E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Untreated Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma |
Adenocarcinoma pancreático ductal metastásico no tratado previamente |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Untreated cancer of the pancreas, arising from the duct cells within the pancreas and spreading to the lymphatic system and distant organs. |
Cáncer de pancreas no tratado previamente, que se origina en las células de los conductos pancreáticos y se extiende hacia el sistema linfático y a órganos distantes. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10073364 |
E.1.2 | Term | Ductal adenocarcinoma of pancreas |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
- Lead-in phase: To evaluate the safety, pharmacokinetics, and define the maximum tolerated dose (MTD) of momelotinib (MMB) combined with gemcitabine/nab-paclitaxel (nab-P+G) in subjects with previously untreated metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma. - Randomized treatment phase: To determine the efficacy of nab-P+G combined with either MMB or placebo in subjects with previously untreated metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma as measured by improvement in overall survival (OS). |
- Fase previa del estudio: evaluar la seguridad y la farmacocinética y definir la dosis máxima tolerada (DMT) de momelotinib (MMB) combinado con gemcitabina/nab-paclitaxel (nab-P+G) en pacientes con adenocarcinoma pancreático ductal metastásico no tratados previamente. - Fase de tratamiento aleatorizado: determinar la eficacia de nab-P+G combinado con MMB o placebo en pacientes con adenocarcinoma pancreático ductal metastásico no tratados previamente determinada por la mejora de la supervivencia global (SG). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-Lead-in phase: To evaluate the efficacy of MMB combined with nab-P+G in subjects with previously untreated metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma. -Randomized treatment phase: - To evaluate the efficacy of nab-P+G combined with either MMB or placebo as measured by improvement in progression-free survival (PFS) - To evaluate the efficacy of nab-P+G combined with either MMB or placebo as measured by improvement in overall response rate (ORR) - To evaluate the safety and tolerability of nab-P+G combined with either MMB or placebo |
- Fase previa del estudio: evaluar la eficacia de MMB combinado con nab-P+G en pacientes con adenocarcinoma pancreático ductal metastásico no tratados previamente. - Fase de tratamiento aleatorizado: Evaluar la eficacia de nab-P+G combinado con MMB o placebo determinada por la mejora en la supervivencia sin progresión (SSP). Evaluar la eficacia de nab-P+G combinado con MMB o placebo determinada por la mejora en la tasa de respuesta global (TRG). Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de nab-P+G combinado con MMB o placebo. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Age ? 18 years old 2) Initial diagnosis of metastatic pancreatic adenocarcinoma must have occurred ? 6 weeks prior to enrollment 3) The presence of metastatic pancreatic adenocarcinoma plus 1 of the following: - Histological diagnosis of pancreatic adenocarcinoma confirmed pathologically, OR - Pathologist confirmed histological/cytological diagnosis of adenocarcinoma consistent with pancreas origin in conjunction with either: - The presence of a mass in the pancreas, OR - A history of resected pancreatic adenocarcinoma 4) Measurable disease per RECIST v1.1 5) Adequate organ function defined as follows: - Hepatic: Total bilirubin < upper limit of normal (ULN); AST (SGOT) and ALT (SGPT) ? 3 x upper limit of normal (ULN) - Hematological: Absolute neutrophil count (ANC) > 1500 cells/mm3, platelet > 100,000 cells/mm3, hemoglobin > 9 g/dL - Renal: Serum creatinine < ULN OR calculated creatinine clearance (CrCl) ? 60 ml/min as calculated by the Cockroft-Gault method 6) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0 or 1 7) mGPS of 1 or 2 at Screening (randomized phase only) 8) Negative serum pregnancy test for female subjects (unless surgically sterile or greater than two years postmenopausal) 9) Male and female subjects of childbearing potential who engage in heterosexual intercourse must agree to use protocol specified method(s) of contraception as described in Appendix 3 10) Females who are nursing must agree to discontinue nursing before the first dose of investigational product (IP) 11) Able to comprehend and willing to sign the written informed consent form |
1) Edad ?18 años. 2) El diagnóstico inicial de adenocarcinoma pancreático metastásico debe haberse dado ?6 semanas antes de la inclusión en el estudio. 3) Presencia de adenocarcinoma pancreático metastásico además de uno de los siguientes: ? Diagnóstico histológico de adenocarcinoma pancreático confirmado patológicamente, O ? Diagnóstico histológico/citológico de adenocarcinoma confirmado por el patólogo compatible con un origen pancreático junto con alguno de los siguientes: ? Presencia de una masa tumoral en el páncreas, O ? Antecedentes de adenocarcinoma pancreático extirpado. 4) Enfermedad mensurable según los criterios RECIST v1.1. 5) Función orgánica adecuada como se define a continuación: ? Hepática: bilirrubina total < límite superior normal (LSN); AST (SGOT) y ALT (SGPT) ?3 veces el límite superior normal (LSN). ? Hematológica: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1500 células/mm3, plaquetas >100 000 células/mm3 y hemoglobina >9 g/dl. ? Renal: creatinina sérica < LSN, O aclaramiento de creatinina (ClCr) calculado ?60 ml/min, calculado mediante la fórmula Cockroft-Gault. 6) Estado general de 0 o 1 según la escala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group [Grupo Oncológico Cooperativo de Este]). 7) mGPS de 1 o 2 en la selección (solo en la fase aleatorizada). 8) Prueba de embarazo en suero negativa en las pacientes (a menos que hayan sido esterilizadas quirúrgicamente o posmenopáusicas desde hace más de dos años). 9) Los pacientes, tanto varones como mujeres, que estén en edad fértil y mantengan relaciones sexuales heterosexuales deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos especificados en el protocolo, tal y como se describe en el Apéndice 3. 10) Las mujeres que estén en periodo de lactancia se deben comprometer a interrumpir la lactancia antes de tomar la primera dosis del producto en investigación (PI). 11) Capacidad para entender y estar dispuesto a firmar el formulario de consentimiento informado por escrito. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Neoadjuvant or adjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy for pancreatic adenocarcinoma 2) Currently or previously treated with biologic, small molecule, immunotherapy, chemotherapy, or other agents for metastatic pancreatic carcinoma 3) Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, active uncontrolled infection, active or chronic bleeding event within 4 weeks prior to first dose of IP, uncontrolled cardiac arrhythmia, or psychiatric illness/social situation that would limit compliance with study requirements as judged by treating physician 4) History of a concurrent or second malignancy except for adequately treated local basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, cervical carcinoma in situ, superficial bladder cancer, asymptomatic prostate cancer without known metastatic disease and with no requirement for therapy or requiring only hormonal therapy and with normal prostate-specific antigen for ? 1 year prior to enrollment, adequately treated Stage 1 or 2 cancer currently in complete remission, or any other cancer that has been in complete remission for ? 5 years 5) Major surgery, defined as any surgical procedure that involves general anesthesia and a significant incision (ie, larger than what is required for placement of central venous access, percutaneous feeding tube, or biopsy), within 28 days of first dose of IP 6) Minor surgical procedure(s) within 7 days of enrollment or not yet recovered from prior minor surgery (placement of central venous access device, fine needle aspiration, or endoscopic biliary stent ? 1 day before enrollment is acceptable) 7) Known positive status for human immunodeficiency virus (HIV) 8) Chronic active or acute viral hepatitis A, B, or C infection (testing required for hepatitis B and C), or hepatitis B or C carrier 9) Peripheral neuropathy ? Grade 2 10) Known or suspected brain or central nervous system metastases 11) Diagnosis of pancreatic islet neoplasm, acinar cell carcinoma, non-adenocarcinoma (ie, lymphoma, sarcoma), adenocarcinoma originating from the biliary tree or cystadenocarcinoma 12) History of interstitial pneumonitis and/or require supplemental oxygen therapy 13) External biliary drain 14) Documented myocardial infarction or unstable/uncontrolled cardiac disease (ie, unstable angina, congestive heart failure [New York Heart Association > Class III]) within 6 months of enrollment 15) Use of strong CYP3A4 inducers within 1 week prior to the first dose of IP 16) Known hypersensitivity to MMB, gemcitabine and/or nab-paclitaxel, their metabolites, or formulation excipients 17) Uncontrolled hypertension (seated systolic blood pressure >180 mmHg or diastolic blood pressure >110 mmHg) at Screening 18) QTcF interval > 450 msec, unless attributed to bundle branch block 19) Pregnant |
1) Quimioterapia neoadyuvante o adyuvante o quimiorradioterapia para el adenocarcinoma pancreático. 2) Tratamiento en curso o previo con un agente biológico, molécula pequeña, inmunoterapia, quimioterapia u otros agentes para el adenocarcinoma pancreático metastásico. 3) Enfermedad intercurrente no controlada incluidas, entre otras, infección activa no controlada, episodio hemorrágico activo o crónico en las 4 semanas previas a la primera dosis del PI, arritmia cardíaca no controlada o enfermedad psiquiátrica/situación social que pudiera dificultar el cumplimiento de los requisitos del estudio según el criterio del médico encargado del tratamiento. 4) Antecedentes de neoplasia maligna concurrente o segundo cáncer, salvo carcinoma basocelular o espinocelular local cutáneo adecuadamente tratado, carcinoma in situ de cuello uterino, cáncer de vejiga superficial, cáncer de próstata asintomático sin enfermedad metastásica conocida que no necesite tratamiento o para el que solo sea necesario un tratamiento hormonal y con niveles normales de antígeno prostático específico durante ?1 año antes de la inclusión en el estudio, cáncer en estadio 1 o 2 adecuadamente tratado en remisión completa en la actualidad, o cualquier otro cáncer que lleve en remisión completa durante ?5 años. 5) Cirugía mayor, definida como cualquier procedimiento quirúrgico en el que sea necesaria anestesia general y una incisión significativa (es decir, de mayores dimensiones que las necesarias para colocar un acceso venoso central, una sonda de alimentación percutánea o una biopsia) en los 28 días previos a la primera dosis del PI. 6)Procedimientos quirúrgicos menores en los 7 días previos a la inclusión en el estudio o cirugía menor previa de la que el paciente no se haya recuperado (se permite la colocación de un dispositivo de acceso venoso central, aspiración con aguja fina o prótesis biliar endoscópica ?1 día antes de la inclusión en el estudio). 7) Resultado positivo conocido para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). 8) Infección aguda o activa crónica por el virus de la hepatitis A, B o C (son necesarias las pruebas del virus de la hepatitis B y C) o portador de la hepatitis B o C. 9)Neuropatía periférica de grado ?2. 10) Metástasis cerebrales o del sistema nervioso central conocidas o sospechadas. 11) Diagnóstico de neoplasia de los islotes pancreáticos, carcinoma de células acinares, no adenocarcinoma (es decir, linfoma, sarcoma), adenocarcinoma originado en el árbol biliar o cistoadenocarcinoma. 12) Antecedentes de neumonitis intersticial y/o necesidad de oxigenoterapia complementaria. 13) Drenaje biliar externo. 14) Infarto de miocardio documentado o enfermedad cardíaca inestable/no controlada (es decir, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva [clase >III según la New York Heart Association (Asociación del Corazón de Nueva York)]) en los 6 meses previos a la inclusión en el estudio. 15) Uso de inductores potentes de CYP3A4 en la semana previa a la primera dosis del PI. 16) Hipersensibilidad conocida a MMB, gemcitabina y/o nab-paclitaxel, a sus metabolitos o a los excipientes de la formulación. 17) Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >180 mmHg o presión arterial diastólica >110 mmHg en sedestación) en la selección. 18) Intervalo QTcF >450 ms, a menos que se atribuya a bloqueo de rama. 19) Embarazo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Lead-in: - Incidence of Dose Limiting Toxicity - Pharmacokinetic parameters (Cmax, Ctau and AUCtau, if available) for MMB.
Randomized treatment: - Overall survival, defined as the interval from randomization to death from any cause |
Fase previa del estudio: ? Incidencia de TLD, tal y como se describe en la sección 3.1. ? Parámetros farmacocinéticos (Cmáx, Ctau y AUCtau, si está disponible) de MMB. Tratamiento aleatorizado: ? Supervivencia global (SG), definida como el intervalo entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Each treatment cycle is 28 days. Subjects will undergo 3 weekly visits each cycle. Staging scan will be performed at baseline and approximately every 8 weeks thereafter. After discontinuation of treatment, subjects will be followed for safety for 30 days and for survival approximately every 3 months for up to 5 years. |
Cada ciclo de tratamiento es de 28 días. Los pacientes realizarán 3 visitas semanales cada ciclo. Se realizará una exploración de estadificación al inicio del estudio y, en adelante, cada 8 semanas aproximadamente.Después de haber interrumpido definitivamente el tratamiento, los pacientes se someterán a un seguimiento de la seguridad durante 30 días y a un seguimiento de la supervivencia aproximadamente cada 3 meses durante un máximo de 5 años. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Lead-in: - Overall survival ? defined as the interval from first dose date of IP in lead-in phase to death from any cause. - Progression-free survival ? defined as the interval from first dose date of IP in lead-in phase to the earlier of the first documentation of definitive disease progression or death from any cause; definitive disease progression is progression based on RECIST criteria v1.1. Data from survival, non-progressing subjects will be censored at the earliest of the time of initiation of anti-tumor therapy other than the study treatment or the last time that lack of definitive disease progression was objectively documented while on study. - Overall response rate - defined as the proportion of subjects who achieve a Complete Response (CR) or Partial Response (PR) as assessed by RECIST v1.1.
Randomized treatment: Progression-free survival (PFS) and overall response rate (ORR). - Progression-free survival (PFS) ? defined as the interval from randomization to the earlier of the first documentation of definitive disease progression or death from any cause; definitive disease progression is progression based on RECIST v1.1 criteria. Data from survival, non-progressing subjects will be censored at the earliest of the time of initiation of anti-tumor therapy other than the study treatment or the last time that lack of definitive disease progression was objectively documented while on study. - Overall response rate (ORR) ? defined as the proportion of subjects who achieve a Complete Response (CR) or Partial Response (PR) as assessed by RECIST v1.1. |
Fase previa del estudio: ? Supervivencia global (SG), definida como el intervalo entre la fecha de la primera dosis del PI de la fase previa del estudio y la muerte por cualquier causa. ? Supervivencia sin progresión (SSP), definida como el intervalo entre la fecha de la primera dosis del PI en la fase previa del estudio y la primera documentación de progresión concluyente de la enfermedad o muerte por cualquier causa; la progresión concluyente de la enfermedad es la progresión en según los criterios RECIST v1.1. En los datos de supervivencia se censurará a los pacientes sin progresión en la fecha de inicio del primer tratamiento anticancerígeno diferente al tratamiento del estudio o la última vez que se confirmó la ausencia de progresión concluyente de la enfermedad de forma objetiva durante el estudio. ? Tasa de respuesta global (TRG), definida como la proporción de pacientes que han conseguido una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP), evaluada según los criterios RECIST v1.1. Tratamiento aleatorizado: supervivencia sin progresión (SSP) y tasa de respuesta global (TRG). ? Supervivencia sin progresión (SSP), definida como el intervalo entre la aleatorización y la primera documentación de progresión concluyente de la enfermedad o muerte por cualquier causa; la progresión concluyente de la enfermedad es una progresión según los criterios RECIST v1.1. En los datos de supervivencia se censurará a los pacientes sin progresión en la fecha de inicio del primer tratamiento anticancerígeno diferente al tratamiento del estudio o la última vez que se documentó la ausencia de progresión concluyente de la enfermedad de forma objetiva durante el estudio. ? Tasa de respuesta global (TRG), definida como la proporción de pacientes que han conseguido una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP), evaluada según los criterios RECIST v1.1. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Each treatment cycle is 28 days. Subjects will undergo 3 weekly visits each cycle. Staging scan will be performed at baseline and approximately every 8 weeks thereafter. After discontinuation of treatment, subjects will be followed for safety for 30 days and for survival approximately every 3 months for up to 5 years. |
Cada ciclo de tratamiento es de 28 días. Los pacientes realizarán 3 visitas semanales cada ciclo. Se realizará una exploración de estadificación al inicio del estudio y, en adelante, cada 8 semanas aproximadamente.Después de haber interrumpido definitivamente el tratamiento, los pacientes se someterán a un seguimiento de la seguridad durante 30 días y a un seguimiento de la supervivencia aproximadamente cada 3 meses durante un máximo de 5 años. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 109 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
Czech Republic |
France |
Germany |
Hong Kong |
Hungary |
Italy |
Korea, Republic of |
Poland |
Spain |
Taiwan |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Ultima visita del último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |