Clinical Trial Results:
A Randomized, Double-blind, Double-dummy, Active-controlled, Parallel-group, Multicenter Study to Compare the Safety of Rivaroxaban versus Acetylsalicylic Acid in Addition to Either Clopidogrel or Ticagrelor Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome
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Summary
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EudraCT number |
2014-004266-26 |
Trial protocol |
BE SE CZ NL HU ES IT BG DK |
Global end of trial date |
14 Oct 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
27 Oct 2017
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First version publication date |
27 Oct 2017
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
RIVAROXACS2002
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02293395 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Janssen Research & Development, LLC
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Sponsor organisation address |
920 Highway 202 S, Raritan, NJ, United States, 08869
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Public contact |
Clinical Registry Group, Janssen Research & Development, LLC, ClinicalTrialsEU@its.jnj.com
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Scientific contact |
Clinical Registry Group, Janssen Research & Development, LLC, ClinicalTrialsEU@its.jnj.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
14 Oct 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
14 Oct 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective of the study was to estimate the bleeding risk with rivaroxaban, compared with acetyl salicylic acid (ASA), in addition to a single antiplatelet P2Y12 inhibitor agent (clopidogrel or ticagrelor), in subjects with a recent acute coronary syndrome (ACS) (including ST-segment elevation myocardial infarction [STEMI] and non-ST-segment elevation acute coronary syndrome [NSTE-ACS]).
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Protection of trial subjects |
The safety evaluations included bleeding events, other adverse events, and clinical laboratory tests (hematology and clinical chemistry) that were relevant and clinically meaningful to a serious adverse event (SAE) or endpoint event. Safety data obtained during the study were reviewed on a routine basis by an unblinded, independent data monitoring committee (IDMC). This study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and that are consistent with Good Clinical Practices and applicable regulatory requirements.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
22 Apr 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 131
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 89
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 161
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 162
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 84
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 71
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 122
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 57
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 201
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 134
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 59
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 54
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 134
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 333
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 481
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 79
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 200
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 266
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 181
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Worldwide total number of subjects |
3037
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EEA total number of subjects |
1384
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
1776
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From 65 to 84 years |
1250
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85 years and over |
11
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A total of 3,145 subjects were screened for eligibility, of these 108 subjects were screening failures and the remaining 3,037 subjects were randomized. | |||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Subject | |||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Rivaroxaban 2.5 mg Twice Daily (BID) | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received oral dose of 2.5 milligram (mg) rivaroxaban BID and Acetylsalicylic acid (ASA) placebo once daily (OD) along with either clopidogrel 75 mg OD or ticagrelor 90 mg BID for a minimum of 180 days, and up to 360 days of treatment. | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Rivaroxaban
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Investigational medicinal product code |
BAY59-7939
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received oral dose of 2.5 mg rivaroxaban BID for a minimum of 180 days, and up to 360 days of treatment.
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Investigational medicinal product name |
ASA Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received oral dose of placebo matching to 100 mg ASA OD along with either clopidogrel 75 mg OD or ticagrelor 90 mg BID for a minimum of 180 days, and up to 360 days of treatment.
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Arm title
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Acetylsalicylic acid 100 mg Once Daily (OD) | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received oral dose of 100 mg ASA OD and rivaroxaban placebo BID along with either clopidogrel 75 mg OD or ticagrelor 90 mg BID for a minimum of 180 days, and up to 360 days of treatment. | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Rivaroxaban Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received oral dose of placebo matching to 2.5 mg rivaroxaban BID along with either clopidogrel 75 mg OD or ticagrelor 90 mg BID for a minimum of 180 days, and up to 360 days of treatment.
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Investigational medicinal product name |
Acetylsalicylic acid
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Aspirin
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received oral dose of 100 mg ASA OD for a minimum of 180 days, and up to 360 days of treatment.
