Clinical Trial Results:
FEASIBILITY of IBIS 3. An International Breast Intervention Study investigating Prevention Of Late Recurrence in ER+ breast cancer survivors following 5 years of adjuvant treatment
Summary
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EudraCT number |
2014-004430-26 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
23 May 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
05 Jan 2019
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First version publication date |
05 Jan 2019
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
010207QM
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
ISRCTN93764730 | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Queen Mary University of London
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Sponsor organisation address |
Joint Research Management Office QM Innovation Building, 5 Walden Street, London, United Kingdom, EC1M 6BQ
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Public contact |
Mays Jawad, Queen Mary University of London, +44 020 7882 7265, research.governance@qmul.ac.uk
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Scientific contact |
Mays Jawad, Queen Mary University of London, 2078827265 020 7882 7265, research.governance@qmul.ac.uk
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
23 May 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
26 Mar 2018
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
23 May 2018
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To determine acceptability and feasibility of recruitment, recruitment rate and number of sites required for a main trial. This larger trial will investigate the prevention of late recurrence with an aromatase inhibitor and/or metformin and/or zoledronic acid or standard care (no treatment) in high risk breast cancer survivors.
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Protection of trial subjects |
Aromatase inhibitors (AIs) are associated with reduced bone-mineral density leading to increased risk of fracture. To address this concern a baseline bone density scan (DXA) will be performed on all women taking part in this randomisation to identify those who may have osteoporosis. In addition, osteopenic women randomised to an AI will be given a repeat DXA scan at final visit if last DXA was more than 12 months ago. Osteoporotic patients will be managed in accordance with local clinical procedures for treatment of such women i.e., take bisphosphonate treatment and have regular DXA scans.
For metformin. the initial side effect of bloating, nausea and diarrhoea will be mitigated by use of a run-in one month dose escalation. It is recommended that patients take loperamide (Imodium®) to help ease these side effects.
For zoledronic acid, osteonecrosis of the jaw (ONJ) is a rare complication. This complication is usually observed in cancer patients, probably due to the repeated dosage regimen and the prolonged exposure. The annual dosage regimen used in postmenopausal osteoporosis, on the other hand, is considered safe with regard to the risk of ONJ. Before zoledronic acid is initiated, patients should undergo an oral examination and appropriate preventive dentistry and be advised on maintaining good oral hygiene. Patients should avoid invasive dental procedures (extractions and implants) during therapy if possible. Any dental surgery must be completed before starting treatment on zoledronic acid. It is recommended that patients have a dental check-up within 6 months before randomisation in case any dental treatment is required, delaying zoledronic acid treatment.
Should any side effect become intolerable, the patient can try a treatment holiday, with the option of withdrawing from trial treatment always being an option.
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Background therapy |
N/A | ||
Evidence for comparator |
The evidence that aromatase inhibitors are effective as treatment for ER+ positive breast cancer in post-menopausal women is now overwhelming and has been summarised in an overview (Dowsett et al, 2010). The potential role of AIs in prevention has been reviewed by Cuzick et al (2011) and the IBIS-II trial confirmed the effectiveness of anastrozole in preventing breast cancer (Cuzick et al, 2014). The appropriate duration of treatment of AIs is unclear. This trial will allow a randomised evaluation of the extension of the treatment interval by 2 years. The evidence in favour of repurposing metformin as an active drug for breast cancer has recently been summarised (Thompson, 2014). In essence there is epidemiological, in vivo and human phase II and emerging phase III trial evidence. Two robust phase II trials in women with breast cancer (Hadad et al 2011; Niraula et al 2012), show that metformin reduces tumour proliferation and suppresses serum insulin levels. This is thought to work both through direct anti-tumour effects (via AMPK and mitochondrial mechanisms) and via systemic insulin based mechanisms. Several randomised adjuvant studies have shown that bisphosphonates reduce the risk of recurrence in early breast cancer when used at the time of diagnosis (Powles et al, 2006; Ha et al 2007; Gnant et al, 2009; deBoer et al, 2011). Bisphosphonates have also been shown to abrogate the bone loss associated with use of an AI, and to reduce recurrence and death rates in one trial when used in combination with either tamoxifen or an aromatase inhibitor after treatment with the LHRH (Luteinizing-hormone-releasing hormone) agonist goserelin in premenopausal women (ABCSG12: Gnant et al, 2009 ). Although negative results overall have also been reported in the AZURE trial (Coleman et al, 2011), there was a benefit in women who were more than 5 years past the menopause (most of the patients in this study will also have been post-menopausal for at least 4 years). | ||
Actual start date of recruitment |
27 Sep 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 89
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Worldwide total number of subjects |
89
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EEA total number of subjects |
89
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
40
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From 65 to 84 years |
49
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Patients were recruited over a 12 month period from 27th September 2016-26th September 2017 from 13 UK centres. Patients were recruited via breast cancer clinics at local sites and also via GPs acting as Patient Identification Centres (PICs). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
434 patients were approached to join the study. Main reasons for non-participation included no response, not interested in clinical research, concerns of drug side effects, ineligible and no desire to undergo screening tests. 100 of those patients wanted to join but 11 of these failed screening tests (eGFR and insulin in blood samples & DXA scan) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
No
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Arm title
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Aromatase Inhibitor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Anastrozole
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
1 x 1mg daily dose of the AI will be taken orally, and should be swallowed whole with water. The tablet should be taken at the same time each day and it does not matter if it is taken before, with or after food. In the case a patient misses a dose or vomits she should continue to take one dose the next day. She should not double the dose.
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Investigational medicinal product name |
Exemestane
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
1 x 25mg daily dose of the AI will be taken orally, and should be swallowed whole with water. The tablet should be taken at the same time each day and it does not matter if it is taken before, with or after food. In the case a patient misses a dose or vomits she should continue to take one dose the next day. She should not double the dose.
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Investigational medicinal product name |
Letrozole
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
1 x 2.5mg daily dose of the AI will be taken orally, and should be swallowed whole with water. The tablet should be taken at the same time each day and it does not matter if it is taken before, with or after food. In the case a patient misses a dose or vomits she should continue to take one dose the next day. She should not double the dose.
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Arm title
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Metformin | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Metformin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
1 x 500mg daily from day to day 14; 1 x 850mg daily from day 15 to day 28; 1 x 850mg twice dailiy from day 29 to end of trial. The daily dose of metformin will be increased slowly up to one tablet taken twice daily, and will be taken orally. Serum creatinine should be measured at year 1 (if on zoledronic acid too this will be measured every 6 months) and treatment should be withheld if renal function has deteriorated (calculated eGFR < 45mls/min or > 20% reduction in eGFR from baseline).
The tablets should be taken at the same time each day with or just after food to lower the chance of stomach upset, and should be swallowed whole with water. In the case a patient misses a dose she should take one dose
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Arm title
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Zoledronic acid | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Zoledronic acid
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for dispersion for infusion, Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
4mg/100ml solution for infusion OR 4mg/5ml concentrate for infusion
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Arm title
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No treatment | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Randomised to no treatment - standard care at time when trial began | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
No intervention | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Arm title
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AI + Met | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Anastrozole
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
1 x 1mg daily dose of the AI will be taken orally, and should be swallowed whole with water. The tablet should be taken at the same time each day and it does not matter if it is taken before, with or after food. In the case a patient misses a dose or vomits she should continue to take one dose the next day. She should not double the dose.
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Arm title
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AI + ZA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Anastrozole
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
1 x 1mg daily dose of the AI will be taken orally, and should be swallowed whole with water. The tablet should be taken at the same time each day and it does not matter if it is taken before, with or after food. In the case a patient misses a dose or vomits she should continue to take one dose the next day. She should not double the dose.
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Investigational medicinal product name |
Letrozole
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
A 2.5mg tablet taken orally once a day
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Investigational medicinal product name |
Exemestane
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
A 25mg tablet taken orally once a day
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Arm title
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Met + ZA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Anastrozole
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
1 x 1mg daily dose of the AI will be taken orally, and should be swallowed whole with water. The tablet should be taken at the same time each day and it does not matter if it is taken before, with or after food. In the case a patient misses a dose or vomits she should continue to take one dose the next day. She should not double the dose.
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Arm title
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AI + Met + ZA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Anastrozole
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
1 x 1mg daily dose of the AI will be taken orally, and should be swallowed whole with water. The tablet should be taken at the same time each day and it does not matter if it is taken before, with or after food. In the case a patient misses a dose or vomits she should continue to take one dose the next day. She should not double the dose.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall trial (overall period)
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Reporting group description |
All randomised patients. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Final IBIS-3
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Final analysis of all 89 randomised patients into the IBIS-3 feasibility study.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Aromatase Inhibitor
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Metformin
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Zoledronic acid
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
No treatment
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Reporting group description |
Randomised to no treatment - standard care at time when trial began | ||
Reporting group title |
AI + Met
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
AI + ZA
|
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Met + ZA
|
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
AI + Met + ZA
|
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Reporting group description |
- | ||
Subject analysis set title |
Final IBIS-3
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Final analysis of all 89 randomised patients into the IBIS-3 feasibility study.
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End point title |
The recruitment of 100 patients within 12 months from first randomisation | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
To determine acceptability and feasibility of recruitment, recruitment rate and number of sites required for main trial.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
12 months
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Statistical analysis title |
Feasibility study | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
For the primary endpoint/outcome there is no formal statistical analysis. The primary outcome was to see whether breast cancer patients can be recruited into this study. All boxes ticked below done so that the form can be saved and closed.
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Comparison groups |
Aromatase Inhibitor v Metformin v Zoledronic acid v No treatment v AI + Met v AI + ZA v Met + ZA v AI + Met + ZA
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Number of subjects included in analysis |
89
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other [1] | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.05 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
NA | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
NA | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.95 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.05 | |||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard deviation
|
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Dispersion value |
1
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Notes [1] - For the primary endpoint/outcome there is no formal statistical analysis. The primary outcome was to see whether breast cancer patients can be recruited into this study. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
AEs should be reported from date of randomisation until Last Patient Last Visit (LPLV) plus an additional 14 days if receiving zoledronic acid at final visit.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20
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Reporting groups
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Reporting group title |
Aromatase Inhibitor
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Reporting group description |
Patients on AI who reported AE(s) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Metformin
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Patients on metformin reporting AE(s) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Zoledronic acid
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AI + Met
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AI + ZA
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Met + ZA
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AI + Met + ZA
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No treatment
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
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Amendment |
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05 Oct 2015 |
• Update on SAE reporting from the trials unit to the sponsor
• Update to TMG membership
• Clarification of dose adjustment schedule for Zoledronic acid in the appendix
• Update that Completion of CIOMs form is no longer required as it is not a requirement for CTIMPS within the UK
• An amendment to clarify PIs can sign SAEs and SUSARs electronically within the app
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14 Mar 2016 |
• Update membership of the TSC
• Change of trial statistician
• Removal of reference to long-term follow-up
• Clarification of eligibility criteria
• Clarification that patients can withdraw from any/all treatments
• Request for information on IMP brand and storage requirements to be provided to the trials office
• If nurse collects IMP on behalf of patient, a Chain of Custody form should be completed
• Clarification that screening blood samples should be taken at same time as research samples; if patients are then deemed ineligible, research blood samples will be kept and stored and may be used for future research
• Definition of physical examination and who can perform it
• Reference to document providing guidance for nurses on bone health, alcohol and oral hygiene advice
• Clarification of type and amounts for blood samples to be collected
• Instruction to schedule follow-up appointments 2 weeks before due date
• Removal of active 30 day post-treatment SAE reporting
• Explanation of how to report SAEs on patients who have stopped treatment
• Reference to REC changed to HRA
• Clarification that IBIS 3 CCO is within Barts CTU which is part of QMUL and that it is not registered under the Data Protection Act.
• Change for removal of plasma to take place at local sites
• Information to sites that patient identifiable information should be blacked out from any CRFs or documents when transferring to trials office
• Clarification that DMC will meet at least annually rather than every 6 months to be consistent with DMC Charter.
• Clarification of when screening ID is allocated, definition of what Patient identifiable information is collected, purpose and how it is stored
• Deletion of Study Documents section as not necessary
• Clarification that information on screening log is ‘pseudoanonymised’ rather than ‘anonymised’
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28 Jul 2016 |
• Deletion of text ‘(Note: death is an outcome and not an event)’ to clarify that death is not an outcome and should be reported as an SAE
• Clarification of TSC members’ roles from ‘observers’ to ‘non-voting members’
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21 Mar 2017 |
• Allowance of a baseline bone mineral density (BMD) scan to have been done between 12-24 months before joining the trial providing FRAX tool probability of 10 year fracture (%) is estimated and this is defined as low risk.
• For baseline DXA scans, explanation that it is acceptable to have hip (femoral neck or proximal femur) OR lumbar spine should T score only be available for one site (due to, for example, prosthesis or artefacts/osteophytes) and the T score for this site is >0.
• Allowance of a suitably qualified Advanced Nurse Practitioner to do prescriptions
• Recommendation that patients have a dental check-up within 6 months before randomisation in case any dental treatment is required, delaying zoledronic acid treatment.
• Addition of ‘currently being treated with a bisphosphonate’ to exclusion criteria for zoledronic acid
• Addition of ‘previous intolerance to AIs resulting in unsuitability to extended AI treatment’ to exclusion criteria for aromatase inhibitors
• Change from date of randomisation to date of screening of timeframe for screening tests
• Correction of a typo (CKD-EPI)
• Addition that members of the Coordinating Centre may visit hospital sites to assist with screening patients by viewing medical records and databases.
• To minimize patient waiting time for IMP and/or additional visits, it was decided that patient does not need to be present for randomisation. Eligibility can be re-checked on the phone before randomisation and within 72 hours of patient visit to collect IMP and complete patient questionnaires.
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06 Jun 2017 |
• Allowance of a baseline bone mineral density (BMD) scan to have been done between 12-24 months before joining the trial providing FRAX tool probability of 10 year fracture (%) is estimated and this is defined as low risk.
• For baseline DXA scans, explanation that it is acceptable to have hip (femoral neck or proximal femur) OR lumbar spine should T score only be available for one site (due to, for example, prosthesis or artefacts/osteophytes) and the T score for this site is >0.
• Allowance of a suitably qualified Advanced Nurse Practitioner to do prescriptions
• Recommendation that patients have a dental check-up within 6 months before randomisation in case any dental treatment is required, delaying zoledronic acid treatment.
• Addition of ‘currently being treated with a bisphosphonate’ to exclusion criteria for zoledronic acid
• Addition of ‘previous intolerance to AIs resulting in unsuitability to extended AI treatment’ to exclusion criteria for aromatase inhibitors
• Change from date of randomisation to date of screening of timeframe for screening tests
• Correction of a typo (CKD-EPI)
• To minimize patient waiting time for IMP and/or additional visits, it was decided that patient does not need to be present for randomisation. Eligibility can be re-checked on the phone before randomisation and within 72 hours of patient visit to collect IMP and complete patient questionnaires.
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27 Nov 2017 |
Change of treatment duration from 2 years to 6-18 months (dependent on date of randomisation)
• Final visit to be scheduled by 26th March 2018 and end-of-trial blood sample to be collected (as originally planned)
• End-of-trial dose of zoledronic acid (ZA) to be administered if previous dose given more than 5 months earlier. The last ZA dose was originally scheduled at 18 months if trial treatment had continued for 24 months (i.e. no ZA dose at the end-of-trial visit). This ensures that all patients randomised to ZA receive the benefit of treatment at last visit. Final visit apppointments for ZA patients should be scheduled for at least 2 weeks before last patient last visit (26th March 2018) as there is a period of 14 days of active pharmacovigilence reporting for these patients.
• DXA scan to be done for AI patients who were osteopenic at baseline if the previous scan was more than 12 months ago
• Change of TMG members
• Change of contact name for sponsor
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
The number of patients needed to make a main trial viable was not achieved and the decision was made to terminate earlier than planned but that all patients receive at least 6 months of treatment in order to answer secondary objectives. |