| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Hematogenous Osteomyelitis of the Long Bones Known or Suspected to be due to Gram-Positive Organisms |
Osteomielitis Hematógena
Aguda de huesos largos debida o bajo sospecha de ser causada por
organismos Gram-positivos |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Infection of the long bone |
| Infeccion de los huesos largos |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Microbiological Phenomena [G06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare clinical improvement at Day 8 of intravenous dalbavancin to that of the comparator regimen (either cefazolin, nafcillin, oxacillin or vancomycin) for the treatment of acute hematogenous osteomyelitis (AHOM) of the long bones known or suspected to be due to Gram-positive organisms in the modified ITT (mITT) population defined as all randomized subjects with a confirmed diagnosis of AHOM (clinical picture and radiologic or microbiologic findings consistent with AHOM), excluding subjects with confirmed culture of Gram-negative organisms from any baseline specimen. |
Comparar la mejoría clínica en el día 8 de la pauta de administración
intravenosa de dalbavancina en comparación con el tratamiento de
referencia (cefazolina, nafcilina, oxacilina o vancomicina) para el
tratamiento de la osteomielitis hematógena aguda (OMHA) en los huesos largos con causa diagnosticada o sospechada por organismos
grampositivos en la población ITT modificada (ITTm), definida como
todos los pacientes aleatorizados con un diagnóstico confirmado de
OMHA (cuadro clínico y resultados radiológicos o microbiológicos
consistentes con OMHA), excluidos los pacientes con cultivo confirmado
de organismos gramnegativos a partir de cualquier muestra basal. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare clinical response of dalbavancin to the comparator regimen at Day 8 in the intent-to-treat (ITT) and Clinically Evaluable (CE) populations
To compare reduction in CRP relative to the highest value in the two treatment groups on Day 8, Day 28, Day 60 and Day 180 in the ITT, modified ITT (mITT) and CE populations
To compare clinical response at Day 28, Day 60 and Day 180 of dalbavancin to the comparator regimen in the mITT and CE populations
To compare clinical response by pathogen at Day 8, Day 28, Day 60 and Day 180 of dalbavancin to the comparator regimen in the microbiological mITT (micro-mITT) and microbiologically evaluable (ME) populations
To compare the safety and tolerability of dalbavancin to that of the comparator regimen in the safety population. |
?Comparar la respuesta clínica de la pauta con dalbavancina con la del
tratamiento de referencia en el día 8 en las poblaciones por intención de
tratar (ITT) y clínicamente evaluable (CE).
?Comparar la reducción en la PCR en relación al valor máximo en los dos
grupos de tratamiento en los días 8, 28, 60 y 180, en las poblaciones
ITT, ITT modificada (ITTm) y CE.
?Comparar la respuesta clínica de la pauta de dalbavancina en los días
28, 60 y 180 con la del tratamiento de referencia en las poblaciones
ITTm y CE.
?Comparar la respuesta clínica de la pauta de dalbavancina por patógeno
en los días 8, 28, 60 y 180 con la del tratamiento de referencia en las
poblaciones ITTm microbiológica (ITTm-micro) y microbiológicamente
evaluable (ME).
?Comparar la seguridad y tolerabilidad de la pauta de dalbavancina con
la del tratamiento de referencia en la población de seguridad. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Male or female subjects 2-16 years of age
A diagnosis of acute (< 2 weeks in duration) hematogenous osteomyelitis (AHOM) of the long bones (ulna, radius, femur or tibia) defined by the following (multiple sites of infection within long bones are allowed):
Limb abnormality manifested by one or more of the following: pain, point tenderness upon palpation, motion restriction, loss of function of the affected limb
Magnetic resonance imaging [MRI] consistent with AHOM (indistinctly marginated edema-like pattern of bone marrow hypointensity on unenhanced T1-weighted sequences, hyperintensity on fat-saturated T2-weighted and STIR sequences and/or abnormal enhancement on gadolinium-enhanced fat-saturated T2-weighted sequences, with or without visible periostitis or cortical bone destruction)
(OR)
Gram-positive cocci documented on a baseline Gram-stain from a bone specimen or from blood cultures.
Elevated CRP (low sensitivity)
A signed and dated written informed consent document indicating that the subject (or a legally acceptable representative or the subject?s parent(s)/legal guardian(s)) has been informed of all pertinent aspects of the trial. If required by the local IRB/IEC, assent of the older subjects will be obtained.
Subjects, and, if required by local/site regulations, their parent(s)/legal guardians(s), must be willing and able, if discharged from the hospital, to return to the hospital or a designated clinic for scheduled visits, treatment, laboratory tests and other outpatient procedures as required by the protocol.
Subjects must be expected to survive with appropriate antibiotic therapy and appropriate supportive care throughout the study. |
1. Pacientes de ambos sexos de 2 a 16 años.
2. Diagnóstico de osteomielitis hematógena aguda (OMHA) (< 2
semanas de duración) de los huesos largos (cúbito, radio, fémur o tibia),
definida por lo siguiente (se permite la inclusión de pacientes con puntos
múltiples de infección en los huesos largos):
? Anomalía en una extremidad manifestada por uno o más de los
siguientes aspectos: dolor, dolor en el punto de palpación, restricción de
movimiento, pérdida de la función de la extremidad afectada.
? Resonancia magnética [RM] consistente con OMHA (patrón de tipo
edematoso con bordes poco claros de hipointensidad medular en las
secuencias T1 ponderadas sin contraste, hiperintensidad en las
secuencias T2 ponderadas con saturación grasa y secuencias STIR y/o
realce anormal en las secuencias T2 ponderadas con saturación grasa y
con contraste con gadolinio, con o sin periostitis o destrucción ósea
cortical visibles).
(O)
Cocos grampositivos documentados en una tinción de Gram basal a
partir de una muestra ósea o de hemocultivos.
3. PCR elevada (baja sensibilidad)
4. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado en el que se
indica que el paciente (o un representante legal aceptable o su(s)
padre(s)/tutor(es) legal(es)) ha sido informado sobre todos los
aspectos pertinentes del estudio. Si lo establece el CEIC local, se
obtendrá el asentimiento de los pacientes mayores.
5. Los pacientes, y, si así lo requiere la normativa local o el centro,
su(s) padre(s)/tutor(es) legal(es), deben estar dispuestos y tener la
capacidad, si se da el alta hospitalaria, de volver al hospital o a la clínica
designada para las visitas programadas, el tratamiento, las pruebas
analíticas y otros procedimientos ambulatorios requeridos por el
protocolo.
6. Pacientes que se espera que sobrevivan con el tratamiento
antibiótico adecuado y la atención de apoyo adecuada durante todo el
estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Treatment with an investigational drug within 30 days preceding the first dose of study medication.
Receipt of > 24 hours of potentially effective intravenous antibacterial therapy for AHOM within 96 hours before randomization, unless the pathogen isolated was documented to be MRSA that was resistant to the administered antibiotic.
Evidence of subacute or chronic osteomyelitis including: symptoms > 2 weeks in duration, sinus tract with/without purulent drainage, or radiographic evidence of periosteal reaction or sequestrum
AHOM of non-long bones (e.g., pelvis or spine)
Extraosseous findings such as: subperiosteal abscess, pyomyositis, venous thrombosis, or pulmonary embolism
Previous history of septic arthritis or osteomyelitis
Major trauma, open-fracture, puncture wound of the foot, post-operative osteomyelitis, foreign body in or adjacent to affected bone or joint, or other iatrogenic bone or joint infections present at the site of infection.
Septic arthritis that is non-contiguous to osteomyelitis, as diagnosed by isolation of a pathogen from synovial fluid culture
Immunosuppression/immune deficiency, including hematologic malignancy, recent bone marrow transplant (in post-transplant hospital stay), absolute neutrophil count < 500 cells/mm3, receiving immunosuppressant drugs after organ transplantation, receiving oral steroids (> 20 mg prednisolone per day or equivalent), chronic granulomatous disease, and known or suspected human immunodeficiency virus (HIV) infection with a CD4 cell count < 200 cells/mm3 or with a past or current acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-defining condition and unknown CD4 count.
Evidence of Gram-negative bacteria by gram stain in the absence of Gram-positive organisms; fungus or mycobacteria at baseline.
Gram-negative bacteremia, even in the presence of Gram-positive infection or Gram-positive bacteremia. Note: If a Gram-negative bacteremia develops during the study, or is subsequently found to have been present at Baseline, the patient should be removed from study treatment and receive appropriate antibiotic(s) to treat the Gram-negative bacteremia.
A history of oral ulcers preceding the onset of musculoskeletal findings, recent gastrointestinal surgery (within 2 months prior to study entry) or complex urinary tract anatomy
Infection due to an organism known prior to study entry to be not susceptible to dalbavancin (dalbavancin mean inhibitory concentration (MIC) > 0.12 µg/mL) or vancomycin (vancomycin MIC > 2 ?g/mL).
Concomitant systemic antibacterial therapy for Gram-positive infections (eg, Rifampin, gentamicin).
Concomitant condition requiring any antibiotic therapy that would interfere with the assessment of study drug for the condition under study.
Sickle cell anemia
Cystic fibrosis
Known or suspected hypersensitivity to glycopeptide antibiotics.
Patients with a rapidly fatal illness, who are not expected to survive for 3 months.
Positive urine (or serum) pregnancy test at screening (post-menarchal females only) or after admission (prior to dosing).
Pregnant or nursing females; sexually active females of childbearing potential who are unwilling or unable to use adequate contraceptive precautions (female subjects to have pregnancy testing are those who are at least 10 years old with menarche and/or thelarche [beginning of breast development]).
Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study.
Unwilling or unable to follow study procedures |
1.Tratamiento con un fármaco en investigación en los 30 días anteriores
a la primera dosis de la medicación del estudio.
2.Administración de > 24 horas de un tratamiento antibiótico
intravenoso potencialmente eficaz para la OMHA en un plazo de 96 horas
antes de la aleatorización, a menos que el patógeno aislado se
documentara como Staphylococcus aureus resistente a meticilina
(SARM) resistente al antibiótico administrado.
3.Indicios de osteomielitis subaguda o crónica, incluidos: síntomas > 2
semanas de duración, trayecto fistuloso con/sin drenaje purulento o
signos radiográficos de reacción perióstica o de secuestro óseo.
4.OMHA en huesos no largos (p. ej., pelvis o columna).
5.Hallazgos extraóseos, como: absceso subperióstico, piomiositis,
trombosis venosa o embolia pulmonar.
6.Antecedentes previos de artritis séptica u osteomielitis.
7.Traumatismo mayor, fractura abierta, herida penetrante en el pie, osteomielitis posoperatoria, cuerpo extraño en o adyacente al hueso o
articulación afectados, u otras infecciones iatrogénicas óseas o
articulares presentes en el lugar de la infección.
8.Artritis séptica no contigua a osteomielitis, diagnosticada mediante
aislamiento de un patógeno obtenido de un cultivo de líquido sinovial.
9.Inmunosupresión/deficiencia inmunitaria, incluidas las neoplasias
malignas hematológicas, trasplante reciente de médula ósea (en una
estancia hospitalaria posterior al trasplante), recuento absoluto de
neutrófilos < 500 células/mm3, tratamiento con fármacos
inmunosupresores después de un trasplante de órganos, tratamiento con
esteroides orales (> 20 mg de prednisolona al día o equivalente),
enfermedad granulomatosa crónica y diagnóstico o sospecha de
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con una
cifra de células CD4 < 200 células/mm3 o con afecciones características
del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) previas o actuales y
una cifra desconocida de CD4.
10.Evidencia de bacterias gramnegativas mediante tinción de Gram en
ausencia de organismos grampositivos; hongos o micobacterias en el
periodo basal.
11.Bacteriemia gramnegativa, incluso en presencia de infección
grampositiva o bacteriemia grampositiva. Nota: en caso de desarrollar
una bacteriemia gramnegativa durante el estudio, o si posteriormente se
observa que estaba presente durante el periodo basal, deberá retirarse
al paciente del tratamiento del estudio y se le deberá administrar
tratamiento antibiótico adecuado para tratar la bacteriemia
gramnegativa.
12.Antecedentes de úlceras bucales previas al inicio de los hallazgos
musculoesqueléticos, cirugía digestiva reciente (en los 2 meses previos a
la inclusión en el estudio) o anatomía compleja de las vías urinarias.
13.Infección debido a un organismo antes de la inclusión en el estudio
que se sabe que no es sensible a dalbavancina (concentración inhibitoria
media [CIM] de dalbavancina > 0,12 ?g/ml) o a vancomicina
(vancomicina CIM > 2 ?g/ml).
14.Tratamiento antibiótico sistémico concomitante para infecciones
grampositivas (p. ej., rifampicina, gentamicina).
15.Enfermedad concomitante que requiera tratamiento antibiótico que
pueda interferir con la evaluación del fármaco de estudio para la
enfermedad evaluada en el estudio.
16.Anemiadrepanocítica.
17.Fibrosis quística.
18.Hipersensibilidad conocida o sospechada a antibióticos glucopéptidos,
aztreonam, betalactámicos o cefalosporinas.
19.Pacientes con una enfermedad mortal rápida, que no se espera que
sobrevivan durante 3 meses.
