| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hunter syndrome and cognitive impairment |
| Síndrome de Hunter y deterioro cognitivo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hunter syndrome-Iduronate-2-Sulfatase enzyme deficiency |
| Síndrome de Hunter y deficiencia de la encima Iduronato-2-sulfatasa |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Genetic Phenomena [G05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10056889 |
| E.1.2 | Term | Mucopolysaccharidosis II |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10056917 |
| E.1.2 | Term | Hunter's syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to evaluate long-term safety in patients with Hunter syndrome and cognitive impairment who are receiving intrathecal idursulfase-IT and intravenous (IV) Elaprase® enzyme replacement therapy (ERT) |
| El objetivo principal de este estudio consiste en evaluar la seguridad a largo plazo en pacientes con síndrome de Hunter y deterioro cognitivo tratados con idursulfasa-IT por vía intratecal y tratamiento de reposición enzimática (TRE) con Elaprase® por vía intravenosa (IV) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are to evaluate long term clinical efficacy outcomes in patients with Hunter syndrome and cognitive impairment who are treated with idursulfase-IT in conjunction with Elaprase therapy with respect to the following:
. Cognitive function as measured by General Conceptual Ability (GCA), the cluster areas and subtests of the Differential Abilities Scale, 2nd edition (DAS-II) or the British Abilities Scales, Second Edition (BAS-II), or domains of the Bayley Scales of Infant Development, Third Edition (BSID-III)
. Adaptive behavior as measured by the Adaptive Behavior Composite (ABC) score and standard domain scores of the Vineland Adaptive Behavior Scales, Second Edition (VABS-II)
. Brain structure volume as measured by magnetic resonance imaging (MRI)
For PK/PD, health economics and outcome research and device objectives see protocol section 2.3 - 2.5. |
Los objetivos secundarios de este estudio consisten en evaluar resultados de eficacia clínica a largo plazo en pacientes con síndrome de Hunter y deterioro cognitivo tratados con idursulfasa-IT junto con Elaprase en lo que respecta a:
. Función cognitiva, determinada mediante la capacidad conceptual general (GCA), las áreas agrupadas y subpruebas de la escala DAS-II (Escala de habilidades diferenciales, 2ª edición), o la escala BAS-II (Escala británica de aptitudes, 2ª edición) o dominios de la escala BSID-III (Escalas de desarrollo infantil de Bayley, 3ª edición).
. Conducta adaptativa, determinada mediante la puntuación ABC (Combinado de conducta adaptativa) y las puntuaciones de dominios normalizadas de la escala VABS-II (Escalas de conducta adaptativa de Vineland, 2ª ed).
. Volumen de las estructuras cerebrales, medido mediante resonancia magnética (RM).
Para FC/FD, economía sanitaria e investigación de resultados y objetivo del dispositivo, ver sección del protocolo 2.3-2.5. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients must have completed Visit Week 52 assessments in Study HGT-HIT-094
2. The patient´s parent(s) or legally authorized guardian(s) must have voluntarily signed an Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) approved informed consent form after all relevant aspects of the study have been explained and discussed. Consent of the patient´s parent(s) or legally authorized guardian(s) and the patient´s assent, as relevant, must be obtained
3. The patient has continued to receive Elaprase on a regular basis in Study HGT-HIT-094 |
1. El paciente ha completado las evaluaciones de la visita de la semana 52 del estudio HGT-HIT-094.
2. El progenitor o tutor legal del paciente ha firmado voluntariamente un documento de consentimiento informado aprobado por el comité ético de investigación clínica (CEIC), una vez explicados y comentados todos los aspectos pertinentes del estudio. Deberá obtenerse el consentimiento del progenitor o tutor legal del paciente y el asentimiento del paciente, según proceda.
