Clinical Trial Results:
A Multicenter, Double Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial to Determine the Efficacy and Safety of Ganaxolone as Adjunctive Therapy for Adults With Drug-Resistant Partial-Onset Seizures Followed by Long-term Open-Label Treatment
Summary
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EudraCT number |
2014-004363-21 |
Trial protocol |
BG DE PL |
Global end of trial date |
01 Oct 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
23 Nov 2023
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First version publication date |
23 Nov 2023
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
1042-0603
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01963208 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Marinus Pharmaceuticals, Inc.
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Sponsor organisation address |
5 Radnor Corporate Center, 100 Matsonford Road, Suite 500, Radnor, United States, PA 19087
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Public contact |
Marinus Pharmaceuticals, Inc., Safety Department, 001 484-801-4670, clinicaltrials@marinuspharma.com
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Scientific contact |
Marinus Pharmaceuticals, Inc., Safety Department, 001 484-801-4670, clinicaltrials@marinuspharma.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
01 Oct 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
01 Oct 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate efficacy of ganaxolone compared to placebo as adjunctive therapy in adults with partial-onset seizures (POS), with or without secondary generalizations.
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Protection of trial subjects |
At the first visit, prior to initiation of any study-related procedures, the parent(s) or legal guardian(s) of the subjects gave their written consent to participate in the study after having been informed about the nature and purpose of the study, participation / termination conditions, and risks and benefits. Before the informed consent document was signed, the investigator, or a person designated by the investigator, provided the subject or the subject's legally acceptable representative ample time and opportunity to inquire about details of the trial and to decide whether or not to participate in the trial. All questions about the trial were answered to the satisfaction of the subject or the subject's legally acceptable representative.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Oct 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 42
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 77
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 47
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 81
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 141
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Worldwide total number of subjects |
405
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EEA total number of subjects |
136
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
391
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From 65 to 84 years |
14
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
This was a 2-cohort study where each cohort comprised of 2 treatment phases. Phase 1 was a double-blind phase followed by Phase 2, an open-label phase. The study analyzed safety, tolerability and pharmacokinetics (PK) of Ganaxolone when compared with placebo in both the cohorts. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
This was a 2-cohort study where each cohort comprised of 2 treatment phases. Phase 1 was a double-blind phase followed by Phase 2, an open-label phase. The study analyzed safety, tolerability and pharmacokinetics (PK) of Ganaxolone when compared with placebo in both the cohorts. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Treatment Phase 1 (Up to Week 14)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Subject | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Double Blind: Cohort 1 - Ganaxolone | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants were administered ganaxolone 1200 milligrams per day (mg/day) and 1800 mg/day + Antiepileptic drug (AED). Following the completion of the double-blind phase, participants randomized to placebo were transitioned to ganaxolone while participants randomized to ganaxolone remained on the drug at 1800 mg/day in the open-label phase. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ganaxolone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Ganaxolone was administered
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Arm title
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Double Blind: Cohort 1 - Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants were administered Placebo + AED. Following the completion of the double-blind phase, participants randomized to placebo were transitioned to ganaxolone while participants randomized to ganaxolone remained on the drug at 1800 mg/day in the open-label phase. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo was administered.
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Arm title
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Double Blind: Cohort 2 - Ganaxolone | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants were administered Ganaxolone 1800 mg/day + AED. Following the completion of the double-blind phase, participants randomized to placebo were transitioned to ganaxolone while participants randomized to ganaxolone remained on the drug at 1800 mg/day in the open-label phase. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ganaxolone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Ganaxolone will be administered
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Arm title
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Double Blind: Cohort 2 - Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants were administered Placebo + AED. Following the completion of the double-blind phase, participants randomized to placebo were transitioned to ganaxolone while participants randomized to ganaxolone remained on the drug at 1800 mg/day in the open-label phase | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo was administered.
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Period 2
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Period 2 title |
Treatment Phase 2 (Up to Week 68)
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Open Label: Ganaxolone in Double-blind Phase | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Following the completion of the double-blind phase, participants randomized to ganaxolone remained on the drug at 1800 mg/day + AED. Participants from Double Blind: Cohort 1 - Ganaxolone and Double Blind: Cohort 2 - Ganaxolone were combined to enter in Open Label: Ganaxolone in Double-blind Phase | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ganaxolone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Ganaxolone was administered.
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Arm title
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Open Label: Placebo in Double-blind Phase | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Following the completion of the double-blind phase, participants randomized to placebo were transitioned to ganaxolone + AED. Participants from Double Blind: Cohort 1 - Placebo and Double Blind: Cohort 2 - Placebo were combined to enter in Open Label: Placebo in Double-blind Phase | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo was administered
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Treatment Phase 1 (Up to Week 14)
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Double Blind: Cohort 1 – Ganaxolone
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants were administered ganaxolone 1200 mg/day and 1800 mg/day + AED. Following the completion of the double-blind phase, participants randomized to placebo were transitioned to ganaxolone while participants randomized to ganaxolone remained on the drug at 1800 mg/day in the open-label phase
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Subject analysis set title |
Double Blind: Cohort 1 - Placebo
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants were administered Placebo + AED. Following the completion of the double-blind phase, participants randomized to placebo were transitioned to ganaxolone while participants randomized to ganaxolone remained on the drug at 1800 mg/day in the open-label phase.
Participants were administered Ganaxolone 1800 mg/day + AED. Following the completion of the double-blind phase, participants randomized to placebo were transitioned to ganaxolone while participants randomized to ganaxolone remained on the drug at
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Subject analysis set title |
Double Blind: Cohort 2 - Ganaxolone
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants were administered Ganaxolone 1800 mg/day + AED. Following the completion of the double-blind phase, participants randomized to placebo were transitioned to ganaxolone while participants randomized to ganaxolone remained on the drug at 1800 mg/day in the open-label phase.
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Subject analysis set title |
Double Blind: Cohort 2 - Placebo
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants were administered Placebo + AED. Following the completion of the double-blind phase, participants randomized to placebo were transitioned to ganaxolone while participants randomized to ganaxolone remained on the drug at 1800 mg/day in the open-label phase.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Double Blind: Cohort 1 - Ganaxolone
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Reporting group description |
Participants were administered ganaxolone 1200 milligrams per day (mg/day) and 1800 mg/day + Antiepileptic drug (AED). Following the completion of the double-blind phase, participants randomized to placebo were transitioned to ganaxolone while participants randomized to ganaxolone remained on the drug at 1800 mg/day in the open-label phase. | ||
Reporting group title |
Double Blind: Cohort 1 - Placebo
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Reporting group description |
Participants were administered Placebo + AED. Following the completion of the double-blind phase, participants randomized to placebo were transitioned to ganaxolone while participants randomized to ganaxolone remained on the drug at 1800 mg/day in the open-label phase. | ||
Reporting group title |
Double Blind: Cohort 2 - Ganaxolone
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Reporting group description |
Participants were administered Ganaxolone 1800 mg/day + AED. Following the completion of the double-blind phase, participants randomized to placebo were transitioned to ganaxolone while participants randomized to ganaxolone remained on the drug at 1800 mg/day in the open-label phase. | ||
Reporting group title |
Double Blind: Cohort 2 - Placebo
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Reporting group description |
Participants were administered Placebo + AED. Following the completion of the double-blind phase, participants randomized to placebo were transitioned to ganaxolone while participants randomized to ganaxolone remained on the drug at 1800 mg/day in the open-label phase | ||
Reporting group title |
Open Label: Ganaxolone in Double-blind Phase
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Reporting group description |
Following the completion of the double-blind phase, participants randomized to ganaxolone remained on the drug at 1800 mg/day + AED. Participants from Double Blind: Cohort 1 - Ganaxolone and Double Blind: Cohort 2 - Ganaxolone were combined to enter in Open Label: Ganaxolone in Double-blind Phase | ||
Reporting group title |
Open Label: Placebo in Double-blind Phase
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Reporting group description |
Following the completion of the double-blind phase, participants randomized to placebo were transitioned to ganaxolone + AED. Participants from Double Blind: Cohort 1 - Placebo and Double Blind: Cohort 2 - Placebo were combined to enter in Open Label: Placebo in Double-blind Phase | ||
Subject analysis set title |
Double Blind: Cohort 1 – Ganaxolone
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Participants were administered ganaxolone 1200 mg/day and 1800 mg/day + AED. Following the completion of the double-blind phase, participants randomized to placebo were transitioned to ganaxolone while participants randomized to ganaxolone remained on the drug at 1800 mg/day in the open-label phase
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Subject analysis set title |
Double Blind: Cohort 1 - Placebo
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Participants were administered Placebo + AED. Following the completion of the double-blind phase, participants randomized to placebo were transitioned to ganaxolone while participants randomized to ganaxolone remained on the drug at 1800 mg/day in the open-label phase.
Participants were administered Ganaxolone 1800 mg/day + AED. Following the completion of the double-blind phase, participants randomized to placebo were transitioned to ganaxolone while participants randomized to ganaxolone remained on the drug at
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Subject analysis set title |
Double Blind: Cohort 2 - Ganaxolone
|
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Participants were administered Ganaxolone 1800 mg/day + AED. Following the completion of the double-blind phase, participants randomized to placebo were transitioned to ganaxolone while participants randomized to ganaxolone remained on the drug at 1800 mg/day in the open-label phase.
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Subject analysis set title |
Double Blind: Cohort 2 - Placebo
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Participants were administered Placebo + AED. Following the completion of the double-blind phase, participants randomized to placebo were transitioned to ganaxolone while participants randomized to ganaxolone remained on the drug at 1800 mg/day in the open-label phase.
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End point title |
Double Blind: Cohort 2: Percent Change From Baseline in 28-day Seizure Frequency During Titration + Maintenance Period [1] | ||||||||||||
End point description |
Seizure frequency was based on the number of seizures per 28 days, calculated as the number of seizures over the time interval multiplied by 28 and divided by the number of days in the interval. Baseline 28-day seizure frequency was calculated as the number of seizures in the Baseline period (≤ 56 days) divided by the number of days with available seizure data in the Baseline period and multiplied by 28. Baseline was defined as non-missing value of last assessment before first dose. Primary analysis was performed using a rank analysis of covariance (ANCOVA). Modified intent to treat (mITT) population: all randomized participants who received at least 1 dose of study medication and provided any post Baseline seizure outcome data.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline and Week 14
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Notes [1] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Per protocol, statistical analysis was not planned for this endpoint. |
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Statistical analysis title |
Week 14 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Double Blind: Cohort 2 - Ganaxolone, Double Blind: Cohort 2 - Placebo
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Comparison groups |
Double Blind: Cohort 2 - Ganaxolone v Double Blind: Cohort 2 - Placebo
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Number of subjects included in analysis |
350
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.1788 [2] | ||||||||||||
Method |
Rank ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Median difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-7.06
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-17.44 | ||||||||||||
upper limit |
3.52 | ||||||||||||
Notes [2] - The null hypothesis is that there is no difference between the distributions of the two treatment groups with respect to percent change in seizure frequency. |
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End point title |
Double Blind: Cohort 2: Number of Participants With ≥50% Responder Rate During Titration + Maintenance Period [3] | ||||||||||||
End point description |
A 50% responder was a participant who experienced at least a 50% decrease in 28-day seizure frequency compared to Baseline
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 14
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Notes [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Per protocol, statistical analysis was not planned for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Double Blind: Cohort 2: Change From Baseline in the Number of Seizure Free Days Per 28-day Period During Titration + Maintenance Period [4] | ||||||||||||
End point description |
Baseline number of seizure free days per 28-day period was calculated as: the number of seizure free days in the entire Baseline period (<=56 days) divided by the number of days with available seizure data in the baseline period and multiplied by 28. Post-Baseline number of seizure free days per 28-day period was calculated as: the number of seizure free days in the entire treatment period divided by the number of days with available seizure data in the treatment period and multiplied by 28. Change from Baseline in number of seizure free days per 28-day period from Baseline was calculated as: Post-Baseline number of seizure free days per 28-day period minus Baseline number of seizure free days per 28-day period. Baseline was defined as non-missing value of last assessment before first dose.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and Week 14
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Notes [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Per protocol, statistical analysis was not planned for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Double Blind: Cohort 2: Number of Participants With Clinical Global Impression of Change – Improvement (CGI-I) at Week 14 [5] | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The CGI-I scale is a clinician-rated 7-point Likert scale used to assess the degree to which the participant's epilepsy symptoms have changed relative to Baseline. It was rated as 1. "very much improved"; 2. "much improved"; 3. "minimally improved"; 4. "no change"; 5. "minimally worse"; 6. "much worse"; 7. "very much worse". Higher scores indicated worse condition. Baseline was defined as non-missing value of last assessment before first dose.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Week 14
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Notes [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Per protocol, statistical analysis was not planned for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Double Blind: Cohort 2: Percent Change From Baseline in 28-day Seizure Frequency During Maintenance Period [6] | ||||||||||||
End point description |
Seizure frequency was based on the number of seizures per 28 days, calculated as the number of seizures over the time interval multiplied by 28 and divided by the number of days in the interval. Baseline 28-day seizure frequency was calculated as the number of seizures in the Baseline period (≤ 56 days) divided by the number of days with available seizure data in the Baseline period and multiplied by 28. Baseline was defined as non-missing value of last assessment before first dose.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and Week 2 to Week 14
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Notes [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Per protocol, statistical analysis was not planned for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Double Blind: Cohort 2: Change From Baseline in 28-day Seizure Frequency During Titration + Maintenance Period [7] | ||||||||||||
End point description |
Seizure frequency was based on the number of seizures per 28 days, calculated as the number of seizures over the time interval multiplied by 28 and divided by the number of days in the interval. Baseline 28-day seizure frequency was calculated as the number of seizures in the Baseline period (≤ 56 days) divided by the number of days with available seizure data in the Baseline period and multiplied by 28. Baseline was defined as non-missing value of last assessment before first dose. Change from Baseline was calculated by subtracting Baseline value from the post-dose visit value.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and Week 14
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Notes [7] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Per protocol, statistical analysis was not planned for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Double Blind: Cohort 2: Change From Baseline in 28-day Seizure Frequency During Maintenance Period [8] | ||||||||||||
End point description |
Seizure frequency was based on the number of seizures per 28 days, calculated as the number of seizures over the time interval multiplied by 28 and divided by the number of days in the interval. Baseline 28-day seizure frequency was calculated as the number of seizures in the Baseline period (≤ 56 days) divided by the number of days with available seizure data in the Baseline period and multiplied by 28. Baseline was defined as non-missing value of last assessment before first dose. Change from Baseline was calculated by subtracting Baseline value from the post-dose visit value
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and Week 2 to Week 14
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Notes [8] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Per protocol, statistical analysis was not planned for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Double Blind: Cohort 2: Change From Baseline in the Number of Seizure Free Days Per 28-day Period During Maintenance Period [9] | ||||||||||||
End point description |
Baseline number of seizure free days per 28-day period was calculated as: the number of seizure free days in the entire Baseline period (≤ 56 days) divided by the number of days with available seizure data in the Baseline period and multiplied by 28. Post-Baseline number of seizure free days per 28-day period was calculated as: the number of seizure free days in the entire treatment period divided by the number of days with available seizure data in the treatment period and multiplied by 28. Change from Baseline in number of seizure free days per 28-day period from Baseline was calculated as: Post-Baseline number of seizure free days per 28-day period minus Baseline number of seizure free days per 28-day period. Baseline was defined as non-missing value of last assessment before first dose.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and Week 2 to Week 14
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Notes [9] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Per protocol, statistical analysis was not planned for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Double Blind: Cohort 2: Percentage of Responders Experiencing a ≥R% (80%, 60%, 40%, and 20%) Reduction From Baseline to the End of Treatment Period in 28-day Seizure Frequency During Titration + Maintenance Period [10] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percentage of participants who had reductions of ≥ 80%, ≥ 60%, ≥ 40%, and ≥ 20% in 28-day seizure frequency from Baseline is presented. A responder is an individual whose reduction of percent change from Baseline in 28-day seizure frequency was ≥ 50%. Baseline was defined as non-missing value of last assessment before first dose.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 14
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Notes [10] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Per protocol, statistical analysis was not planned for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Double Blind: Cohort 2: Percentage of Responders Experiencing a ≥R% (80%, 60%, 40%, and 20%) Reduction From Baseline to the End of Treatment Period in 28-day Seizure Frequency During Maintenance Period [11] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percentage of participants who had reductions of ≥ 80%, ≥ 60%, ≥ 40%, and ≥ 20% in 28-day seizure frequency from Baseline is presented. A responder is an individual whose reduction of percent change from Baseline in 28-day seizure frequency was ≥ 50%. Baseline was defined as non-missing value of last assessment before first dose.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 2 to Week 14
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Notes [11] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Per protocol, statistical analysis was not planned for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Double Blind: Cohort 2: Percentage of Seizure Free Participants During the Maintenance Period [12] | ||||||||||||
End point description |
Percentage of participants who completed the study without any seizures is presented
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 2 to Week 14
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Notes [12] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Per protocol, statistical analysis was not planned for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Double Blind: Cohort 2: Percentage of Participants Who Experienced at Least One 28-day Seizure Free Period During Titration + Maintenance Phase [13] | ||||||||||||
End point description |
Percentage of participants who experienced at least one 28-day seizure free period is presented
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 14
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Notes [13] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Per protocol, statistical analysis was not planned for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Double Blind: Cohort 2: Longest Percent of Time Spent Seizure-free During Titration + Maintenance Period [14] | ||||||||||||
End point description |
The longest period of time seizure-free was defined as the percent of the longest seizure-free period (days) divided by the days with available seizure data, and then multiplied by 100%.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 14
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Notes [14] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Per protocol, statistical analysis was not planned for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Double Blind: Cohort 2: Percent Change From Baseline in 28-day Seizure Frequency for Different Subtypes of Seizures During Titration + Maintenance Period [15] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Seizure frequency was based on the number of seizures per 28 days, calculated as the number of seizures over the time interval multiplied by 28 and divided by the number of days in the interval. The analysis was conducted for Partial-Onset Seizure (POS) only which included seizure subtypes: Complex partial seizures (CPS), secondarily generalized tonic-clonic (SGTC) seizures, simple partial seizure with motor/observable component (SPS-Motor) and Simple partial seizure (SPS) without motor/observable component. Baseline 28-day seizure frequency was calculated as the number of seizures in the Baseline period (≤ 56 days) divided by the number of days with available seizure data in the Baseline period and multiplied by 28. Baseline was defined as non-missing value of last assessment before first dose.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and Week 14
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Notes [15] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Per protocol, statistical analysis was not planned for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Double Blind: Cohort 2: Number of Participants With Patient Global Impression of Change – Improvement (PGI-I) at Week 8 and Week 14 [16] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The PGI-I scale was a 7-point Likert scale completed by the Patient or Caregiver representing the degree to which the participant's epilepsy symptoms had changed relative to Baseline. It was rated as 1. "very much improved"; 2. "much improved"; 3. "minimally improved"; 4. "no change"; 5. "minimally worse"; 6. "much worse"; 7. "very much worse". Higher score indicated worse condition. Baseline was defined as non-missing value of last assessment before first dose.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 8 and Week 14
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Notes [16] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Per protocol, statistical analysis was not planned for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Double Blind: Cohort 2: Number of Participants With Clinical Global Impression of Change – Improvement (CGI-I) at Week 8 [17] | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The CGI-I scale is a clinician-rated 7-point Likert scale used to assess the degree to which the participant's epilepsy symptoms have changed relative to Baseline. It was rated as 1. "very much improved"; 2. "much improved"; 3. "minimally improved"; 4. "no change"; 5. "minimally worse"; 6. "much worse"; 7. "very much worse". Higher scores indicated worse condition. Baseline was defined as non-missing value of last assessment before first dose.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Week 8
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Notes [17] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Per protocol, statistical analysis was not planned for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Week -8 through Week 14 in Double blind phase and from Week 16 to Week 68 in open label phase
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Adverse event reporting additional description |
Safety Population: included all randomized participants who received at least 1 dose of study medication.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
16.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Open Label: Ganaxolone in Double-blind Phase
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Reporting group description |
Following the completion of the double-blind phase, participants randomized to ganaxolone remained on the drug at 1800 mg/day + AED. Participants from Double Blind: Cohort 1 - Ganaxolone and Double Blind: Cohort 2 - Ganaxolone were combined to enter in Open Label: Ganaxolone in Double-blind Phase | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Open Label: Placebo in Double-blind Phase
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Reporting group description |
Following the completion of the double-blind phase, participants randomized to placebo were transitioned to ganaxolone + AED. Participants from Double Blind: Cohort 1 - Placebo and Double Blind: Cohort 2 - Placebo were combined to enter in Open Label: Placebo in Double-blind Phase | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Double Blind: Cohort 1 and Cohort 2- Ganaxolone
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Reporting group description |
Participants were administered ganaxolone 1200 milligrams per day (mg/day) and 1800 mg/day + Antiepileptic drug (AED) in Cohort 1 and Participants were administered Ganaxolone 1800 mg/day + AED in Cohort 2. Following the completion of the double-blind phase, participants randomized to placebo were transitioned to ganaxolone while participants randomized to ganaxolone remained on the drug at 1800 mg/day in the open-label phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Double Blind: Cohort 1 and Cohort 2 - Placebo
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Reporting group description |
Participants were administered Placebo + AED in Cohort 1 and Cohort 2. Following the completion of the double-blind phase, participants randomized to placebo were transitioned to ganaxolone while participants randomized to ganaxolone remained on the drug at 1800 mg/day in the open-label phase | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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03 Dec 2013 |
Inclusion criterion 6.e was added: “Perampanel: The use of perampanel was allowed provided that the subject had been maintained on a stable dose of perampanel for ≥ 3 months and had not experienced any serious psychiatric and behavioral reactions such as hostility- or aggression related adverse reactions. Section 9.4.10 (Background antiepileptic drug [AED] Medications) was modified state that perampanel was permitted as a concomitant medication only if the subject had been on a stable dose for at least 3 months prior to screening and had not experienced any serious psychiatric and behavioral reactions, and was expected to remain on a constant dose through the double-blind phase of the study. An exclusion criterion was added (#12) and existing exclusion criteria #12 through #24 were re-numbered one number higher. The new exclusion criterion was: “Current use of ezogabine (retigabine; Potiga®; Trobalt®) was not permitted. Subjects who may have used this agent in the past were to have been off this medication for at least 3 months prior to screening and were to have had a documented normal fundoscopic examination by an ophthalmologist. Section 9.4.10 (Background AED Medications) was modified state that current use of ezogabine (retigabine) was not permitted, and that subjects who may have used this agent in the past were to have been off this medication for at least 3 months prior to screening and were to have had a documented normal fundoscopic exam by an ophthalmologist. Exclusion criterion #16 (history of drug abuse) was re-numbered to #17 and revised as follows: “The subject had a positive urine drug screen at screening or met criteria for current or historical Substance Use Disorder (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM]-V criteria) within the past 5 years. As with other AEDs, the use of alcohol was not advised. |
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10 Mar 2014 |
The original treatment scheme was 4 weeks of prospective baseline plus 63 weeks of treatment: 1 week of titration, 4 weeks at 1200 milligrams per day (mg/day), 4 weeks at 1800 mg/day for the double-blind phase, 1-week transition to open-label, and 51 weeks at 1800 mg/day for the open-label phase. Treatment was then de-escalated over 2 weeks. A second treatment scheme was added and called ‘Cohort 2,’ as follows: 4 weeks of prospective baseline plus 68 weeks of treatment: 2 weeks of titration, 12 weeks at 1800 mg/day for the double-blind phase, 2 weeks of transition to open-label, and 50 weeks at 1800 mg/day for the open-label phase. Treatment was then de-escalated over 2 weeks. The protocol was revised in other sections as appropriate to support the addition of the second treatment scheme (i.e., Cohort 2), as follows: A new secondary objective was added: “To evaluate serum levels of ganaxolone at 1200 mg/day and 1800 mg/day after chronic dosing.”; The planned sample size was increased from 150 subjects to 200 subjects, with approximately 50 subjects being enrolled into Cohort 1 and 150 subjects being enrolled into Cohort 2. Randomization remained at 1:1 ganaxolone or placebo in both cohorts; A schedule of events was added for Cohort 2; The primary efficacy endpoint was the change from baseline in 28-day seizure frequency during the double-blind phase for subjects in Cohort 2; A graphic illustration of the study design for Cohort 2 was added; A table showing the dosing schedule for Cohort 2 was added. Inclusion criterion #5 and exclusion criterion #9 were clarified. Randomization was modified to be stratified by country. The Per Protocol (PP) population was re-defined to require that subjects receive at least 12 weeks of treatment, rather than 9 weeks, without major protocol violations. The analysis method for the primary efficacy variable was revised from an ANCOVA with treatment and pooled countries as factors to an ANCOVA with treatment and country as factors. |
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23 Sep 2014 |
The planned sample size for Cohort 2 was increased from 150 subjects to 292 subjects. The time period for determination of the baseline seizure frequency was modified from a 4-week retrospective period plus a 4-week prospective period to an 8-week prospective period. The number of study sites was increased from 30 to 55 (both approximately), and the estimate of the time required for enrollment of study subjects was increased from 20 months to 26 months. Inclusion criterion #5 and exclusion criterion #6 were clarified. Section 9.4.11 (Excluded Prior and Concomitant Medications) was modified to add that treatment with the 5-α-reductase inhibitor finasteride may not be initiated during the study because it affects endogenous levels of allopregnanolone, which could affect seizure frequency. |
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08 Apr 2016 |
The planned sample size for Cohort 1 was decreased from 50 subjects to 46 subjects. The planned sample size for Cohort 2 was increased from 292 subjects to 359 subjects. Instead of the single primary efficacy endpoint of percent change from baseline in 28-day seizure frequency, two co-primary efficacy endpoints were defined because of the difference in registration requirements in the US and the EU. The original primary endpoint was unchanged, and was to be used to support a US submission, and a second co-primary endpoint of 50% responder rate during the Maintenance Period was added to support an EU submission. This change was made throughout the study protocol. In addition to the second co-primary efficacy endpoint, three key secondary efficacy endpoints were identified, and a fixed sequence analysis procedure was established to protect the familywise error rate at 0.05. These endpoints were: 50% responder rate during the Titration + Maintenance Period (Cohort 2), change from baseline in the number of seizure-free days per 28-day period during the Titration + Maintenance Period (Cohort 2), and CGI-I at Week 14 of the double-blind phase (Cohort 2). It was stated that all remaining secondary efficacy endpoints would be tested at an alpha of 0.05 and that those p-values would be nominal. Exploratory efficacy endpoints of weekly seizure frequency for each week after randomization during the double-blind phase in Cohort 2 and 28-day seizure frequency for each 4-week period in the open-label phase of the study were added. For inclusion criterion #6, it was added that AEDs could be adjusted during the open-label phase of the study. A criterion for withdrawal from the study (liver function test abnormalities) was added to Section 9.3.4.1 of the study protocol. Specific values of liver function test elevations had to be met to fulfill this criterion, and these were defined in the study protocol. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |