Clinical Trial Results:
A proof of concept clinical trial assessing the safety of the coordinated undermining of survival paths by 9 repurposed drugs combined with metronomic temozolomide (CUSP9v3 Treatment Protocol) for recurrent glioblastoma
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Summary
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EudraCT number |
2014-004197-42 |
Trial protocol |
DE |
Global end of trial date |
15 Dec 2020
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
16 Dec 2021
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First version publication date |
16 Dec 2021
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CUSP9v3
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02770378 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
University Hospital of Ulm
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Sponsor organisation address |
Albert-Einstein-Allee 23, Ulm, Germany,
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Public contact |
Clinical trials office, University Hospital of Ulm, 0049 73150045842, anke.hallmen@uniklinik-ulm.de
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Scientific contact |
Clinical trials office, University Hospital of Ulm, 0049 73150045842, anke.hallmen@uniklinik-ulm.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
24 Nov 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
15 Dec 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Primary Efficacy Objective
The primary objective is to assess the safety and tolerability of the CUSP9v3 Treatment Pro-tocol in patients with recurrent glioblastoma.
Phase Ib:
Evaluation of tolerability and safety with dose-limiting toxicity (DLT) in participating patients.
Phase IIa:
Assessment of overall response including complete response (CR), partial response (PR) and stable disease (SD).
Secondary Efficacy Objective
To evaluate overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) according to Kaplan-Meier estimates in adult patients with recurrent or progressive glioblastoma.
To evaluate best tumor response according to the RANO criteria.
Safety Objectives
Incidence and intensity of adverse events (AEs) assessed according to NCI Common Termi-nology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03.
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Protection of trial subjects |
In this study, safety was assessed by evaluating the following: reported adverse events, clini-cal laboratory test results, vital signs measurements, ECG findings, physical and neurological examination findings, monitoring of concomitant therapy. For each safety parameter, all find-ings (whether normal or abnormal) were recorded in the eCRF.
Adverse events were coded and graded using the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.03 of the US National Cancer Institute (http://ctep.info.nih.gov/reporting/ctc.html).
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
13 Nov 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 10
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Worldwide total number of subjects |
10
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EEA total number of subjects |
10
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
10
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
First patient in: 13.11.2016 Last patient last visit: 11.12.2020 Ten patients were included between August 2016 and April 2018. A total of 12 patients were screened. One patient could not be included because of high serum transaminases and one because of acute deep vein thrombosis. | ||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
1. Patients with a diagnosis of glioblastoma WHO grade IV (histologically confirmed by a pathologist). Patients with prior low-grade glioma are eligible if histological transfor-mation to WHO grade IV glioblastoma was confirmed. 2. Progression (according to RANO criteria) after prior radiation and temozolomide treatment | ||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||
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Arms
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Arm title
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study treatment | ||||||||||
Arm description |
Treatment initiation encompassed the addition of the 9 drugs to uninterrupted temozolomide and comprised an induction cycle with 2 phases: a low-dose drug-by-drug addition phase followed by an up-dosing phase. Patients were hospitalized during the drug-by-drug addition phase, which lasted 18 days, to monitor tolerability and drug-drug interactions. The treatment started with temozolomide (20 mg/m2 BSA b.i.d.) and aprepitant (80 mg q.d.) on day 1, followed by the addition of 1 drug every 2 days (day 3, day 5 etc.) at low-dose level. The last drug (auranofin) was added on day 17. On day 19, up-dosing phase started with the dose of only one drug being increased every 2 days. Doses of temozolomide and aprepitant remained unchanged, 7 drugs were up-dosed only once and 1 drug (ritonavir) was up-dosed twice. After reaching target doses of all drugs, the regimen remained unchanged until side effects (dose modifications and/or drug pausing) or until tumor progression continued CUSP9v3 regimen. | ||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||
Investigational medicinal product name |
Aprepitant
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
EMEND® 80 mg hard capsules.
Emend® was dispensed to the patient on the hospital ward during the drug-by-drug addition phase of the induction cycle. Thereafter, Emend® capsules were dispensed to the patient directly by the Hospital Pharmacy.
Emend® capsules were taken orally, with or without food.
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Investigational medicinal product name |
Disulfiram
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Esperal ® tablets 500 mg.
Esperal® tablets were dispensed to the patient on the hospital ward during the drug-by-drug addition phase of the induction cycle. Thereafter, Esperal® tablets were dispensed to the patient directly by the Hospital Pharmacy.
Esperal® tablets were taken orally. For further information, including information on the toxicity profile, please refer to the Summary of Product Characteristics.
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Investigational medicinal product name |
Sertraline
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Sertralin Hexal ® 100 mg tablets were dispensed to the patient on the hospital ward during the drug-by-drug addition phase of the induction cycle. Thereafter, Sertralin Hexal ® tablets were dispensed to the patient directly by the Hospital Pharmacy.
Sertraline tablets were taken orally with or without food.
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Investigational medicinal product name |
Captopril
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Captopril AbZ 50 mg tablets.
Captopril tablets were dispensed to the patient on the hospital ward during the drug-by-drug addition phase of the induction cycle. Thereafter, captopril capsules were dispensed to the patient directly by the Hospital Pharmacy.
Captopril tablets were taken orally, with fluid, with or without food.
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Investigational medicinal product name |
Minocycline
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Minocyclin-ratiopharm® 50 mg capsules.
Minocycline tablets were dispensed to the patient on the hospital ward during the drug-by-drug addition phase of the induction cycle. Thereafter, minocycline tablets were dispensed to the patient directly by the Hospital Pharmacy.
