Clinical Trial Results:
MULTICENTRE, OPEN LABEL, RANDOMIZED, TWO-ARM, PARALLEL-GROUP STUDY TO ASSESS EFFICACY AND SAFETY OF ENVARSUS® COMPARED WITH TACROLIMUS USED AS PER CURRENT CLINICAL PRACTICE IN THE INITIAL MAINTENANCE SETTING IN DE NOVO KIDNEY TRANSPLANT PATIENTS.
Summary
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EudraCT number |
2014-004314-29 |
Trial protocol |
BE AT ES DE PL IT |
Global end of trial date |
24 Jan 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
02 Feb 2018
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First version publication date |
02 Feb 2018
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CCD-06235AA1-01
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02432833 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
N/A: N/A | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
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Sponsor organisation address |
Via Palermo 26/A, Parma, Italy,
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Public contact |
Clinical Trial Trasparency, Clinical Trial Trasparency, clinicaltrials_info@chiesi.com
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Scientific contact |
Clinical Trial Trasparency, Clinical Trial Trasparency, clinicaltrials_info@chiesi.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
27 Nov 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
24 Jan 2017
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
24 Jan 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To compare tacrolimus dosing of the new Envarsus®-based immunosuppressive regimen with current clinical practice over 6 months following de novo renal transplantation in a real-life setting in different European Countries.
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Protection of trial subjects |
The study proposal was submitted to the Independent Ethics Committee (IEC) in accordance with the requirements of each country, and the IEC provided opinion in writing.
The study was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki, the International Council for Harmonisation of Good Clinical Practice guidelines, and followed all other requirements of local laws.
The consent document met all applicable local laws and provided the patient with information regarding the purpose, procedures, requirements and restrictions of the study, along with any known risks and potential benefits associated with the investigational product and the established provisions for maintaining the confidentiality of personal information. The Investigator obtained written consent from each subject or from the subject’s legal representative prior to any study related procedures taking place.
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Background therapy |
Envarsus® is a prolonged release formulation of tacrolimus developed utilising a MeltDose™ drug-delivery technology which increases the bioavailability of poorly water soluble compounds. The improved bioavailability of Envarsus, which allows a QD administration, determines lower inter- and intra subject variability of drug absorption with reduced peak-to-trough fluctuation and earlier achievement of a stable tacrolimus profile, as shown in healthy volunteers . | ||
Evidence for comparator |
Despite the proven immunosuppressive efficacy of tacrolimus, currently marketed formulations such as Prograf® and Advagraf exhibit limitations, primarily in terms of PK properties and tolerability. Prograf and Advagraf exhibit significant inter- and intra individual variability in absorption because of the interactions with both food and concomitant medications, and metabolism through the cytochrome P-450 system which is subject to functional polymorphisms. In addition, both Prograf and Advagraf exhibit a very low bioavailability due to poor water solubility and pre systemic gastrointestinal (GI) metabolism. | ||
Actual start date of recruitment |
16 May 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 102
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 113
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 51
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 76
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Worldwide total number of subjects |
428
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EEA total number of subjects |
428
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
310
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From 65 to 84 years |
118
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
This study was conducted in 51 active sites out of 65 open sites, located in 10 European countries. Patient were recruited in the following 51 active sites: Austria (2 sites), Belgium (2 sites), France (11 sites), Germany (7 sites), Italy (10 sites), Norway (1 site), Poland (2 sites), Spain (11 sites), Sweden (2 sites) and UK (3 sites). | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A screening visit (Visit 1) was performed from 0 to 28 days prior to kidney transplantation when feasible. The screening visit (Visit 1) could be combined with Visit 2 if all information was already available to the Investigators for the inclusion and exclusion criteria evaluation at the time of randomization. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
428 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects completed |
403 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
other: 12 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
no met inclusion criteria/exclusion criteria: 10 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Adverse event, non-fatal: 2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Protocol deviation: 1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
1_treatment period (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
N.A
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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1_Envarsus® | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Active Treatment Arm with Envarsus tablets: randomization 1:1 ratio (Arm1: Arm2). Active substance: Tacrolimus monohydrate. Oral administration once daily. starting dose: 0.17mg/kg/day Whatever the treatment, patients will have their dose adjusted to maintain tacrolimus whole blood trough levels within the standard reference ranges of 5-15 ng/ml in the first three months after transplantation and 5-10 ng/ml afterwards. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Envarsus®
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Envarsus® Oval, white to off-white uncoated tablets will be administered orally once daily in the morning. The treatment should commence at the starting dose of 0.17 mg/kg/day.