3. El paciente ha seguido recibiendo Elaprase de forma regular en el estudio HGT-HIT-094. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. The patient has experienced, in the opinion of the Investigator, a safety or medical issue that contraindicates treatment with idursulfase-IT, including, but not limited to, uncontrolled seizure disorder, bleeding disorder, and clinically relevant hypertension
2. The patient has a known hypersensitivity to any of the components of idursulfase-IT
3. The patient has clinically relevant intracranial hypertension
4. The patient is enrolled in another clinical study, other than HGT-HIT-094, that involves clinical investigations or use of any investigational product (drug or [intrathecal/spinal] device) within 30 days prior to study enrollment or at any time during the study
5. The patient has any known or suspected hypersensitivity to anesthesia or is thought to be at an unacceptably high risk for anesthesia due to compromised airways or other conditions.
6. The patient has a condition that is contraindicated as described in the SOPH-A-PORT Mini S IDDD Instructions for Use, including:
a. The patient has had, or may have, an allergic reaction to the materials of construction of the SOPH-A-PORT Mini S device
b. The patient´s body size is too small to support the size of the SOPH-A-PORT Mini S Access Port, as judged by the Investigator
c. The patient´s drug therapy requires substances known to be incompatible with the materials of construction
d. The patient has a known or suspected local or general infection
e. The patient is at risk of abnormal bleeding due to a medical condition or therapy
f. The patient has one or more spinal abnormalities that could complicate safe implantation or fixation
g. The patient has a functioning CSF shunt device
h. The patient has shown an intolerance to an implanted device |
1. El paciente ha experimentado, en opinión del investigador, un problema de seguridad o médico que contraindica el tratamiento con idursulfasa-IT, entre otros, trastorno convulsivo no controlado, trastorno hemorrágico o hipertensión clínicamente relevante.
2. El paciente presenta hipersensibilidad confirmada a alguno de los componentes de la idursulfasa-IT.
3. El paciente presenta hipertensión intracraneal clínicamente relevante.
4. El paciente ha participado en otro ensayo clínico, distinto del HGT-HIT-094, que suponga la investigación o el uso clínico de cualquier producto en investigación (fármaco o dispositivo intratecal/vertebral) en los 30 días previos a la inclusión en el estudio o lo hace en algún momento durante el mismo.
5. El paciente presenta hipersensibilidad confirmada o presunta a anestésicos o una afectación de las vías respiratorias u otras enfermedades que conlleven un riesgo inaceptablemente alto de la anestesia.
6. El paciente presenta alguna de las contraindicaciones que se indican en el manual de instrucciones del SAMI SOPH-A-PORT Mini S, como por ejemplo:
a. Haber presentado o poder presentar una reacción alérgica a los materiales de construcción del sistema SOPH-A-PORT Mini S.
b. Tener una constitución corporal demasiado pequeña para soportar el tamaño del puerto de acceso SOPH-A-PORT Mini S, según el criterio del investigador.
c. Necesitar tratamiento farmacológico con sustancias incompatibles con los materiales de construcción.
d. Padecer una infección local o general confirmada o presunta.
e. Presentar riesgo de hemorragia anormal debida a una enfermedad o tratamiento.
f. Tener una o más anomalías vertebrales que pudieran complicar la seguridad de la implantación o fijación.
g. Tener un dispositivo de derivación del LCR en funcionamiento.
h. Haber mostrado intolerancia a un dispositivo implantado. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety will be assessed during the study by the following:
. adverse events (AEs) (by type, severity, and relationship to treatment [idursulfase-IT, the IDDD, device surgical procedure, or IT administration process] and IV Elaprase infusion)
. changes in clinical laboratory testing (serum chemistry, hematology, urinalysis)
. vital signs
. 12-lead ECG recordings
. CSF laboratory parameters (chemistries, cell counts)
. anti-idursulfase antibodies in CSF and serum, including determination of anti-idursulfase antibodies having enzyme neutralizing activity |
La seguridad será valorada durante el estudio por los siguientes:
. Acontecimientos adversos (AA; según su tipo, intensidad y relación con el tratamiento [idursulfasa-IT, sistema de administración de medicación por vía intratecal (SAMI), procedimiento quirúrgico vinculado al dispositivo o proceso de administración intratecal] y la infusión de Elaprase IV).
. Variaciones de los análisis clínicos (bioquímica sérica, hematología, análisis de orina).
. Constantes vitales.
. ECG de 12 derivaciones.
. Parámetros analíticos en LCR (bioquímica, recuentos celulares).
. Anticuerpos antiidursulfasa en LCR y suero, incluida la determinación de anticuerpos antiidursulfasa con actividad neutralizante de la enzima. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Adverse events (AEs) will be assessed during all the study. CSF assessments (other than standard chemistry) and clinical laboratory tests of blood and urine will be performed every 12 weeks. 12-lead ECG will be performed every 48 weeks.
For all other endpoints please refer to Appendix 1 to 7 of the protocol. |
Los Acontecimientos adversos (AA) serán valorados durante todo el estudio. Valoraciones del LCR (distinto al estándar de química) y analisis de laboratorio clínico de sangre y orina se realizarán cada 12 semanas. ECG de 12 derivaciones se realizará cada 48 semanas.
Para todas las demás pruebas consultar el Apéndice 1 a 7 del protocolo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
. Change from baseline in standard scores in cluster areas of the DAS-II/BAS-II: GCA, Verbal, Nonverbal, Spatial, and Special Nonverbal Composite (SNC), or the age equivalents and Development Quotient (DQ) from the BSID-III domains: Cognitive and Language
. Change from baseline in standard scores of the VABS-II domains: ABC, Communication, Daily Living Skills, Socialization, and Motor Skills
. Change from baseline in age equivalents, developmental quotients, and T-scores for the subtests of the DAS-II: Verbal Comprehension, Picture Similarities, Naming Vocabulary,
Pattern Construction, Matrices, and Copying for the DAS-II/Early Years and Recall of Designs, Word Definitions, Pattern Construction, Matrices, Verbal Similarities, and Sequential and Quantitative Reasoning for the DAS-II/BAS-II/School School Years
. Change from baseline in age equivalents, developmental quotients, and V-scale scores of the VABS-II subdomains: Communication (Receptive, Expressive, Written), Daily Living Skills
(Personal, Domestic, Community), Socialization (Interpersonal Relationships, Play and Leisure Time, Coping Skills), Motor Skills (Gross, Fine)
. Change from baseline in the V-scale scores and observed maladaptive levels of the VABS-II Maladaptive Behavior Index and its subscales (Internalizing, Externalizing)
. Change from baseline in Brain Total Intracranial Volume, Brain Total Tissue Volume, Brain Total White Matter, Brain Total Gray Matter, and Total CSF Volume
Health Economics and Outcomes Research Endpoints:
. Health status dimensions as obtained by the EQ-5D questionnaire
. Health care resource utilization will be assessed using the Healthcare Resource Utilization and Impact Questionnaire
. Functional status as obtained by the HS-FOCUS form
Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Endpoints:
. Serum concentration of idursulfase and serum PK parameters after IT administration
. CSF concentration of idursulfase
. Change from baseline in the concentration of GAG in CSF
. Change from baseline in the concentration of GAG in urine
SOPH-A-PORT Mini S Assessments:
The SOPH-A-PORT Mini S device will be evaluated using assessments of device implantation, device function, device longevity, and AEs associated with the implant surgery or device. These data will be collected on the patient?s eCRF from the time of initial implantation. |
. Variación con respecto al momento basal de las puntuaciones normalizadas en las áreas agrupadas de la escala DAS-II/BAS-II: GCA, combinado verbal, no verbal, espacial y no verbal especial (SNC) o equivalentes de edad y cociente de desarrollo (CD) a partir de los dominios de la escala BSID-III: cognitivo y lenguaje.
. Variación con respecto al momento basal de las puntuaciones normalizadas en los dominios VABS-II: ABC, comunicación, destrezas para la vida cotidiana, socialización y habilidades motoras.
. Variación con respecto al momento basal de los equivalentes de edad, cociente de desarrollo y puntuaciones T en las subpruebas de la escala DAS-II: comprensión verbal, semejanzas de imágenes, vocabulario denominativo, construcción de modelos, matrices y copia en relación con la escala DAS-II/primeros años y recuerdo de diseños, definición de palabras, construcción de modelos, matrices, semejanzas verbales y razonamiento secuencial y cuantitativo en relación con la escala DAS-II/edad escolar.
