| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with allergic rhinoconjunctivities to ragweed pollen with or without asthma |
| Pazienti affetti da rinocongiuntivite allergica al polline di ambrosia con o senza asma |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with allergic rhinoconjunctivities to ragweed pollen with or without asthma |
| Pazienti affetti da rinocongiuntivite allergica al polline di ambrosia con o senza asma |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10021428 |
| E.1.2 | Term | Immune system disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of a 4-5 months SLIT treatment with Ragweed monomeric allergoid (LAIS Ragweed) administered at 1000 UA/day in ragweed allergic patients with rhinoconjunctivitis with/or without concomitant asthma, due to ragweed pollen by means of the Total Combined Score (TCS). |
| Valutare, mediante il punteggio totale combinato (Total Combined Score, TCS), l'efficacia di un trattamento SLIT di 4-5 mesi con un allergoide monomerico di ambrosia (LAIS Ambrosia) somministrato alla dose di 1000 UA/die in pazienti affetti da rinocongiuntivite allergica all'ambrosia con o senza asma concomitante, causata dal polline di ambrosia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Main secondary objective is to evaluate efficacy by means of:
-Six individual symptom scores of the Rhinoconjunctivitis Symptom Score (RSS) for the period V2-V3.
-The Total Rhinoconjunctivitis Symptom Score (TRSS) for the period V2-V3.
-The Total Rescue Medication Score (TRMS) for the period V2-V3.
-Number of well days (defined as days without intake of rescue medication and symptom, score ≤2).
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L'obiettivo secondario principale è valutare l'efficacia mediante:
-sei punteggi dei sintomi individuali del punteggio dei sintomi della rinocongiuntivite (Rhinoconjunctivitis Symptom Score, RSS) per il periodo V2-V3;
-il punteggio totale dei sintomi della rinocongiuntivite (Total Rhinoconjunctivitis Symptom Score, TRSS) per il periodo V2-V3;
-il punteggio totale del farmaco di soccorso (Total Rescue Medication Score, TRMS) per il periodo V2-V3;
-il numero di giorni positivi (ovvero i giorni senza assunzione di farmaci di soccorso e sintomi; punteggio ≤2).
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
•Female or male patients aged 18-75 years with a physician diagnosed history of at least two years of ragweed pollen induced allergic rhinitis and/or allergic rhinoconjunctivitis with/without seasonal allergic controlled asthma (level I-II of Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma).
•Clinically relevant sensitization to ragweed pollen.
•Positive clinical history of allergy due to ragweed pollen, proven by:
-Clinical symptoms appearing mostly related to ragweed allergens.
-Demonstration of a value of specific IgE to ragweed pollen (Amb a1> 2.5 KU/L) with ImmunoCAP test.
-Positive skin prick test for ragweed pollen (wheal diameter > 5mm, negative control < 2mm).
•Retrospective global symptoms score >8.
•Compliance and ability of the patient to complete a diary card for self-evaluation of the symptoms and anti-symptomatic medication.
•Availability to be present at the visits of the protocol for the duration of the study.
•Urinary negative pregnancy test (if women of childbearing age).
•Fertile women willing to use contraception.
•Women of childbearing potential that allow to use a highly effective method of birth control beginning to adopt at least one month prior to study enrollment and continuing to use it for the duration of the study.
•Signed and dated patient’s Informed Consent (subjects needed to be willing to give informed written consent and to adhere to dose and visit schedules).
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•Pazienti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 75 anni, con un’anamnesi diagnosticata di almeno due anni di rinocongiuntivite allergica e/o rinite allergica indotta dal polline di ambrosia, con o senza asma allergica stagionale controllata (livello I-II della Strategia globale per la cura e la prevenzione dell’asma dell'Iniziativa Globale per l'Asma [GINA]).
•Sensibilità clinicamente rilevante al polline di ambrosia.
•Anamnesi clinica positiva di allergia da polline di ambrosia, dimostrata mediante:
-sintomi clinici che appaiono principalmente legati agli allergeni ambrosia;
-dimostrazione di un valore di IgE specifiche per il polline di ambrosia (Amb a1 >2,5 KU/L) mediante il test ImmunoCAP;
-test Prick cutaneo positivo per il polline di ambrosia (diametro del pomfo >5 mm, controllo negativo <2 mm).
•Punteggio retrospettivo globale dei sintomi >8.
•Compliance e capacità del paziente di compilare un diario per l'autovalutazione dei sintomi e farmaci sintomatici.
•Disponibilità a sottoporsi alle viste previste dal protocollo per l'intera durata dello studio.
•Test di gravidanza sulle urine negativo (in caso di donne in età fertile).
•Disponibilità delle donne fertili ad usare metodi contraccettivi.
•Disponibilità delle donne potenzialmente fertili ad utilizzare un metodo altamente efficace di controllo delle nascite da almeno un mese prima dell'arruolamento nello studio e per l'intera durata della sperimentazione.
•Firma del Modulo di consenso informato del paziente datato (i soggetti devono essere disposti a fornire il proprio consenso informato scritto e a rispettare la dose di farmaco e gli orari delle visite).
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
•Simultaneous participation in other clinical trials.
•Patients who had used any investigational drugs within 30 days of screening.
•Previous immunotherapy with ragweed allergens or cross reacting allergens within the last 5 years.
•Ongoing immunotherapy with any allergen.
•Subjects who are unlikely to be able to complete the trial or likely to travel for extended periods during the season (not exposed or low exposition during the last week of August and the first and second week of September).
•Patients being in any relationship or dependency with the sponsor and/or investigator.
•Other reasons contra-indicating an inclusion into the trial according to the investigator’s estimation (e.g. poor compliance, inability of the patient to understand study documents and instructions).
•Predominant perennial allergic rhinitis.
•Patients with clinically relevant sensitization to other overlapping seasonal aero-allergens (alternaria, parietaria, etc), occurring during the ragweed season, cannot be included. In addition, patients with clinically relevant sensitization to perennial allergens like mites and animal dander of cat or dog (if living at home).
•Sensitization to wormwood with demonstration of specific IgE for Art v1 > 2.5 KU/L with ImmunoCAP test.
•Severe asthma, uncontrolled asthma or requiring daily continuative treatment with medium/high inhaled corticosteroids or bronchodilators.
•Lung function with a FEV <70% of the predicted value and /or <70% of the individual optimum value.
•Severe atopic dermatitis.
•Infections of the oral cavity.
•Rhino-sinusitis, rhinitis medicamentosa, polyposis.
•Patients with already diagnosed galactose-intolerance, lactase-deficiency, glucose-galactose-malabsorption or other malabsorption syndromes.
•History of anaphylaxis.
•Active tuberculosis.
•Diagnosed multi-systemic chronic autoimmune diseases.
•Diagnosed chronic disease involving lung (COPD, emphysema, bronchiectasis), heart (i.e. severe hypertension, heart failure, coronary disease), nervous system, thyroid, liver, spleen, kidney.
•Immune deficiency (for example induced by immunosuppressive drugs).
•Malignancy.
•Alcohol abuse as well as drug and/or medication abuse.
•Patients treated with drugs contra-indicated during immunotherapy.
•Contra-indication for adrenalin (subjects who are unable to or would not comply with the use of self-injectable epinephrine or are at a greater risk of developing adverse reactions after its use, or who have a history of self-injectable epinephrine use was ineligible).
•Completed or ongoing long-term treatment with tranquilizer or psycho active drugs.
•Subject who is breast-feeding, pregnant, or intend to become pregnant.
•Subjects who have any clinically significant condition or situation that the investigator judges would interfere with participation or study evaluations
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•Partecipazione contemporanea ad altri studi clinici.
•Pazienti che hanno usato un qualsiasi farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti allo screening.
•Immunoterapia precedente, negli ultimi 5 anni, con allergeni ambrosia o allergeni responsabili di reattività crociata.
•Immunoterapia in corso con qualsiasi allergene.
•Soggetti con scarse probabilità di poter portare a termine la sperimentazione o che probabilmente saranno in viaggio per lunghi periodi di tempo durante la stagione del polline (con un'esposizione ai pollini bassa o nulla durante l'ultima settimana di agosto e la prima e la seconda settimana di settembre).
•Pazienti con qualsiasi vincolo o dipendenza con lo sponsor e/o lo sperimentatore.
•Altre ragioni che, a discrezione dello sperimentatore, controindicano l'inclusione del soggetto nella sperimentazione (ad esempio scarsa compliance o incapacità del paziente di comprendere i documenti e le istruzioni dello studio).
•Rinite allergica perenne predominante.
•Pazienti con sensibilità clinicamente rilevante ad altri aeroallergeni stagionali concomitanti (Alternaria, Parietaria ecc) che si manifestano durante la stagione dell'ambrosia, nonché pazienti con sensibilità clinicamente rilevante ad allergeni perenni come gli acari e i peli di cane o gatto (se convivono con il paziente).
•Sensibilità all'assenzio dimostrata mediante un risultato del test ImmunoCAP per le IgE specifiche per l'Arte v1 >2,5 KU/L.
•Asma grave, non controllata o che richiede un trattamento giornaliero continuativo con dosi medie/alte di broncodilatatori o corticosteroidi per via inalatoria.
•Funzione polmonare con un FEV <70% del valore previsto e/o <70% del valore individuale ottimale.
•Dermatite atopica grave.
•Infezioni del cavo orale.
•Rinosinusite, rinite medicamentosa, poliposi.
•Pazienti con diagnosi stabilita di intolleranza al galattosio, ipolattasia, malassorbimento di glucosio-galattosio o altre sindromi da malassorbimento.
•Anamnesi di anafilassi.
•Tubercolosi attiva.
•Diagnosi di patologie autoimmuni croniche multisistemiche.
•Diagnosi di malattia cronica a carico dei polmoni (BPCO, enfisema, bronchiectasie), del cuore (ipertensione grave, insufficienza cardiaca, malattia coronarica), del sistema nervoso, della tiroide, del fegato, della milza o dei reni.
•Immunodeficienza (ad esempio indotta da farmaci immunosoppressori).
•Malignità.
•Abuso di alcol e droga e/o abuso di farmaci.
•Pazienti trattati con farmaci controindicati durante l'immunoterapia.
•Controindicazione per l'adrenalina (non possono essere inclusi i soggetti che non possono o non sono propensi ad assumere epinefrina autoiniettabile, che presentano un rischio maggiore di sviluppare reazioni avverse dopo il suo uso o che hanno un’anamnesi di uso di epinefrina autoiniettabile).
•Trattamento a lungo termine completato o in corso a base di tranquillanti o psicofarmaci.
•Soggetti in allattamento, gravidanza o che intendono avviare una gravidanza.
•Soggetti affetti da qualsiasi condizione clinicamente significativa o che secondo il giudizio dello sperimentatore potrebbe interferire con la partecipazione allo studio o le valutazioni della sperimentazione.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
To assess the efficacy of sublingual immunotherapy with the allergoid LAIS® Ragweed Sublingual tablets (between the visits V2 and V3, corresponding to the expected ragweed pollen exposition period).
The ragweed season is defined as beginning on the first of 3 consecutive recorded days with pollen count ≥10 grains/m3 and ending on the last day of the last occurrence of 3 consecutive days with pollen count ≥10 grains/m3. The analysis will be focused on the pollen peak defined as the 15 consecutive recorded days within the ragweed season with the highest 15-day moving average pollen count for each site. Pollen regions will be defined according to pollen stations and included sites within an acceptable distance from pollen counters (counters were within approximately 50 miles from the subject's home).
The efficacy analysis will be based on the assessment of a “Total Combined Score (TCS)“ for the peak pollen season taking into account:
•Total Rhino-conjunctivitis Symptom Score (TRSS), of the six rhino-conjunctivitis symptoms sneezing, rhinorrhea, nasal pruritus, nasal congestion, ocular pruritus/redness and watery eyes.
•Total Rescue Medication Score (TRMS), taking into account the use of oral antihistamines, antihistamine eye drops, nasal corticosteroids and oral/systemic corticosteroids.
The Total Combined symptoms-medication Score (TCS), calculated as: TCS = TRSS + TRMS (maximum score 36), of the pollen peak of the first pollen season will be the primary outcome
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Valutare l'efficacia dell'immunoterapia sublinguale con l'allergoide LAIS®Ambrosia compresse sublinguali (tra le visite V2 e V3, in corrispondenza del periodo previsto di esposizione al polline di ambrosia).
La stagione dell'ambrosia è definita come il periodo che ha inizio il primo di 3 giorni consecutivi nei quali viene registrata una conta pollinica ≥10 granuli/m3 e che termina l'ultimo giorno dell'ultima occorrenza di 3 giorni consecutivi con una conta pollinica ≥10 granuli/m3. L'analisi si concentrerà sul picco di polline, definito come i 15 giorni consecutivi registrati nella stagione dell'ambrosia con la più elevata conta pollinica media mobile a 15 giorni per ciascun sito. Le regioni del polline saranno definite in base alle stazioni di polline e includeranno i siti ubicati ad una distanza accettabile dai contatori di polline (i contatori sono situati nel raggio di circa 50 km dal domicilio del soggetto).
L'analisi di efficacia si baserà sulla valutazione di un "punteggio totale combinato (TCS)" per l'alta stagione del polline, tenendo conto di quanto segue:
•il punteggio totale dei sintomi della rinocongiuntivite (TRSS) per i sei sintomi della rinocongiuntivite: starnuti, rinorrea, prurito nasale, congestione nasale, rossore/prurito oculare e lacrimazione degli occhi.
•il punteggio totale del farmaco di soccorso (TRMS), prendendo in considerazione l'uso di antistaminici orali, colliri antistaminici, corticosteroidi nasali e corticosteroidi orali/sistemici.
L'esito primario sarà il punteggio totale combinato sintomi-farmaci di soccorso (TCS), calcolato come TCS = TRSS + TRMS (punteggio massimo pari a 36), del picco del polline della prima stagione del polline.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
To assess the efficacy of a sublingual immunotherapy with the allergoid LAIS® Ragweed Sublingual tablets related to:
•The Total combined score (TCS) for the entire pollen season (entire diary-compiling period) of the year.
•Six individual symptom scores of the Rhinoconjunctivitis Symptom Score (TRSS) for the period V2-V3 during the 15-days peak and the entire diary-compiling period.
•The Total Rhinoconjunctivitis Symptom Score (TRSS) for the period V2-V3 during the 15-days peak and the entire diary-compiling period.
•The Total Rescue Medication Score (TRMS) for the period V2-V3 during the 15-days peak and the entire diary-compiling period.
•The number of well days, defined as days along the entire pollen season without intake of rescue medication and symptom score of 2 or less. The “hell days” are defined as days with TRSS ≥ 10 and additional use of rescue medication.
•Patients’ global evaluation: in order to permit a computation of a responder analysis, the rhinoconjuntivitis symptoms were globally evaluated at the end of the treatment period, by asking subjects the following question “Compared to your symptoms in previous ragweed seasons, how have you felt overall in this ragweed pollen season?” with possible response categories: much better-better-the same-worse-much worse (to be analysed as: much better, or better= improved; the same, worse, much worse= not improved).
•Visual analogue scale (VAS), filled in by patient, to assess the subjective overall wellbeing related to the allergic condition at the beginning and at the end of treatment period.
•Patients’ Quality of Life (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire-RQLQ) for the period V2-V3 will be evaluated before and at the end of the ragweed pollen season. [http://www.qoltech.co.uk/questionnaires.htm]
•Ragweed specific (Amb a1) IgE, and IgG4 serum levels and total IgE levels at the beginning (V0) and at the end of the pollen season (V3) i.e. the end of the study.
•To document the safety of the treatment by the physical examinations, the description of the adverse events (frequency, intensity, severity and duration of adverse events) during the treatment with LAIS® Ragweed Sublingual tablets.
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Valutare l'efficacia dell'immunoterapia sublinguale con l'allergoide LAIS® Ambrosia compresse sublinguali in termini di:
•Punteggio totale combinato (TCS) per tutta la stagione annuale del polline (intero periodo di compilazione del diario).
•Sei punteggi dei sintomi individuali del punteggio dei sintomi della rinocongiuntivite (RSS) per il periodo V2-V3 durante il picco di 15 giorni e l'intero periodo di compilazione del diario.
•Punteggio totale dei sintomi della rinocongiuntivite (TRSS) per il periodo V2-V3 durante il picco di 15 giorni e l'intero periodo di compilazione del diario.
•Punteggio totale del farmaco di soccorso (TRMS) per il periodo V2-V3 durante il picco di 15 giorni e l'intero periodo di compilazione del diario.
•Numero di giorni positivi, definiti come i giorni nel corso dell'intera stagione del polline in cui non sono stati assunti farmaci di soccorso e il punteggio dei sintomi è stato pari o inferiore a 2. "Giorni infernali", definiti come i giorni con TRSS ≥10 e nei quali è stato necessario l'uso aggiuntivo di farmaci di soccorso.
•Valutazione complessiva dei pazienti: per consentire il calcolo di un'analisi dei responder, i sintomi della rinocongiuntivite saranno valutati complessivamente al termine del periodo di trattamento ponendo ai soggetti la seguente domanda: "Rispetto ai sintomi da Lei sperimentati nelle precedenti stagioni dell'ambrosia, come si è sentito/a complessivamente in questa stagione del polline di ambrosia?"; le possibili categorie di risposta saranno le seguenti: molto meglio-meglio-uguale-peggio-molto peggio (da analizzare come: "molto meglio" o "meglio" = miglioramento; "uguale", "peggio" e "molto peggio" = assenza di miglioramento).
•Scala visuo-analogica (VAS), compilata dal/dalla paziente, volta a valutare il benessere generale soggettivo legato alla condizione allergica all'inizio e alla fine del periodo di trattamento.
•Qualità della vita dei pazienti (Questionario sulla qualità della vita per la rinocongiuntivite, RQLQ) per il periodo V2-V3, la quale sarà valutata prima dell'inizio e al termine della stagione del polline di ambrosia. [http://www.qoltech.co.uk/questionnaires.htm]
•Livelli sierici delle IgE, IgG1 e IgG4 specifiche per l'ambrosia (Amb a1) e livelli totali di IgE all'inizio (V0) e alla fine della stagione del polline (V3), ovvero al termine dello studio.
•Determinare la sicurezza del trattamento mediante gli esami obiettivi e la descrizione degli eventi avversi (frequenza, intensità, gravità e durata) insorti durante il trattamento con LAIS® Ambrosia compresse sublinguali.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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