Minocycline capsules were taken orally, with fluid (no milk), with a meal.
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Investigational medicinal product name |
Ritonavir
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Norvir ® 100 mg film-coated tablets.
Norvir® tablets were dispensed to the patient on the hospital ward during the drug-by-drug addition phase of the induction cycle. Thereafter, Norvir® tablets were dispensed to the patient directly by the Hospital Pharmacy.
Norvir® tablets were taken orally, with food.
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Investigational medicinal product name |
Itraconazole
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Sempera® 100 mg Capsules.
Sempera® capsules were dispensed to the patient on the hospital ward during the drug-by-drug addition phase of the induction cycle. Thereafter, Sempera® capsules were dispensed to the patient directly by the Hospital Pharmacy.
Sempera® capsules were taken orally directly after a meal.
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Investigational medicinal product name |
Auranofin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Ridaura® capsules containing 3 mg auranofin
Ridaura® capsules were dispensed to the patient on the hospital ward during the drug-by-drug addition phase of the induction cycle. Thereafter, Ridaura® capsules were dispensed to the patient directly by the Hospital Pharmacy.
Ridaura® capsules were taken orally with food.
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Investigational medicinal product name |
Celecoxib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Celebrex® 200 mg Capsules
Celebrex® capsules were dispensed to the patient on the hospital ward during the drug-by-drug addition phase of the induction cycle. Thereafter, Celebrex® capsules were dispensed to the patient directly by the Hospital Pharmacy.
Celebrex® tablets were taken orally with or without food.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall trial
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
study treatment
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Reporting group description |
Treatment initiation encompassed the addition of the 9 drugs to uninterrupted temozolomide and comprised an induction cycle with 2 phases: a low-dose drug-by-drug addition phase followed by an up-dosing phase. Patients were hospitalized during the drug-by-drug addition phase, which lasted 18 days, to monitor tolerability and drug-drug interactions. The treatment started with temozolomide (20 mg/m2 BSA b.i.d.) and aprepitant (80 mg q.d.) on day 1, followed by the addition of 1 drug every 2 days (day 3, day 5 etc.) at low-dose level. The last drug (auranofin) was added on day 17. On day 19, up-dosing phase started with the dose of only one drug being increased every 2 days. Doses of temozolomide and aprepitant remained unchanged, 7 drugs were up-dosed only once and 1 drug (ritonavir) was up-dosed twice. After reaching target doses of all drugs, the regimen remained unchanged until side effects (dose modifications and/or drug pausing) or until tumor progression continued CUSP9v3 regimen. | ||
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End point title |
Best overall response [1] | ||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
overall treatment period
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: For statistical analyses see linked publication. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||
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End point title |
Progression free survival (PFS) | ||||||||
End point description |
The Kaplan-Meier method was used to calculate PFS and OS. The median PFS and OS, respectively, are presented along with their corresponding 95% confidence intervals
(CI). All analyses were performed using SAS (version 9.4,www.sas.com) and R (version 3.5.2, www.r-project.org).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
overall treatment period
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Overall survival (OS) | ||||||||
End point description |
The Kaplan-Meier method was used to calculate PFS and OS. The median PFS and OS, respectively, are presented along with their corresponding 95% confidence intervals
(CI). All analyses were performed using SAS (version 9.4,www.sas.com) and R (version 3.5.2, www.r-project.org).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
overall treatment period
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
overall treatment period
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
CTCAE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
4.03
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Reporting groups
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Reporting group title |
study treatment
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Reporting group description |
Treatment initiation encompassed the addition of the 9 drugs to uninterrupted temozolomide and comprised an induction cycle with 2 phases: a low-dose drug-by-drug addition phase followed by an up-dosing phase. Patients were hospitalized during the drug-by-drug addition phase, which lasted 18 days, to monitor tolerability and drug-drug interactions. The treatment started with temozolomide (20 mg/m2 BSA b.i.d.) and aprepitant (80 mg q.d.) on day 1, followed by the addition of 1 drug every 2 days (day 3, day 5 etc.) at low-dose level. The last drug (auranofin) was added on day 17. On day 19, up-dosing phase started with the dose of only one drug being increased every 2 days. Doses of temozolomide and aprepitant remained unchanged, 7 drugs were up-dosed only once and 1 drug (ritonavir) was up-dosed twice. After reaching target doses of all drugs, the regimen remained unchanged until side effects (dose modifications and/or drug pausing) or until tumor progression continued CUSP9v3 regimen. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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15 May 2017 |
- Temozolomide as standard therapy instead of IMP
- Criteria for therapy continuation
- Change of data capture process
- Include some minor administrative-type changes. |
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03 Jul 2017 |
- Manufacturer change of Captopril 50 mg
- Include some minor administrative-type changes. |
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06 Nov 2017 |
- Manufacturer change of Auranofin 3 mg
- Handling of Auranofin at pharmacy university hospital Heidelberg
- Update of the people involved – deputy change
- Include some minor administrative-type changes. |
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21 Aug 2018 |
- Inclusion of maintenance phase
- Addition of primary endpoint phase 2a
- Decision to take MR from induction cycle as baseline MR
- Dose modifications added for QTc time prolongation
- Inclusion aspects of data safety regulation (DSGVO)
- Patient diary for maintenance phase |
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07 Jan 2020 |
- Manufacturer change of Captopril 50 mg
- Include some minor administrative-type changes. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3437798 |
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