20.Prueba de embarazo positiva en orina en la selección (solo en las
mujeres con menstruación) o después de la hospitalización (antes de la
administración).
21.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia; mujeres
sexualmente activas en edad fértil que no deseen o no estén dispuestas
a usar medidas anticonceptivas (las mujeres en las que debe realizarse
la prueba de embarazo son aquellas con al menos 10 años de edad con
menstruación y/o telarquia [comienzo del desarrollo de las mamas]).
22.Otra enfermedad grave crónica o aguda, trastorno psiquiátrico o
anomalía analítica que pueda aumentar el riesgo asociado a la
participación en el estudio o a la administración del producto en
investigación o que interfiera con la interpretación de los resultados del
estudio y que, en opinión del investigador, haga inadecuada la inclusión
del paciente en este estudio.
23.Pacientes que no deseen o no sean capaces de seguir los
procedimientos del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Clinical improvement at Day 8 in the mITT population: improvement in subjective pain and/or point tenderness and/or range of motion or ability to bear weight |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
To compare clinical response of dalbavancin to the comparator regimen at Day 8 in the intent-to-treat (ITT) and Clinically Evaluable (CE) populations
To compare reduction in CRP relative to the highest value in the two treatment groups on Day 8, Day 28, Day 60 and Day 180 in the ITT, modified ITT (mITT) and CE populations
To compare clinical response at Day 28, Day 60 and Day 180 of dalbavancin to the comparator regimen in the mITT and CE populations
To compare clinical response by pathogen at Day 8, Day 28, Day 60 and Day 180 of dalbavancin to the comparator regimen in the microbiological mITT (micro-mITT) and microbiologically evaluable (ME) populations
To compare the safety and tolerability of dalbavancin to that of the comparator regimen in the safety population. |
Comparar respuesta clínica de pauta con dalbavancina con l del
tratamiento de ref el día 8 en las poblaciones por intención de tratar
ITT y clínicamente evaluable CE
Comparar reducción en PCR en relación al valor máx en los 2 grupos de
tratamiento los días 8 28 60 y 180 en poblaciones ITT ITT modificada
(ITTm) y CE
Comparar respuesta clínica de la pauta de dalbavancina en días 28 60 y
180 con la del tratamiento de ref en las poblaciones ITTm y CE
Comparar respuesta clínica de la pauta de dalbavancina por patógeno en
días 8 28 60 y 180 con la del tratamiento de ref en las poblaciones ITTm
microbiológica (ITTm-micro) y microbiológicamente evaluable (ME)
Comparar seguridad y tolerabilidad de la pauta de dalbavancina con la
del tratamiento de referencia en la población de seguridad |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Clinical response at Day 8 in the ITT and Clinically Evaluable (CE) populations
Reduction in CRP (percent reduction) relative to the highest value in the two treatment groups on Day 8, Day 28, Day 60 and Day 180 in the ITT, mITT and CE populations
Clinical response at Day 28, Day 60, and Day 180 in the mITT and CE populations
Clinical response by pathogen at Day 8, Day 28, Day 60 and Day 180 in the micro-mITT and ME populations |
Respuesta clínica en el día 8 en las poblaciones por intención de tratar
(ITT) y clínicamente evaluable (CE)
Reducción en la PCR en relación al valor máximo en los dos grupos de
tratamiento en los días 8, 28, 60 y 180, en las poblaciones ITT, ITT
modificada (ITTm) y CE
Respuesta clínica en los días 28, 60 y 180 en las poblaciones ITTm y CE
Respuesta clínica por patógeno en los días 8, 28, 60 y 180 con la del
tratamiento de referencia en las poblaciones ITTm microbiológica
(ITTm-micro) y microbiológicamente evaluable (ME). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| An interim analysis for sample size re-estimation will be performed when early clinical response data at Day 8 are available for approximately 60% of the patients (171 patients). |
Se realizará un análisis intermedio para volver a calcular el tamaño
muestral cuando estén disponibles los datos de respuesta clínica
prematura en el día 8 de aproximadamente el 60 % de los pacientes
(171 pacientes) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Vancomycin, cefazolin, nafcillin or oxacillin |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 24 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Czech Republic |
| France |
| Italy |
| Romania |
| Russian Federation |
| Spain |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS
End of Study in all participating countries is defined as the last patient?s Final Visit |
Ultimo Paciente Ultima visita
El fin de estudio en todos lsos países participantes se define como la
ultima visita del ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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