Whatever the treatment, patients will have their dose adjusted to maintain tacrolimus whole blood trough levels within the standard reference ranges of 5-15 ng/ml in the first three months after
transplantation and 5-10 ng/ml afterwards.
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Arm title
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2_Prograf® /Advagraf® | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Reference therapy arm (Arm2) with randomization 1:1 ratio (Arm1: Arm2) (active substance: Tacrolimus monohydrate) - Prograf® capsules will be administered orally. The treatment should commence at the starting total daily dose of 0.2 mg/kg/day delivered in two equally divided doses 12 hours apart (one in the morning and one in the evening) or - Advagraf® capsules will be administered orally. The treatment should commence at the starting total daily dose of 0.2 mg/kg/day administered once daily in the morning. Whatever the treatment, patients will have their dose adjusted to maintain tacrolimus whole blood trough levels within the standard reference ranges of 5-15 ng/ml in the first three months after transplantation and 5-10 ng/ml afterwards. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Prograf®
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Prograf are hard capsules for oral formulation provided in 0.5 mg, 1.0 mg and 5.0 mg dosage strengths,administered twice daily.
The treatment should commence at the starting total daily dose of 0.2 mg/kg/day delivered in two equally divided doses 12 hours apart (one in the morning and one in the evening).
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Investigational medicinal product name |
Advagraf®
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Prolonged-release capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Advagraf are prolonged-release hard capsules for oral formulation provided in 0.5 mg, 1.0 mg, 3.0 mg and 5.0 mg dosage strengths,administered once daily.
The treatment should commence at the starting total daily dose of 0.2 mg/kg/day administered once daily in the morning.
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Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: In the study were enrolled 428 subject, yet 25 of these didn't attend the randomization visit for the reason described i the "Pre-assignment subject non-completion reasons". The baseline period was considered as the number of patients that attend the Randomization visit (day 0) |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
1_Envarsus®
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Reporting group description |
Active Treatment Arm with Envarsus tablets: randomization 1:1 ratio (Arm1: Arm2). Active substance: Tacrolimus monohydrate. Oral administration once daily. starting dose: 0.17mg/kg/day Whatever the treatment, patients will have their dose adjusted to maintain tacrolimus whole blood trough levels within the standard reference ranges of 5-15 ng/ml in the first three months after transplantation and 5-10 ng/ml afterwards. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
2_Prograf® /Advagraf®
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Reporting group description |
Reference therapy arm (Arm2) with randomization 1:1 ratio (Arm1: Arm2) (active substance: Tacrolimus monohydrate) - Prograf® capsules will be administered orally. The treatment should commence at the starting total daily dose of 0.2 mg/kg/day delivered in two equally divided doses 12 hours apart (one in the morning and one in the evening) or - Advagraf® capsules will be administered orally. The treatment should commence at the starting total daily dose of 0.2 mg/kg/day administered once daily in the morning. Whatever the treatment, patients will have their dose adjusted to maintain tacrolimus whole blood trough levels within the standard reference ranges of 5-15 ng/ml in the first three months after transplantation and 5-10 ng/ml afterwards. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
1_Envarsus®
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Reporting group description |
Active Treatment Arm with Envarsus tablets: randomization 1:1 ratio (Arm1: Arm2). Active substance: Tacrolimus monohydrate. Oral administration once daily. starting dose: 0.17mg/kg/day Whatever the treatment, patients will have their dose adjusted to maintain tacrolimus whole blood trough levels within the standard reference ranges of 5-15 ng/ml in the first three months after transplantation and 5-10 ng/ml afterwards. | ||
Reporting group title |
2_Prograf® /Advagraf®
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Reporting group description |
Reference therapy arm (Arm2) with randomization 1:1 ratio (Arm1: Arm2) (active substance: Tacrolimus monohydrate) - Prograf® capsules will be administered orally. The treatment should commence at the starting total daily dose of 0.2 mg/kg/day delivered in two equally divided doses 12 hours apart (one in the morning and one in the evening) or - Advagraf® capsules will be administered orally. The treatment should commence at the starting total daily dose of 0.2 mg/kg/day administered once daily in the morning. Whatever the treatment, patients will have their dose adjusted to maintain tacrolimus whole blood trough levels within the standard reference ranges of 5-15 ng/ml in the first three months after transplantation and 5-10 ng/ml afterwards. |
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End point title |
1_Tacrolimus Total Daily Dose (TTD) from Week 3 to Month 6 | ||||||||||||
End point description |
The primary efficacy endpoint was the tacrolimus Total Daily Dose from Week 3 (Visit 9) to Month 6 (Visit 15). Results from week 3 to month 6 have been reported.
Shown are the number of patients included in the model (modified Intention-to-treat [mITT] population [N]; patients with available results [n]
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
from Week 3 (Visit 9) to Month 6 (Visit 15).
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Notes [1] - N=200 n=191 [2] - N=201 n=194 |
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Statistical analysis title |
1_Average Tacrolimus TDD from week 3 to month 6 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Primary efficacy analysis.
The average tacrolimus TDD from Week 3 (Visit 9) to Month 6 (Visit 15) will be compared between the two groups (Envarsus vs Prograf/Advagraf) using an ANOVA model.
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Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
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Number of subjects included in analysis |
385
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other [3] | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
ANOVA | ||||||||||||
Parameter type |
LS Mean difference | ||||||||||||
Point estimate |
-1.108
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-1.764 | ||||||||||||
upper limit |
-0.452 | ||||||||||||
Notes [3] - An analysis of variance (ANOVA) model was performed with treatment group and country as fixed effects. The adjusted means in each treatment group and the adjusted mean difference between treatment groups were displayed with the corresponding 2-sided 95% CI. |
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End point title |
2_Ratio between TL and TDD | |||||||||||||||
End point description |
Efficacy endpoint.
The ratio between trough levels and total daily dose was analysed, as it is an indicator of drug bioavailability. For each subject at each time point, the TL/TDD ratio was calculated as follows: TL (time t+1) / TDD (t).
Shown are the number of patients included in the model (modified Intention-to-treat [mITT] population [N]; patients with available results [n]).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
The ratios were calculated at visit, by period (including Week 3 to Month 6) and overall: results from Week 3 to Month 6 were reported.
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Notes [4] - N=200; n=191 [5] - N=201;n=194 |
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Statistical analysis title |
1_Ratio between TL and TDD | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Average ratio is the average of all ratios TL (time t+1) / TDD (t) measured during the time period. For the period Week 3 to Month 6 (Study Day 21 to last assessment), the ratio was analysed using an ANOVA model.
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Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
385
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other [6] | |||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | |||||||||||||||
Method |
ANOVA | |||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean difference | |||||||||||||||
Point estimate |
0.57
|
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Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.342 | |||||||||||||||
upper limit |
0.799 | |||||||||||||||
Notes [6] - ANOVA model have been constructed with treatment arm and country as fixed effects. The adjusted means in each treatment arm and the adjusted mean difference between treatment arms have been displayed with the corresponding two-sided 95 % CI. |
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End point title |
3_Treatment failure rate | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Efficacy endpoint.
Treatment failure rate, a composite endpoint, includes any patient who experienced within 6 months after randomization any of the following: death, graft failure, BPAR (biopsy-proven acute rejection) or lost to follow-up. Overall results have been reported.
Shown are the number of patients included in the model (modified Intention-to-treat [mITT] population [N]; patients with available results [n]).
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
within 6 months after randomization.
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Notes [7] - N=200;n=200 [8] - N=201;n=201 |
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Statistical analysis title |
1_Treatment Failure Rate_overall_treatment Failure | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A Fisher’s exact test has been used to estimate the difference between treatments for the entire study period.
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Comparison groups |
2_Prograf® /Advagraf® v 1_Envarsus®
|
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Number of subjects included in analysis |
401
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
> 0.999 [9] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
difference between proportions | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-5.7 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
5.8 | ||||||||||||||||||||||||
Notes [9] - P-value was based on a 2-sided Fisher's exact test to evaluate the difference between treatment groups. The 95 % CI for the difference in proportions between the two treatment arms based on the Newcombe-Wilson method |
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Statistical analysis title |
2_Treatment Failure Rate_overall_death | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A Fisher’s exact test has been used to estimate the difference between treatments for the entire study period.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
> 0.999 [10] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-3.2 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
3.3 | ||||||||||||||||||||||||
Notes [10] - P-value was based on a 2-sided Fisher's exact test to evaluate the difference between treatment groups. The 95 % CI for the difference in proportions between the two treatment arms based on the Newcombe-Wilson method |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
3_Treatment Failure Rate_overall_graft failure | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A Fisher’s exact test has been used to estimate the difference between treatments for the entire study period.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
> 0.999 [11] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-3.2 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
3.3 | ||||||||||||||||||||||||
Notes [11] - P-value was based on a 2-sided Fisher's exact test to evaluate the difference between treatment groups. The 95 % CI for the difference in proportions between the two treatment arms based on the Newcombe-Wilson method |
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Statistical analysis title |
4_Treatment Failure Rate_overall_BPAR | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A Fisher’s exact test has been used to estimate the difference between treatments for the entire study period.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.688 [12] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-3.7 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
5.8 | ||||||||||||||||||||||||
Notes [12] - P-value was based on a 2-sided Fisher's exact test to evaluate the difference between treatment groups. The 95 % CI for the difference in proportions between the two treatment arms based on the Newcombe-Wilson method |
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||||||||||||||||
End point title |
4_Time to treatment failure | |||||||||||||||
End point description |
Efficacy endpoint.
Time to treatment failure is determined by the first episode of death, graft failure, BPAR or lost to follow-up, whichever occurs first. Time to treatment failure (days) will be calculated as difference
between the date of event and the date of randomization + 1. Patients who prematurely withdraw from the study for any other reason (without experiencing one of the four events) will be right-censored for this analysis at the time of discontinuation. Patients who complete the study without experiencing any of the four events will be right censored at last dose.
Shown are the number of patients included in the model (modified Intention-to-treat [mITT] population [N]; patients with available results [n])
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
from the randomization day +1.
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|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Notes [13] - N=200;n=200 [14] - N=201;n=201 |
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Statistical analysis title |
1_Time to treatment failure | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
the ratio was calculated as Envaruss/ Prograf/advagraf.
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|||||||||||||||
Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.965 | |||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
1.01
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.82 | |||||||||||||||
upper limit |
1.23 |
|
||||||||||
End point title |
5_Proportion of patients with delayed graft function | |||||||||
End point description |
Efficacy endpoint.
Proportion of patients with delayed graft function (defined as dialysis in the first week) will be presented by treatment group. Difference between treatments will be evaluated using a Fisher exact
test at the 0.05 significant level. The 95% CI for the treatments difference will be also computed.
Number of subjects with delayed graft function was below presented.
Shown are the number of patients included in the model (modified Intention-to-treat [mITT] population [N]; patients with available results [n])
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
overall the study.
|
|||||||||
|
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Notes [15] - N=200;n=200 [16] - N=201;n=201 |
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Statistical analysis title |
1_delayed graft function | |||||||||
Statistical analysis description |
A Fisher’s exact test has been used to estimate the difference between treatments.
|
|||||||||
Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
other | |||||||||
P-value |
= 0.876 [17] | |||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||
Parameter type |
difference between proportions | |||||||||
Point estimate |
0.6
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
-5.7 | |||||||||
upper limit |
6.9 | |||||||||
Notes [17] - P-value was based on a 2-sided Fisher's exact test to evaluate the difference between treatment groups. The 95 % CI for the difference in proportions between the two treatment arms based on the Newcombe-Wilson method. |
|
||||||||||
End point title |
6_Proportion of patients with local diagnosis of acute rejection requiring treatment | |||||||||
End point description |
Efficacy endpoint.
Proportion of patients with local diagnosis of acute rejection requiring treatment will be presented by treatment group. Difference between treatments will be evaluated using a Fisher’s exact test at
the 0.05 significant level. The 95% CI for the treatments difference will be also computed.
Number of patients with local diagnosis of acute rejection requiring treatment was below presented.
Shown are the number of patients included in the model (modified Intention-to-treat [mITT] population [N]; patients with available results [n])
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
overall the study
|
|||||||||
|
||||||||||
Notes [18] - N=200;n=200 [19] - N=201;n=201 |
||||||||||
Statistical analysis title |
1_Local diagnosis Acute Rejection requiring treat. | |||||||||
Statistical analysis description |
A Fisher’s exact test has been used to estimate the difference between treatments.
|
|||||||||
Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
other | |||||||||
P-value |
= 0.787 [20] | |||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||
Parameter type |
difference between proportions | |||||||||
Point estimate |
0.5
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
-3.3 | |||||||||
upper limit |
4.4 | |||||||||
Notes [20] - P-value was based on a 2-sided Fisher's exact test to evaluate the difference between treatment groups. The 95 % CI for the difference in proportions between the two treatment arms based on the Newcombe-Wilson method. |
|
||||||||||||||||
End point title |
7_Post-transplant diabetes mellitus (PTDM) | |||||||||||||||
End point description |
Safety endpoint.
Diabetes was assessed through measurement of fasting plasma glucose (FPG), HbA1C and the need for hypoglycaemic agents (oral or insulin). Post-transplant diabetes mellitus was defined by the need for any antidiabetic agent (oral or insulin) and/or HbA1c >6.5% at Months 3 and 6 in a subject with no prior medical history of diabetes before transplantation.
Shown are the number of patients included in the model (safety population [N]; patients with available results [n])
N°of subject analysed (n) at month 3 and month 6 are the number of subject with no prior medical history of diabetes before transplantation having laboratory value at a particular visit.
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
Months 3 and 6
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Notes [21] - N=200 N°of subj with no prior medical history of diabetes : n month 3: 115 n month 6:129 [22] - N=200 N°of subj with no prior medical history of diabetes : n month 3: 126 n month 6:125 |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
1_PTDM_month 3 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
A Fisher’s exact test will be used to estimate the difference between treatments.
n° of subjects included in this statistical analysis (n) is:
n Envarsus=115 out of 200
n Prograf/Advagraf=126 out of 201
total number = 241 out of 401
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.214 [23] | |||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||
Parameter type |
Percentage difference | |||||||||||||||
Point estimate |
-7.1
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
-17.3 | |||||||||||||||
upper limit |
3.4 | |||||||||||||||
Notes [23] - P-value was based on a 2-sided Fisher's exact test |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
2_PTDM_month 6 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
A Fisher’s exact test will be used to estimate the difference between treatments.
n° of subjects included in this statistical analysis (n) is:
n Envarsus=129 out of 200
n Prograf/Advagraf=125 out of 201
total number = 254 out of 401
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.749 [24] | |||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||
Parameter type |
Percentage difference | |||||||||||||||
Point estimate |
-2.2
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
-11.8 | |||||||||||||||
upper limit |
7.5 | |||||||||||||||
Notes [24] - P-value was based on a 2-sided Fisher's exact test. |
|
||||||||||||||||
End point title |
8_post-transplant hyperglycaemia (PTH) | |||||||||||||||
End point description |
Safety endpoint.
Diabetes was assessed through measurement of fasting plasma glucose (FPG), HbA1C and the need for hypoglycaemic agents (oral or insulin). PTH would be defined by a FPG ≥126 mg/dL, and/or for subjects with no prior medical history of diabetes, an afternoon capillary glucose level of ≥200 mg/dL with or without insulin requirement or need for an oral hypoglycaemic agent
Shown are the number of patients included in the model (safety population [N]; patients with available results [n])
N°of subject analysed at month 3 and month 6 are the number of subject with no prior medical history of diabetes before transplantation having laboratory value at a particular visit.
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
Months 3 and 6
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Notes [25] - N=200 N°of subj with no prior medical history of diabetes : n month 3: 155 n month 6:152 [26] - N=201 N°of subj with no prior medical history of diabetes : n month 3: 157 n month 6:150 |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
1_PTH_month 3 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
A Fisher’s exact test will be used to estimate the difference between treatments
n° of subjects included in this statistical analysis (n) is:
n Envarsus=155 out of 200
n Prograf/Advagraf=157 out of 201
total number = 312 out of 401
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.009 [27] | |||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||
Parameter type |
Percentage difference | |||||||||||||||
Point estimate |
-10.7
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
-18.5 | |||||||||||||||
upper limit |
-2.9 | |||||||||||||||
Notes [27] - P-value was based on a 2-sided Fisher's exact test |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
2_PTH_month 6 | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
A Fisher’s exact test will be used to estimate the difference between treatments.
n° of subjects included in this statistical analysis (n) is:
n Envarsus=152 out of 200
n Prograf/Advagraf=150 out of 201
total number = 302 out of 401
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.06 [28] | |||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||
Parameter type |
Percentage difference | |||||||||||||||
Point estimate |
-7.5
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
-15.2 | |||||||||||||||
upper limit |
0.2 | |||||||||||||||
Notes [28] - P-value was based on a 2-sided Fisher's exact |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
9_Glycated hemoglobin (HbA1c) | ||||||||||||||||||
End point description |
Safety endpoint.
Glycated hemoglobin (HbA1c).chnages from baseline of HbA1c (%) at day 90 and day 180 have been reported.
Shown are the number of patients included in the model (safety population [N]; patients with available results [n])
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Months 3 and 6
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Notes [29] - N=200 n day 90= 102 n day 180= 109 [30] - N=201 n day 90= 109 n day 180= 112 |
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
1_HbA1c_day 90 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
HbA1c at Visit 12 (Month 3) has been analysed using an ANCOVA model.The ANCOVA model utilised at each selected post-baseline visit includes treatment and country as fixed effects, and
baseline HbA1C value as covariate.
n° of subjects included in this statistical analysis (n) is:
n Envarsus=102 out of 200
n Prograf/Advagraf=109 out of 201
total number = 211 out of 401
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.287 | ||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean difference | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.125
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-0.356 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.106 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
2_Hb1Ac_day 180 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
HbA1c at Visit 15 (Month 6) has been analysed using an ANCOVA model.The ANCOVA model utilised at each selected post-baseline visit includes treatment and country as fixed effects, and baseline HbA1C value as covariate
n° of subjects included in this statistical analysis (n) is:
n Envarsus=109 out of 200
n Prograf/Advagraf=112 out of 201
total number = 221 out of 401
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.025 | ||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean difference | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.243
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-0.455 | ||||||||||||||||||
upper limit |
-0.031 |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
10_Tacrolimus Total Daily Dose | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Efficacy endpoint.