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| Notes [1] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: To provide more clarification for the subjects who were treated and to justify safety analysis population, we have created a milestone in subject disposition as "Treated". |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Rivaroxaban 2.5 mg Twice Daily (BID)
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Reporting group description |
Subjects received oral dose of 2.5 milligram (mg) rivaroxaban BID and Acetylsalicylic acid (ASA) placebo once daily (OD) along with either clopidogrel 75 mg OD or ticagrelor 90 mg BID for a minimum of 180 days, and up to 360 days of treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Acetylsalicylic acid 100 mg Once Daily (OD)
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Reporting group description |
Subjects received oral dose of 100 mg ASA OD and rivaroxaban placebo BID along with either clopidogrel 75 mg OD or ticagrelor 90 mg BID for a minimum of 180 days, and up to 360 days of treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Rivaroxaban 2.5 mg Twice Daily (BID)
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Reporting group description |
Subjects received oral dose of 2.5 milligram (mg) rivaroxaban BID and Acetylsalicylic acid (ASA) placebo once daily (OD) along with either clopidogrel 75 mg OD or ticagrelor 90 mg BID for a minimum of 180 days, and up to 360 days of treatment. | ||
Reporting group title |
Acetylsalicylic acid 100 mg Once Daily (OD)
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Reporting group description |
Subjects received oral dose of 100 mg ASA OD and rivaroxaban placebo BID along with either clopidogrel 75 mg OD or ticagrelor 90 mg BID for a minimum of 180 days, and up to 360 days of treatment. | ||
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End point title |
Number of Subjects with non Coronary Artery Bypass Graft-Related (non CABG-related) Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Clinically Significant Bleeding Events | |||||||||
End point description |
Non CABG-related TIMI clinically significant bleeding events are sum of non CABG-related TIMI major bleeding events, TIMI minor bleeding events and TIMI bleeding events requiring medical attention. Major: any symptomatic intracranial bleeding: clinically overt signs of hemorrhage with hemoglobin (Hb) drop of greater than or equal to (>=)5 gram per deciliter (g/dl) (or absolute drop in hematocrit of >=15%) and fatal bleeding (results in death within 7 days); Minor: clinically overt sign of hemorrhage with Hb drop of 3 - <5 g/dl (or drop in hematocrit of 9 - <15%); requiring medical attention: bleeding event that required medical, surgical treatment/laboratory evaluation and did not meet criteria for major/minor bleeding event. Population analyzed included all randomized subjects who had received at least one dose of study drug and had events between randomization and last dose of study drug +2 days or untreated subjects who had events between randomization to 2 days thereafter.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From start of study treatment until follow-up (up to 390 days)
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Statistical analysis title |
Non CABG-related TIMI | |||||||||
Comparison groups |
Rivaroxaban 2.5 mg Twice Daily (BID) v Acetylsalicylic acid 100 mg Once Daily (OD)
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Number of subjects included in analysis |
3037
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | |||||||||
P-value |
= 0.584 | |||||||||
Method |
Logrank | |||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||
Point estimate |
1.09
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.8 | |||||||||
upper limit |
1.5 | |||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Up to 390 days
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Adverse event reporting additional description |
Population analyzed included all randomized subjects who had received at least one dose of study drug and had events between randomization and last dose of study drug +2 days.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Acetylsalicylic acid 100 mg Once Daily (OD)
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Reporting group description |
Subjects received oral dose of 100 mg ASA OD and rivaroxaban placebo BID along with either clopidogrel 75 mg OD or ticagrelor 90 mg BID for a minimum of 180 days, and up to 360 days of treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Rivaroxaban 2.5 mg Twice Daily (BID)
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Reporting group description |
Subjects received oral dose of 2.5 mg rivaroxaban BID and ASA placebo OD along with either clopidogrel 75 mg OD or ticagrelor 90 mg BID for a minimum of 180 days, and up to 360 days of treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 1% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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16 Dec 2014 |
The following changes were made in this amendment: modified a number of the inclusion criteria to simplify enrollment of subjects into the study; changes were made to clarify: the definition of the primary endpoint as it related to TIMI clinically significant bleeding events, stratification, the composition and conduct of the committees, the data to be used in the analyses, and the planned interim analysis; changes were made to ensure the evaluation of the cytochrome P450 2C19 genotype in all subjects regardless of P2Y12 inhibitor choice and to modify the timing of parenteral anticoagulants during the index hospitalization to the first dose of the study agent for consistency with the guidelines and previous studies conducted in the acute coronary syndrome (ACS) population. |
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21 Apr 2015 |
The following changes were made in this amendment: eligibility criteria was revised and it allowed for the inclusion of subjects with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome (NSTE-ACS) with positive biomarkers of myocardial necrosis without transient electrocardiogram (ECG) changes if there was a culprit lesion on coronary angiography demonstrating that a recent, active intracoronary atherothrombosis was identified; additionally, subjects with unstable angina without elevated cardiac biomarkers were eligible for enrollment based on ECG changes, a revascularization procedure, or an elevated TIMI risk score; furthermore, the adverse event reporting section was updated to exclude events that were suggestive of and reported as endpoint events from serious adverse event reporting and unblinding procedures. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Study population was homogenous with limited participation of non-Caucasian subjects. Randomization was not performed for use of P2Y12 inhibitor; strata comparisons between bleeding and efficacy endpoints are confounded and were not planned. | |||