. Variación con respecto al momento basal de los equivalentes de edad, cociente de desarrollo y puntuaciones en la escala V de los subdominios VABS-II: comunicación (receptiva, expresiva, por escrito), destrezas para la vida cotidiana (personal, doméstica, comunitaria), socialización (relaciones interpersonales, tiempo de juego y ocio, capacidad de adaptación) y habilidades motoras (groseras, finas).
. Variación con respecto al momento basal de las puntuaciones en la escala V y el grado de inadaptación observado del índice de conducta inadaptada VABS-II y sus subescalas (interiorización, exteriorización).
. Variación con respecto al momento basal del volumen cerebral intracraneal total, volumen total de tejido cerebral, sustancia blanca cerebral total, sustancia gris cerebral total y volumen total de LCR.
Criterios de valoración de economía sanitaria e investigación de resultados:
. Dimensiones del estado de salud obtenidas mediante el cuestionario EQ-5D.
. Utilización de recursos sanitarios evaluada mediante el Cuestionario de utilización de recursos sanitarios y repercusión.
. Estado funcional obtenido mediante el cuestionario HS-FOCUS.
Criterios de valoración farmacocinéticos y farmacodinámicos:
. Concentración sérica de idursulfasa y parámetros FC en suero tras la administración intratecal.
. Concentración de idursulfasa en LCR.
. Variación de la concentración de glucosaminoglucanos (GAG) en LCR con respecto al momento basal.
. Variación de la concentración de GAG en orina con respecto al momento basal.
Evaluaciones del dispositivo SOPH-A-PORT Mini S:
El dispositivo SOPH-A-PORT Mini S se valorará mediante evaluaciones de la implantación del dispositivo, el funcionamiento del dispositivo, la longevidad del dispositivo y los AA asociados a la intervención de implante o el dispositivo. Estos datos se recopilarán en el CRDe del paciente desde el momento de la implantación inicial. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
*Initial Treatment Phase: Patients not treated in Study HGT-HIT-094 undergo neurodevelopmental assessment at week 16, 28, 40; EQ-5D at week 4, 16, 28 and 40; Health Resource Utilization and Impact Questionnaire and HS-FOCUS at baseline, week 4, 16, 28 and 40.
*Extended Treatment Phase:
- Patients not treated in Study HGT-HIT-094 undergo all assessment above at week 52 and thereafter every 24 weeks.
- Patients treated in Study HGT-HIT-094 do not undergo neurodevelopmental assessment and EQ-5D at week 52 but thereafter every 24 weeks. Health Resource Utilization and Impact Questionnaire and HS-FOCUS will be performed at week 52 and thereafter every 24 weeks.
For all other endpoints please refer to Appendix 1 to 7 of the protocol. |
*Tratamiento Inicial: Pacientes no tratados en el estudio HGT-HIT-094 sometidos a evaluaciones del desarrollo neurológico en la sem. 16, 28, 40; EQ-5D en la sem 4, 16, 28 y 40; Cuestionario de utilización de recursos sanitarios y repercusión y HS-FOCUS basal, sem 4, 16, 28 y 40.
* Tratamiento Ampliado:
- Pacientes no tratados en el estudio HGT-HIT-094 sometidos a todas las evaluaciones por encima de la sem 52 y luego cada 24 semanas.
- Pacientes tratados en el estudio HGT-HIT-094 no sometidos a evaluaciones del desarrollo neurológico y EQ-5D en la sem 52 pero luego cada 24 semanas. Cuestionario de utilización de recursos sanitarios y repercusión y HS-FOCUS serán realizados en la sem 52 y luego cada 24 semanas.
Para todas las demás pruebas consultar el Apéndice 1 a 7 del protocolo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of Life and Health Economics |
| Calidad de Vida y valoración de Economía sanitaria |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 2 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Canada |
| Colombia |
| Mexico |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will conclude after the last patient has completed his last visit. |
| El estudio finalizará después de la última visita del último paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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