto (es. dermatiti, ulcere cutanee, ustioni, infezioni cutanee, atrofia della cute);
Criteri di esclusione aggiuntivi saranno:
11. allergie note al principio attivo o agli eccipienti contenuti nel farmaco in studio (in particolare betametasone valerato, metil paraidroxibenzoato e propil-paraidroxibenzoato) o al farmaco di soccorso (paracetamolo);
12. storia di reazioni anafilattiche ai farmaci o di altre reazioni allergiche che, a giudizio dello Sperimentatore, possano influenzare l’esito dello studio;
13. presenza di gravi disfunzioni cardiache, epatiche o renali;
14. patologie o trattamenti preesistenti che compromettano severamente il sistema immunitario del soggetto (disfunzione dei linfociti T o terapie immunosoppressive) e che, a giudizio dello Sperimentatore, possano compromettere la partecipazione del paziente allo studio;
15. pazienti con concomitanti patologie clinicamente significative o non controllate le cui conseguenze o trattamenti potrebbero interferire con la valutazione dei parametri di studio;
16. pazienti affetti da disordini metabolici o altre patologie quali tumori o disordini psichiatrici importanti che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbero compromettere la partecipazione del paziente allo studio;
17. pazienti con storia di abuso di alcool o droghe (nei 12 mesi precedenti l’inclusione nello studio);
18. donne in gravidanza o allattamento;
19. pazienti incapaci di comprendere l’esatta natura e lo scopo dello studio, inclusi i possibili rischi ed effetti collaterali; e i pazienti incapaci di cooperare con lo Sperimentatore e di rispettare le procedure previste dall’intero studio (inclusa l’incapacità di presentarsi a tutte le visite pianificate in accordo ai tempi previsti da protocollo);
20. partecipazione concomitante ad altri trial clinici o alla valutazione di prodotti sperimentali nei 3 mesi precedenti l’inclusione nello studio, o precedente partecipazione al presente studio;
21. la partecipazione allo studio non è consentita al personale facente parte dello staff dello Sperimentatore o del centro direttamente coinvolto nello studio o in altri studi clinici sotto la responsabilità dello stesso Sperimentatore, così come non possono essere inclusi nello studio famigliari del personale di cui sopra o dello Sperimentatore.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Pain Reduction at Day 28 (V5) post-baseline control visit, as compared to the pre-treatment pain level at the inclusion, as scored by the patient using a 0-100 mm Visual Analogue Scale (VAS) anchored by 'no pain' (0 mm) and 'worst imaginable pain' (100 mm) while performing a standardized movement (according to Cozen’s or Mill’s test). |
| Riduzione del dolore alla visita di controllo post-basale al Giorno 28 (V5), rispetto al livello di dolore pre-trattamento all’inclusione, valutato dal paziente tramite una Scala Analogica Visiva (VAS) da 0-100 mm, dove 0= nessun dolore e 100= peggior dolore immaginabile, durante l’esecuzione del movimento standardizzato (in accordo al test di Cozen o di Mill). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Summed Pain Intensity Difference (SPID), defined as the sum of differences at each pre-defined control visit during the treatment period, as compared to pre-treatment level, based on the patient’s evaluations as described above for the primary endpoint;
• Mean Daily Pain Level, based on patient’s diary VAS pain evaluations, and calculated as average between the morning VAS pain value and the evening VAS pain value;
• Morning Pain Level, based on patient diary VAS pain evaluations in the morning immediately before plaster application;
• Evening Pain Level, based on patient diary VAS pain evaluations in the evening (immediately before plaster removal);
• Patient's self-perceived Level of Improvement as compared to their pre-treatment status at inclusion will be assessed at each control visit by means a 6-points Likert scale with the following categories: completely recovered/ much improved/ improved/ no change/ worse/ much worse;
• Proportion (%) of Successes at the ‘end-of-treatment’ visit (Day 28), based on patient's assessment of self-perceived level of improvement. The two top categories completely recovered and much improved of the 6-point Likert scale will be dichotomised as 'success', while the other categories will be collapsed to represent 'no-success';
• Functional Disability, as assessed by the patient by means of the Patient-Rated Tennis Elbow Evaluation (PRTEE) score at ‘end-of-treatment’ visit, compared to the pre-treatment score;
• Overall Treatment Efficacy, judged by the Investigator at ‘end-of-treatment’ visit, by means of a 5-point scale (4=excellent; 3=good; 2=fair; 1=poor; 0=none);
• Total dose (n. of tablets) of Rescue Medication (paracetamol) used, as well as the proportion of patients using the rescue medication during the study.
In order to assess the treatment’s safety, the following endpoints will be considered:
• Adverse Events (AEs) and Treatment Emergent AEs (TEAEs), occurring at any time during the study;
• Vital Signs (blood pressure, heart rate) of the patient at screening/enrolment visit and subsequent control visits;
• Skin irritation at the plaster application site will be recorded and scored at each control visit using a 5-point severity scale (0=none; 1=mild; 2=moderate; 3=severe; 4=very severe);
• Presence of visible atrophic changes of the skin at the plaster application site will be evaluated on a 5-point scale (0=no change from normal skin; 1=slight increase in skin transparency; 2=moderate increase in skin transparency and presence of telangiectasia just visible with the naked eye; 3=marked skin thinning and increase in transparency, with marked telangiectasia; 4=very severe thinning of the skin with vasculature appearing to be directly under the surface and very severe telangiectasia with large blunt vessels);
• Overall Treatment Tolerability, independently judged by the Investigator and the patient, at the ‘end-of-treatment visit’, by means of a 5-point scale (4=excellent; 3=good; 2=fair; 1=poor; 0=none).
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• Somma della Differenza dell'Intensità del Dolore (SPID), definita come la somma delle differenze ad ogni visita di controllo durante il periodo di trattamento, rispetto al livello pre-trattamento, basata sulle valutazioni del paziente come descritto sopra per l’obiettivo primario; rilevata ad ogni visita di controllo
• Livello medio di dolore giornaliero: basato sulle valutazioni del dolore (VAS) riportate sul diario del paziente e calcolato come la media tra il valore della VAS del mattino ed il valore della VAS della sera; rilevato ad ogni giorno di trattamento
• Livello di dolore mattutino: basato sulle valutazioni del dolore (VAS) riportate sul diario del paziente al mattino, immediatamente prima dell’applicazione del cerotto; rilevato al mattino di ogni giorno di trattamento
• Livello di dolore serale: basato sulle valutazioni del dolore (VAS) riportate sul diario del paziente alla sera, immediatamente prima della rimozione del cerotto; rilevato alla sera di ogni giorno di trattamento
• Grado di miglioramento percepito dal paziente stesso, rispetto allo stato pre-trattamento all’inclusione, valutato ad ogni visita di controllo mediante una scala Likert a 6 punti comprendente le seguenti categorie: Completamente ristabilito / Molto migliorato / Migliorato / Non ci sono state variazioni / C’è stato un peggioramento / C’è stato un forte peggioramento; valutato ad ogni visita di controllo
• Proporzione (%) di successi alla visita di fine trattamento (Giorno 28): basata sulle valutazioni del grado di miglioramento del proprio stato avvertito dal paziente stesso. Le due massime categorie “Completamente ristabilito” e “Molto migliorato” della scala Likert a 6 punti saranno dicotomizzate come ‘successo’ mentre le altre categorie verranno tutte considerate come ‘insuccesso’; valutata alla visita di fine trattamento rispetto al pre- trattamento
• Disabilità funzionale valutata dal paziente mediante il punteggio del questionario PRTEE (Patient-Rated Tennis Elbow Evaluation) alla visita di fine trattamento rispetto al punteggio pre- trattamento; valutata alla visita di fine trattamento rispetto al pre- trattamento
• Efficacia globale del trattamento, giudicata dallo Sperimentatore alla visita di fine trattamento, mediante una scala di valutazione a 5 punti (4=eccellente; 3=buono; 2=discreto; 1=scarso; 0=nullo); valutato alla visita di fine trattamento
• Dose totale (n. di compresse) di farmaco di soccorso (paracetamolo) utilizzato e percentuale dei pazienti che hanno utilizzato tale farmaco di soccorso durante lo studio; valutata alla visita di fine trattamento
• Segni vitali (pressione arteriosa, frequenza cardiaca); valutati ad ogni visita di controllo
• Irritazione cutanea nel sito di applicazione del cerotto mediante l’utilizzo di una scala di severità a 5 punti (0=nessuna, 1=lieve, 2=moderata; 3=grave; 4= molto grave); valutata ad ogni visita di controllo
• Presenza di visibili variazioni atrofiche della cute nel sito di applicazione del cerotto valutata mediante l’utilizzo di una scala a 5 punti (0=nessun cambiamento rispetto alla cute normale; 1=lieve aumento della trasparenza della cute; 2=moderato aumento della trasparenza della cute e presenza di teleangectasia appena visibile ad occhio nudo; 3=marcato assottigliamento della cute e aumento della trasparenza, con marcata teleangectasia; 4=assottigliamento molto marcato della cute con vascolarizzazione che compare direttamente sotto la superficie e telangectasia molto marcata con capillari dilatati); valutata ad ogni visita di controllo
• Giudizio complessivo sulla tollerabilità al trattamento, espresso indipendentemente da Sperimentatore e paziente, mediante una scala a 5 punti (4=eccellente; 3=buono; 2= discreto;1=scarso;0=nullo); valutato alla visita di fine trattamento
• Eventi avversi (AE); valutati ad ogni visita di controllo
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Ultima visita ultimo paziente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
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