Shown are the number of patients included in the model (modified Intention-to-treat [mITT] population [N]; patients with available results [n])
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
overall study
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [31] - N=200 n overall=200 n w1=200 n w2=194 n w3=193 n w4=191 n month 1 to 3=189 n month 3 to 6=184 [32] - N=201 n overall=201 n w1=201 n w2=197 n w3=195 n w4=193 n month 1 to 3=189 n month 3 to 6=181 |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
1_TDD_overall | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
For overall TDD (from first dose date to last dose date), the average TDD have been analysed using an ANOVA model.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.001 [33] | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean difference | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-1.109
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-1.77 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.488 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [33] - The ANOVA model includes treatment and country as fixed effects. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
2_TDD_week1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
average TDD by period have been analysed using a mixed model for repeated measures (MMRM). The MMRM model includes treatment, period, treatment by period interaction and country as fixed effects. An Unstructured covariance structure was used.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.013 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean difference | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.754
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-1.347 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.161 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
3_TDD_week2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
average TDD by period have been analysed using a mixed model for repeated measures (MMRM)
n° of subjects included in this statistical analysis (n) is:
n Envarsus=194 out of 200
n Prograf/Advagraf=197 out of 201
total number = 391 out of 401
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.064 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.788
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-1.623 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.047 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
4_TDD_week3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
average TDD by period have been analysed using a mixed model for repeated measures (MMRM). The MMRM model includes treatment, period, treatment by period interaction and country as fixed effects. An Unstructured covariance structure was used.
n° of subjects included in this statistical analysis (n) is:
n Envarsus=193 out of 200
n Prograf/Advagraf=195 out of 201
total number = 388 out of 401
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.018 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean difference | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-1.081
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-1.976 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.186 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
5_TDD_week4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
average TDD by period have been analysed using a mixed model for repeated measures (MMRM). The MMRM model includes treatment, period, treatment by period interaction and country as fixed effects. An Unstructured covariance structure was used.
n° of subjects included in this statistical analysis (n) is:
n Envarsus=191 out of 200
n Prograf/Advagraf=193 out of 201
total number = 384 out of 401
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.008 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean difference | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-1.177
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-2.049 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.306 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
6_TDD_month 1 to month 3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
average TDD by period have been analysed using a mixed model for repeated measures (MMRM). The MMRM model includes treatment, period, treatment by period interaction and country as fixed effects. An Unstructured covariance structure was used.
n° of subjects included in this statistical analysis (n) is:
n Envarsus=189 out of 200
n Prograf/Advagraf=189 out of 201
total number = 378 out of 401
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.001 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean difference | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-1.197
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-1.91 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.485 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
7_TDD_month 3 to month 6 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
average TDD by period have been analysed using a mixed model for repeated measures (MMRM). The MMRM model includes treatment, period, treatment by period interaction and country as fixed effects. An Unstructured covariance structure was used.
n° of subjects included in this statistical analysis (n) is:
n Envarsus=184 out of 200
n Prograf/Advagraf=181 out of 201
total number = 365 out of 401
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.002 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean difference | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.984
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-1.603 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.364 |
|
||||||||||||||||
End point title |
11_Time to Treatment Discontinuation | |||||||||||||||
End point description |
Efficacy endpoint.
Time to treatment discontinuation (days) will be calculated as difference between the date of treatment discontinuation for any reason and the date of randomization + 1.
Patients who complete the study will be right-censored at last dose.
Number of subjects censored and event was reported below.
Shown are the number of patients included in the model (modified Intention-to-treat [mITT] population [N]; patients with available results [n])
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
from the randomization day +1
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Notes [34] - N=200;n=200 [35] - N=201;n=201 |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
1_Time to treatment discontinuation | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
analysis perfomred on censored subjects.
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 0.461 | |||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.83
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.67 | |||||||||||||||
upper limit |
1.02 |
|
|||||||||||||
End point title |
12_Opportunistic Infection | ||||||||||||
End point description |
Safety endpoint.
Number of subjects with any opportunistic infection, were presented by treatment group (Envarsus, Prograf/Advagraf) and summarised below.
Shown are the number of patients included in the model (safety population [N]; patients with available results [n])
Any infection that was deemed to have occurred due to the immunosuppression was regarded as an opportunistic infection. In particular, the infections due to the following agents were all considered as opportunistic:
- herpes simplex virus (HSV),
- varicella zoster virus (VZV),
- Epstein-Barr virus (EBV),
-Cytomegalovirus (CMV),
- PcP (Pneumocystitis jiroveci pneumonia)
- Mycobacterium tuberculosis
-Toxoplasma gondii
- Nocardia species
- Listeria monocytogenes infections
- fungi.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Overall the study
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [36] - N=200;n=200 [37] - N=201;n=201 |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
1_opportunistc infection | ||||||||||||
Statistical analysis description |
A Fisher’s exact test will be used to estimate the difference between treatments.
|
||||||||||||
Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.9 [38] | ||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||
Parameter type |
Percentage difference | ||||||||||||
Point estimate |
-0.9
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-8.7 | ||||||||||||
upper limit |
6.9 | ||||||||||||
Notes [38] - P-value was based on a 2-sided Fisher’s exact test to evaluate the difference between treatment groups in the incidence of events. The 95% CI for the difference in proportions between the two treatment groups was based on the Newcombe-Wilson method. |
|
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End point title |
13_BKV Viremia | ||||||||||||||||||
End point description |
Safety endpoint.
The number of subjects with BKV viremia (defined as the presence of BKV viremia detected in the in blood sample by nuclear acid testing ),were presented by treatment group (Envarsus, Prograf/Advagraf) and summarised below.
For subjects in the safety analysis set over the entire treatment period.Incidents of BKV viremia was recorded as AEs.
Shown are the number of patients included in the model (safety population [N]; patients with available results [n])
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Overall treatment period
|
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|
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Notes [39] - N=200;n=200 [40] - N=201;n=201 |
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Statistical analysis title |
1_BKV Viremia | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A Fisher’s exact test will be used to estimate the difference between treatments.
|
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Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||
P-value |
> 0.999 [41] | ||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Percentage difference | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.1
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-7.1 | ||||||||||||||||||
upper limit |
7.3 | ||||||||||||||||||
Notes [41] - P-value was based on a 2-sided Fisher’s exact test to evaluate the difference between treatment groups in the incidence of events. The 95% CI for the difference in proportions between the two treatment groups was based on the Newcombe-Wilson method. |
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End point title |
14_Malignancy | ||||||||||||
End point description |
Safety endpoint.
The number of subjects with any malignancy was presented by treatment group (Envarsus, Prograf/Advagraf) and summarised below.
Incidents of any malignancy was recorded as AEs.
Shown are the number of patients included in the model (safety population [N]; patients with available results [n])
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Overall study treatment
|
||||||||||||
|
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Notes [42] - N=200;n=200 [43] - N=201;n=201 |
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Statistical analysis title |
1_malignancy | ||||||||||||
Statistical analysis description |
A Fisher’s exact test will be used to estimate the difference between treatments
|
||||||||||||
Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.623 [44] | ||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||
Parameter type |
Percentage difference | ||||||||||||
Point estimate |
-1
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-3.8 | ||||||||||||
upper limit |
1.5 | ||||||||||||
Notes [44] - P-value was based on a 2-sided Fisher’s exact test to evaluate the difference between treatment groups in the incidence of events. The 95% CI for the difference in proportions between the two treatment groups was based on the Newcombe-Wilson method. |
|
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End point title |
15_Estimated glomerular filtration rate (eGFR) | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety endpoint.
The eGFR was calculated according to the 2009 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration creatinine equation, utilising the value of serum creatinine of the day.
For eGFR, baseline was defined as the Visit 10 (Study Day 28) evaluation. Change from baseline for eGFR results have been reported from day 60 to day 180.
Shown are the number of patients included in the model (safety population [N]; patients with available results [n])
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End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
untill month 6
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|
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Notes [45] - N=200 n day 60 =184 n day 90 =180 n day 120 =178 n day 150 =176 n day 180 =175 [46] - N=201 n day 60 =185 n day 90 =180 n day 120 =178 n day 150 =175 n day 180 =171 |
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Statistical analysis title |
1_eGFR_day 60 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A mixed model for repeated measures (MMRM) will be performed.The MMRM model includes treatment, visit, treatment by visit interaction and country as fixed effects, and baseline
eGFR value at Day 28 (Visit 10) as covariate. An Unstructured covariance structure was used.
n° of subjects included in this statistical analysis (n) is:
n Envarsus=184 out of 200
n Prograf/Advagraf=185 out of 201
total number = 369 out of 401
|
|||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.285 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean difference | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.146
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.958 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
3.25 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
2_eGFR_day 90 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A mixed model for repeated measures (MMRM) will be performed.The MMRM model includes treatment, visit, treatment by visit interaction and country as fixed effects, and baseline
eGFR value at Day 28 (Visit 10) as covariate. An Unstructured covariance structure was used.
n° of subjects included in this statistical analysis (n) is:
n Envarsus=180 out of 200
n Prograf/Advagraf=180 out of 201
total number = 360 out of 401
|
|||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.59 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean difference | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.649
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-3.013 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.716 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
3_eGFR_day 120 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A mixed model for repeated measures (MMRM) will be performed.The MMRM model includes treatment, visit, treatment by visit interaction and country as fixed effects, and baseline
eGFR value at Day 28 (Visit 10) as covariate. An Unstructured covariance structure was used.
n° of subjects included in this statistical analysis (n) is:
n Envarsus=178 out of 200
n Prograf/Advagraf=178 out of 201
total number = 356 out of 401
|
|||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.783 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean difference | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.346
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-2.821 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
2.129 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
4_eGFR_day 150 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A mixed model for repeated measures (MMRM) will be performed.The MMRM model includes treatment, visit, treatment by visit interaction and country as fixed effects, and baseline eGFR value at Day 28 (Visit 10) as covariate. An Unstructured covariance structure was used.
n° of subjects included in this statistical analysis (n) is:
n Envarsus=176 out of 200
n Prograf/Advagraf=175 out of 201
total number = 351 out of 401
|
|||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.323 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean difference | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-1.383
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-4.13 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.364 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
5_eGFR_day 180 | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A mixed model for repeated measures (MMRM) will be performed.The MMRM model includes treatment, visit, treatment by visit interaction and country as fixed effects, and baseline
eGFR value at Day 28 (Visit 10) as covariate. An Unstructured covariance structure was used.
n° of subjects included in this statistical analysis (n) is:
n Envarsus=175 out of 200
n Prograf/Advagraf=171 out of 201
total number = 346 out of 401
|
|||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
1_Envarsus® v 2_Prograf® /Advagraf®
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
401
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.426 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean difference | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-1.093
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-3.79 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.604 |
|
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From day -28 to day 180+/-7
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
|
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.1
|
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Reporting groups
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Reporting group title |
1_Envarsus®
|
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Reporting group description |
Active Treatment Arm with Envarsus tablets: randomization 1:1 ratio (Arm1: Arm2). Active substance: Tacrolimus monohydrate. Oral administration once daily. starting dose: 0.17mg/kg/day Whatever the treatment, patients will have their dose adjusted to maintain tacrolimus whole blood trough levels within the standard reference ranges of 5-15 ng/ml in the first three months after transplantation and 5-10 ng/ml afterwards. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
2_Prograf® /Advagraf®
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Reporting group description |
Reference therapy arm (Arm2) with randomization 1:1 ratio (Arm1: Arm2) (active substance: Tacrolimus monohydrate) - Prograf® capsules will be administered orally. The treatment should commence at the starting total daily dose of 0.2 mg/kg/day delivered in two equally divided doses 12 hours apart (one in the morning and one in the evening) or - Advagraf® capsules will be administered orally. The treatment should commence at the starting total daily dose of 0.2 mg/kg/day administered once daily in the morning. Whatever the treatment, patients will have their dose adjusted to maintain tacrolimus whole blood trough levels within the standard reference ranges of 5-15 ng/ml in the first three months after transplantation and 5-10 ng/ml afterwards. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 1% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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16 Mar 2015 |
·Clarify the study rationale
· Clarify timing of tacrolimus first dosing
· Allow dispensation of new dosage instructions and study drugs to the patients, the day after the scheduled visit
· Introduce BAASIS questionnaire
· Add Pharmacovigilance contact details
· Make other minor typographic, grammatical and administrative changes as necessary |
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01 Sep 2015 |
• Allow dispensation of new dosage instructions to the patients over the phone;
• Introduce Norvegian BAASIS questionnaire;
• Introduce the possibility to detect either Urea or BUN to check the kidney functionality;
• Update of the denomination of the role of CHIESI Pharmacovigilance referent. |
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11 Apr 2016 |
• Clarify that randomization before transplantation is allowed
• Clarified that “current PRA” refers to the last PRA of a patient on the waiting list determined within 3 months before transplantation
• Clarify methods allowed for anti-HLA Panel Reactive Antibody evaluation
• Introduce the possibility to perform the urinalyses either with quantitative method or with dipstick; |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |