| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Staphylococcus aureus Bacteremia Including Infective Endocarditis |
| Batteriemia da Staphylococcus aureus compresa l'endocardite infettiva |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Complicated S. aureus bacteremia and SA-RIE.(right-sided infective
endocarditis caused by Staphylococcus Aureus) |
| Batteriemia da Staphylococcus aureus complicata e SA-RIE (endocardite infettiva da S. aureus nella sezione destra del cuore) |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10004035 |
| E.1.2 | Term | Bacterial infection due to staphylococcus aureus |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare telavancin to standard intravenous therapy (ie, vancomycin,
daptomycin, anti-staphylococcal penicillin, or cefazolin) clinical
outcomes in the treatment of S. aureus bacteremia including S. aureus
right-sided infective endocarditis (SA-RIE) |
| ¿ Confrontare la telavancina agli outcome clinici della terapia endovenosa standard (ovvero, vancomicina, daptomicina, penicillina anti-stafilococcica o cefazolina) nel trattamento della batteriemia da S. aureus, compresa l'endocardite infettiva da S. aureus nella sezione destra del cuore (SA-RIE) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the incidence of new metastatic foci of S. aureus infection
after Day 8
- To evaluate the safety and tolerability of telavancin compared with
standard intravenous therapy in the treatment of S. aureus bacteremia
including SA-RIE |
¿ Valutare l'incidenza dei nuovi focolai metastatici dell'infezione da S. aureus dopo il Giorno 8;
¿ Valutare la sicurezza e la tollerabilit¿ della telavancina rispetto alla terapia endovenosa standard nel trattamento della batteriemia da S. aureus compresa la SA-RIE.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female at least 18 years old at the time of consent
2. Subject has signed an informed consent form. If a subject is unable
to give consent, when legally permitted, consent must be obtained from
the subject's legally acceptable representative.
NOTE: Subject, or appropriate legal representative, must be able to
communicate effectively with investigator and site staff
3. At least one blood culture positive for S. aureus obtained within 48
hours before randomization, referred to as the qualifying blood culture
(QBC)
4. In addition to the QBC, subject must have at least one of the
following signs or symptoms of bacteremia:
• Temperature = 38.0°C
• White blood cell (WBC) count > 10,000 or < 4,000 cells/µL, or > 10%
immature neutrophils (bands) regardless of total peripheral WBC count
• Tachycardia (heart rate > 90 bpm)
• Tachypnea (respiratory rate >20 breaths/min)
• Hypotension (systolic blood pressure <90 mmHg)
• Signs and symptoms of localized catheter-related infection
(tenderness and/or pain, erythema, swelling, purulent exudate within 2
cm of entry site)
5. Subject must, at enrollment, have either 1) known right-sided
infective endocarditis by Modified Duke's Criteria, 2) known complicated
bacteremia, demonstrated as signs or symptoms of metastatic foci of S.
aureus infection (eg, any infection remote from the primary focus caused
by hematogenous seeding or extension of infection beyond the primary
focus), or 3) at least one of the following risk factors for complicated
bacteremia [25-28].
• A central venous catheter (CVC) in the internal jugular or subclavian
vein (Note: peripheral venous catheters are not sufficient for
enrollment)
• Any CVC considered to be the source of the infection, demonstrated
by inflammation or purulent drainage from the CVC insertion site
• Presence of a long-term intravascular catheter (eg, tunneled cuffed
intravascular catheter or subcutaneous port catheter); must be removed
within 3 days after enrollment
• New or diastolic cardiac murmur
• Community onset bacteremia (eg, subject does not live in a
healthcare facility)
• Pathogen known to be MRSA at enrollment
• Duration of symptoms =2 days at time of presentation (prior to start
of antibiotic therapy)
• Skin exam findings suggesting acute systemic infection (ie, petechiae,
vasculitis, infarcts, ecchymoses or pustules due to the infection)
6. Willing to receive intravenous antibiotics for the duration of
treatment
7. Expected survival of at least 3 months
8. Female subjects must be non-pregnant and non-lactating. If a female
subject is of childbearing potential, must have a documented negative
pregnancy test at screening
NOTE: All females are considered to be of childbearing potential unless
they are postmenopausal (amenorrheic for at least 2 years) or
documented to be surgically sterile (bilateral tubal ligation or total
hysterectomy). A subject may be admitted to the study on the basis of a
negative urine pregnancy test (local lab), pending the result of the
serum pregnancy test.
9. If sexually active, must agree to use a highly effective method of
birth control with partners of childbearing potential during the study and
for 1 month after study drug dosing
NOTE: A highly effective method of birth control is defined as one that
results in a low failure rate (ie, < 1% per year) when used consistently
and correctly, such as implants, injectables, combined oral
contraceptives, some intra-uterine devices (IUDs), sexual abstinence, or
a vasectomized partner. Male subjects must agree to use medically
acceptable birth control for at least one month following last dose of
study medication. A vasectomy or a condom used with a spermicide is a
medically acceptable birth control method for males.
10. Considered likely to comply with the study procedures and to return
for scheduled evaluations. |
1. Uomini e donne di almeno 18 anni di età al momento del consenso.
2. Il soggetto deve firmare un modulo di consenso informato. Qualora un soggetto non sia in grado di fornire il proprio consenso, quando legalmente consentito, è necessario acquisire il consenso da parte del rappresentante del soggetto riconosciuto a livello legale.
NOTA: il soggetto, o il suo rappresentante legale, deve essere in grado di comunicare efficacemente con lo sperimentatore e lo staff del centro.
3. Nelle 48 ore precedenti la randomizzazione ci deve essere almeno una emocoltura positiva per S. aureus; tale coltura viene definita come emocoltura di idoneità (Qualifying Bood Culture, QBC).
4. Oltre alla QBC, i soggetti devono presentare almeno uno dei seguenti segni o sintomi di batteriemia:
• Temperatura = 38,0°C
• Conta leucocitaria (White Blood Cell, WBC) > 10.000 o < 4.000 cellule/µL o > 10% di neutrofili immaturi (formula a banda), indipendentemente dalla conta leucocitaria (WBC) periferica totale.
• Tachicardia (frequenza cardiaca > 90 bpm)
• Tachipnea (frequenza respiratoria > 20 atti respiratori/min)
• Ipotensione (pressione sistolica < 90 mmHg)
• Segni e sintomi di infezione localizzata da catetere (indolenzimento e/o dolore, eritema, gonfiore, essudato purulento nel raggio di 2 cm dal sito di ingresso)
5. Al momento dell'arruolamento, il soggetto deve presentare o 1) endocardite infettiva nota nella sezione destra del cuore secondo i criteri di Duke modificati o 2) batteriemia complicata nota, dimostrata da segni o sintomi di focolai metastatici di infezione da S. aureus (ad esempio, qualsiasi infezione a distanza dal focolaio primario causata da semina ematogena o dall'estensione dell'infezione oltre il focolaio primario) o 3) almeno uno dei seguenti fattori di rischio per la batteriemia complicata[25-28].
• Un catetere venoso centrale (CVC) nella giugulare interna o nella vena succlavia (nota: i cateteri venosi periferici non sono sufficienti per l'arruolamento).
• Qualsiasi CVC che si consideri essere la fonte dell'infezione, dimostrata dalla presenza di infiammazione o da secrezione purulenta dal sito di inserimento del CVC.
• Presenza di un catetere intravascolare a lungo termine (ad esempio, catetere intravascolare tunnellizzato cuffiato o catetere con port sottocutaneo); questo deve essere rimosso nei 3 giorni successivi all'arruolamento.
• Un nuovo soffio al cuore o un soffio al cuore diastolico.
• Batteriemie di origine comunitaria (ovvero, il soggetto non vive in una struttura sanitaria).
• Patogeno noto come MRSA all'arruolamento
• Durata dei sintomi = 2 giorni al momento della presentazione (prima di iniziare la terapia antibiotica).
• Risultati degli esami cutanei che suggeriscono un'infezione sistemica acuta (cioè, petecchie, vasculite, infarti, ecchimosi o pustole dovute all'infezione).
6. Il soggetto deve essere disposto a sottoporsi a una terapia antibiotica per via endovenosa per la durata del trattamento.
7. Sopravvivenza attesa di almeno 3 mesi.
8. I soggetti di sesso femminile non devono essere in gravidanza e non devono essere in lattazione. Se un soggetto di sesso femminile è in età fertile, deve essere sottoposto ad un test di gravidanza che, allo screening, deve risultare negativo e tale risultato deve essere documentato.
NOTA: tutte le donne sono considerate potenzialmente fertili a meno che non siano in post-menopausa (amenorrea per almeno 2 anni) o a meno che non venga documentato che siano chirurgicamente sterili (legatura tubarica bilaterale o isterectomia totale). Un soggetto può essere ammesso allo studio sulla base di un test di gravidanza condotto su campione di urine che abbia restituito esito negativo (laboratorio locale), in attesa del risultato del test di gravidanza condotto su un campione di siero.
9. Se sessualmente attivi, durante lo studio e per 1 mese dopo la somministrazione del farmaco dello studio, i soggetti devono acconsentire ad utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace con i/le partner potenzialmente fertili
NOTA: per metodo di controllo delle nascite altamente efficace si intende un metodo che abbia un tasso di fallimento basso (cioè, < 1% all'anno), quando utilizzato in modo coerente e corretto come, ad esempio, impianti, agenti iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini (IUD), astinenza sessuale o un partner vasectomizzato. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare dei metodi contraccettivi accettabili da un punto di vista medico per almeno un mese dopo la somministrazione dell'ultima dose del farmaco dello studio. Per i soggetti di sesso maschile, una vasectomia o un preservativo utilizzato con uno spermicida rappresenta un metodo di controllo delle nascite accettabile da un punto di vista medico.
10. Deve essere probabile che rispetti le procedure dello studio e che faccia ritorno per le valutazioni in programma. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Treatment with any potentially effective (anti-staphylococcal)
systemic antibiotic for more than 48 hours within 7 days before
randomization
EXCEPTION: Documented resistance to the prior systemic antibacterial
therapy, confirmed by a microbiological laboratory report (pathogens
non susceptible to telavancin, or non-susceptible to daptomycin and a
vancomycin MIC >1 mcg/mL are not permitted)
2. Requirement or anticipated requirement of potentially effective
(anti-staphylococcal) non-study systemic antibiotics during the study
3. Presence of an infection source (eg, intravascular line, abscess,
infected prosthetic material, wound) that will not be managed or
controlled (eg, removal of line, drainage of abscess, removal of infected
prosthesis, or debridement of wound) within the first 3 days of study
drug treatment
4. Presence of prosthetic cardiac valve or cardiac device (eg,
implantable cardioverter defibrillator [ICD]), permanent pacemaker, or
cardiac valve support ring)
5. Known or suspected left-sided infective endocarditis (LIE), according
to Modified Duke Criteria (Appendix 1)
NOTE: Right-sided infective endocarditis (RIE) is permitted
6. Known or suspected osteomyelitis or meningitis
NOTE: Investigators should use clinical judgment to determine whether
additional imaging studies (eg, X-ray, computed tomography scan,
magnetic resonance imaging) are indicated at screening to rule out the
presence of osteomyelitis
NOTE: Evidence of metastatic complications related to the primary
infection such as right-sided endocarditis, septic arthritis, septic
pulmonary emboli are permitted. S. aureus pneumonia is permitted
7. Prior episode of invasive S. aureus infection (defined as having
resolved after appropriate follow-up per discretion of the investigator)
within the past 30 days
8. Infecting pathogen with confirmed (prior to enrollment) nonsusceptibility
to telavancin; or confirmed non susceptibility to
daptomycin and a vancomycin MIC >1 mcg/mL; or a mixed polymicrobial
infection with a Gram-negative pathogen with confirmed resistance to
aztreonam
9. Subjects with HIV/AIDS requiring prophylactic
trimethoprim/sulfamethoxazole are excluded (or requiring potentially
effective concomitant administration of agents containing cyclodextrin
(eg, itraconazole, voriconazole)
10. Previous participation in an anti-infective study during the past 12
months
11. A history of significant allergy or intolerance to telavancin; caution
should be taken in subjects with a history of severe hypersensitivity
reaction to vancomycin. If the pathogen is known MRSA, allergy to both
vancomycin and daptomycin. If the pathogen is known MSSA, allergy to
both anti-staphylococcal PCN/cephalosporin and daptomycin
12. Solid organ transplantation or bone marrow transplantation within
6 months before randomization
13. Severe neutropenia, defined as an absolute neutrophil count (ANC)
<500 cells per microliter, or expected development of severe
neutropenia during study
14. Known or suspected human immunodeficiency (HIV) infection with
a CD4+ T-cell count <100/µL within the previous 6 months
NOTE: Subjects with HIV/AIDS requiring prophylactic
trimethoprim/sulfamethoxazole are excluded (or requiring potentially
effective (anti-staphylococcal) non-study systemic antibiotics during the
study).
15. Severe liver disease, ie, Child-Pugh Class C (Appendix 2), or
aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT)
more than 10 times the upper limit of normal (ULN)
16. Requirement for acute renal replacement therapy; or acute kidney
injury (AKI) defined as an acute decrease in creatinine clearance (CrCl)
to < 30 mL/min and at least one of the following:
¿ =2x increase in serum Cr or 50% decrease in glomerular filtration
rate (GFR) within the 2 weeks prior to enrollment (RIFLE stage 2 injury
(Appendix 3)
¿ oliguria defined as urine output <0.5 mL/kg per hour for =12 hours
at any time during screening
NOTE: Chronic renal insufficiency with a stable CrCl <30 mL/min,
including chronic hemodialysis, is permitted
17. Shock or hypotension (supine systolic blood pressure <80 mm Hg)
unresponsive to fluids or pressors within 24 hours prior to
randomization
18. QTc >500 msec (using either the Bazett or Fridericia formula),
congenital long QT syndrome, or uncompensated or new onset heart
failure
19. Serum creatine kinase (CK) =2000 U/L
20. Breast-feeding or pregnant or intending to become pregnant (self
or partner) at any time during the study
21. Any other condition that in the opinion of the investigator would
jeopardize the safety or rights of a subject or would render the subject
unable to comply with the protocol; or any other condition that in the
opinion of the investigator may confound the data. |
1. Trattamento con qualsiasi antibiotico sistemico (anti-stafilococco) potenzialmente efficace per un periodo superiore a 48 ore nei 7 giorni precedenti la randomizzazione.
ECCEZZIONE: resistenza documentata alla precedente terapia antibatterica sistemica, confermata da una relazione microbiologica di laboratorio (patogeni non suscettibili alla telavancina o non suscettibili alla daptomicina e un MIC di vancomicina > 1 µg/mL non sono ammessi).
2. Richiesta o richiesta prevista di antibiotici sistemici non correlati allo studio potenzialmente efficaci (anti-stafilococchi) durante lo studio.
3. Presenza di una fonte di infezione (ad esempio, una linea intra-vascolare, ascessi, materiale protesico infetto, ferita) che non sarà gestita o controllata (ad esempio, rimozione della linea, drenaggio dell'ascesso, rimozione della protesi infetta o sbrigliamento della ferita) entro i primi 3 giorni di trattamento con il farmaco dello studio.
4. Presenza di un valvola cardiaca protesica o di un dispositivo cardiaco (ad esempio, un defibrillatore cardioverter impiantabile [ICD]), un pacemaker permanente o anello di supporto della valvola cardiaca).
5. Endocardite infettiva nella sezione sinistra del cuore (LIE) nota o sospetta, secondo i Criteri di Duke modificati (Appendix 1)
NOTA: è ammessa l'endocardite infettiva nella sezione destra del cuore (RIE)
6. Osteomielite o meningite nota o sospetta
NOTA: gli sperimentatori devono usare il proprio giudizio clinico per determinare se ulteriori studi di imaging (ad esempio, raggi X, tomografia computerizzata, risonanza magnetica) siano indicati allo screening per escludere la presenza di osteomielite.
NOTA: evidenze di complicanze metastatiche correlate all'infezione primaria, come endocardite nella sezione destra del cuore, artrite settica ed emboli polmonari settici sono consentiti. Polmonite da S. aureus è consentita
7. Precedente episodio di infezione invasiva da S. aureus (definito come risolto dopo un adeguato follow-up a discrezione dello sperimentatore) negli ultimi 30 giorni
8. Patogeno responsabile dell'infezione con non sensibilità confermata (prima dell'arruolamento) alla telavancina; o non sensibilità confermata alla daptomicina e un MIC di vancomicina > 1 µg/mL; o un'infezione polimicrobica mista con un patogeno Gram-negativo con resistenza confermata all'aztreonam.
9. Sono esclusi i soggetti con HIV/AIDS che necessitano di profilassi con trimetoprim/sulfametossazolo (o che richiedono la somministrazione concomitante, potenzialmente efficace, di agenti contenenti ciclodestrine (ad esempio, itraconazolo, voriconazolo).
10. Precedente partecipazione a uno studio anti-infezione nel corso degli ultimi 12 mesi.
(per i successivi criteri, fare riferimento al protocollo) |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Efficacy : Clinical outcome (success or failure) |
| Efficacia: outcome clinico (successo o insuccesso) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At TOC visit (either 56 (+/-2) days or 70 (+/- 2) days after randomization, depending on the classification of the infection type) in the mITT analysis set. |
| Alla visita TOC (o 56 (+/-2) giorni o 70 (+/-2) giorni dopo la randomizzazione, secondo la classificazione del tipo di infezione) nel set di analisi mITT. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy:
¿ Development of new metastatic foci of S. aureus infection after Day 8
¿ For subjects with a positive S. aureus blood culture on Day 1, time to
all blood cultures negative for S. aureus for two days in succession (i.e.,
clearance of bacteremia) (does not have to be consecutive calendar
days); date will be first of the two days in succession.
Evaluation of signs and symptoms consistent with S. aureus infection
such as: Blood cultures, physical examination, and echocardiography
(TEE, or TTE if TEE is not possible); and may also include, but not limited
to, chest X-ray, additional specimen cultures, ultrasonography, bone
scan, computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI),
and positron emission tomography (PET) scan.; Safety:
Adverse Events
Clinical laboratory results
Vital signs
Use of concomitant medication
Physical examination; Pharmacokinetic, From approximately 124 subjects randomized to
receive telavancin. |
Efficacia:
¿ Sviluppo di nuovi focolai metastatici dell'infezione da S. aureus dopo il Giorno 8.
¿ Per i soggetti con emocoltura positiva per S. aureus il Giorno 1, tempo fino al momento in cui tutte le emocolture risultino negative per S. aureus per due giorni di seguito (ad esempio, clearance della batteriemia) (non devono essere giorni da calendario consecutivi); la data sar¿ la prima dei due giorni consecutivi.
Le valutazioni di segni e sintomi compatibili con le infezioni da S. aureus, come emocolture, esame obiettivo ed ecocardiografia (TEE o TTE se TEE non pu¿ essere eseguito); queste valutazioni possono anche includere, e non solo, radiografia del torace, colture di campioni supplementari, ecografia, scintigrafia ossea, tomografia computerizzata (TAC), risonanza magnetica (RM) e tomografia ad emissione di positroni (PET).; Sicurezza:
Eventi Avversi
Risultati clinici di laboratorio
Parametri vitali
Uso di farmaci concomitanti
Esame obiettivo
; Farmacocinetica, da circa 124 soggetti randomizzati a ricevere la telavancina. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Screening to TOC; Screening to TOC; Day 1: At 1 hour, between 4 to 8 hours, and D2: 24 hours after the
start of the infusion.
Days 3, 5: Predose
Day 7: Predose , and between 4 to 8 hours after the start of the infusion.
Day 14: Predose
For each televancin dose change: predose, between 1-4 hours after start
of infusion, 24 hours after start of infusion and within 30 minutes of next
dose |
Dallo screening alla TOC; Dallo screening alla TOC; Giorno 1: a 1 ora, tra 4 e 8 ore, e D2: 24 ore dopo l'inizio dell'infusione.
Giorni 3, 5: pre-dose.
Giorno 7: pre-dose, e tra 4 e 8 ore dopo l'inizio dell'infusione.
Giorno 14: pre-dose.
Per ciascun cambio dose di telavancina: pre-dose, tra 1-4 ore dopo l'inizio dell'infusione, 24 ore dopo l'inizio dell'infusione e entro 30 minuti dalla dose successiva. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 49 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Colombia |
| Israel |
| Mexico |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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