| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Untreated Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma |
| adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico non trattato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Untreated cancer of the pancreas, arising from the duct cells within the pancreas and spreading to the lymphatic system and distant organs. |
| cancro del pancreas non trattato, originatosi dalle cellule del dotto nel pancreas e in diffusione al sistema linfatico e agli organi distanti |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073364 |
| E.1.2 | Term | Ductal adenocarcinoma of pancreas |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- Lead-in phase: To evaluate the safety, pharmacokinetics, and define the maximum tolerated dose (MTD) of momelotinib (MMB) combined with gemcitabine/nab-paclitaxel (nab-P+G) in subjects with previously untreated metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma.
- Randomized treatment phase: To determine the efficacy of nab-P+G combined with either MMB or placebo in subjects with previously untreated metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma as measured by improvement in overall survival (OS).
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Fase di induzione: Valutare la sicurezza. la farmacoci netica e definire la dose massima tollerata (maximum tolerated dose, MTD) di momelotinib (MMB) in associazione con gemcitabina/nab-paclltaxel (nab-P+G) in soggetti con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico non trattato in precedenza.
- Fase di trattamento randomizzato: Determinare l'efficacia di nab-P+G in associazione con MMB o con placebo in soggetti con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico non trattato in precedenza, misurata sulla base di un miglioramento della sopravvivenza globale (overall survival,OS) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Lead-in phase: To evaluate the efficacy of MMB combined with nab-P+G in subjects with previously untreated metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma.
Randomized treatment phase:
- To evaluate the efficacy of nab-P+G combined with either MMB or placebo as measured by improvement in progression-free survival (PFS)
- To evaluate the efficacy of nab-P+G combined with either MMB or placebo as measured by improvement in overall response rate (ORR)
- To evaluate the safety and tolerability of nab-P+G combined with either MMB or placebo |
1) Fase di induzione: Valutare l'efficacia di MMB in associazione con nab-P+G in soggetti con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico non trattato in precedenza.
2) Fase di trattamento randomizzato:
- Valutare l'efficacia di nab-P+G in associazione con MMB o placebo, misurata sulla base di un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival,PFS)
- Valutare l'efficacia di nab-P+G in associazione con MMB o placebo, misurata sulla base di un miglioramento del tasso di risposta complessiva (overall response rate, ORR)
- Valutare la sicurezza e la tollerabilit di nab-P+G in associazione con MMB o placebo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
research on biomarker- sub study on tumor biopsy
regarding version, date and objective please refer to main study |
| ricerca dei biomarcatori -sotto studio di biopsia del tumore per versione, data e obiettivi fare riferimento allo studio principale |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Age ≥ 18 years old
2) Initial diagnosis of metastatic pancreatic adenocarcinoma must have occurred ≤ 6 weeks prior to enrollment
3) The presence of metastatic pancreatic adenocarcinoma plus 1 of the following:
- Histological diagnosis of pancreatic adenocarcinoma confirmed pathologically, OR
- Pathologist confirmed histological/cytological diagnosis of adenocarcinoma consistent with pancreas origin in conjunction with either:
- The presence of a mass in the pancreas, OR
- A history of resected pancreatic adenocarcinoma
4) Measurable disease per RECIST v1.1
5) Adequate organ function defined as follows:
- Hepatic: Total bilirubin < upper limit of normal (ULN); AST (SGOT) and ALT (SGPT) ≤ 3 x upper limit of normal (ULN)
- Hematological: Absolute neutrophil count (ANC) > 1500 cells/mm3, platelet > 100,000 cells/mm3, hemoglobin > 9 g/dL
- Renal: Serum creatinine < ULN OR calculated creatinine clearance (CrCl) ≥ 60 ml/min as calculated by the Cockroft-Gault method
6) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0 or 1
7) mGPS of 1 or 2 at Screening (randomized phase only)
8) Negative serum pregnancy test for female subjects (unless surgically sterile or greater than two years postmenopausal)
9) Male and female subjects of childbearing potential who engage in heterosexual intercourse must agree to use protocol specified method(s) of contraception as described in Appendix 3
10) Females who are nursing must agree to discontinue nursing before the first dose of investigational product (IP)
11) Able to comprehend and willing to sign the written informed consent form |
1) Età: 18 anni
2) La diagnosi iniziale dell'adenocarcinoma pancreatico metastatico deve essere avvenuta ::s 6 settimane prima dell'arruolamento
3) La presenza dell'adenocarcinoma pancreatico metastatico piu 1delle seguenti:
-Diagnosi istologica di adenocarcinoma pancreatico confermato a livello patologico, OPPURE Diagnosi istologica/citologica, confermata dal patologo, di adenocarcinoma di origine pancreatica in connessione con: La presenza di una formazione nel pancreas, OPPURE Un'anamnesi di adenocarcinoma pancreatico resecato
4) Malattia misurabile mediante RECIST versione 1.1
5) Adeguata funzionalitl:I dell'organo definita come segue:
- Epatica: Bilirubina totale < limite superiore di normalita (LSN); Alanina-aminotransferasi (ALn (transaminasi sierica glutammico
ossalacetica [Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase,SGOT]) e aspartato-aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-piruvica [Serum Glutamic Pyruvic Transaminase, SGPT]) ::s 3 x limite superiore di normali(LSN)
- Ematologica: Conta assoluta dei neutrofili (Absolute neutrophil count, ANC) > 1.500 globuli/mm3, piastrine > 100.000 globuli/mm3, emoglobina > 9 g/dL
- Renale: Creatinina sierica < LSN OPPURE clearance della creatinina (Creatinine Clearance, CrCI) ii!: 60 ml/min calcolata con ii metodo di Cockroft-Gault
6) Stato della prestazione secondo ii Gruppo cooperative orientale di oncologia (ECOG) di 0 o 1
7) mGPS dilo 2 allo Screening (solo la fase randomizzata)
8) Test di gravidanza su siero negative per soggetti di sesso femminile (a meno che ii soggetto non sia chirurgicamente sterile o in fase di postmenopausa da piu di due anni)
9) Soggetti di sesso maschile e femminile in et fertile che abbiano rapporti eterosessualidevono acconsentire all'uso di metodi di contraccezione specificati dal protocollo.
10) Soggetti di sesso femminile che stiano allattando al seno devono acconsentire a interrompere l'allattamento, prima di assumere la prima dose del prodotto sperimentale (lnvestigational Product, IP)
11) In grado di comprendere e intenzionato/a a firmare ii modulo di consenso informato scritto |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Neoadjuvant or adjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy for pancreatic adenocarcinoma
2) Currently or previously treated with biologic, small molecule, immunotherapy, chemotherapy, or other agents for metastatic
pancreatic carcinoma
3) Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, active uncontrolled infection, active or chronic bleeding event within 4 weeks prior to first dose of IP, uncontrolled cardiac arrhythmia, or psychiatric illness/social situation that would limit compliance with study requirements as judged by treating physician
4) History of a concurrent or second malignancy except for adequately treated local basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, cervical carcinoma in situ, superficial bladder cancer, asymptomatic prostate cancer without known metastatic disease and with no requirement for therapy or requiring only hormonal therapy and with normal prostate-specific antigen for ≥ 1 year prior to enrollment, adequately treated Stage 1 or 2 cancer currently in complete remission, or any other cancer that has been in complete remission for ≥ 5 years
5) Major surgery, defined as any surgical procedure that involves general anesthesia and a significant incision (ie, larger than what is required for placement of central venous access, percutaneous feeding tube, or biopsy), within 28 days of first dose of IP
6) Minor surgical procedure(s) within 7 days of enrollment or not yet recovered from prior minor surgery (placement of central venous
access device, fine needle aspiration, or endoscopic biliary stent ≥ 1 day before enrollment is acceptable)
7) Known positive status for human immunodeficiency virus (HIV)
8) Chronic active or acute viral hepatitis A, B, or C infection (testing required for hepatitis B and C), or hepatitis B or C carrier
9) Peripheral neuropathy ≥ Grade 2
10) Known or suspected brain or central nervous system metastases
11) Diagnosis of pancreatic islet neoplasm, acinar cell carcinoma, non-adenocarcinoma (ie, lymphoma, sarcoma), adenocarcinoma originating from the biliary tree or cystadenocarcinoma
12) History of interstitial pneumonitis and/or require supplemental oxygen therapy
13) External biliary drain
14) Documented myocardial infarction or unstable/uncontrolled cardiac disease (ie, unstable angina, congestive heart failure [New York Heart Association > Class III]) within 6 months of enrollment
15) Use of strong CYP3A4 inducers within 1 week prior to the first dose of IP
16) Known hypersensitivity to MMB, gemcitabine and/or nab-paclitaxel, their metabolites, or formulation excipients
17) Uncontrolled hypertension (seated systolic blood pressure >180 mmHg or diastolic blood pressure >110 mmHg) at Screening
18) QTcF interval > 450 msec, unless attributed to bundle branch block
19) Pregnant |
1) Chemioterapia o chemioradioterapia neoadiuvante o adiuvante per adenocarcinoma pancreatico
2) Attualmente o in precedenza trattato con terapia biologica, terapia con piccole molecole, immunoterapia, chemioterapia o altri agenti per iicarcinoma pancreatico metastatico
3) Malattia intercorrente incontrollata che include, ma non si limita a infezione attiva incontrollata, episodic emorragico attivo o cronico nei 4 mesi precedenti alla prima dose di IP, aritmia cardiaca incontrollata o malattia psichiatrica/situazione sociale che limiterebbe la conformiUi con i requisiti dello studio, secondo ii parere del medico che segue ii trattamento
4) Anamnesi di tumore maligno concomitanteo secondario ,eccetto basalioma o carcinoma della pelle a cellule squamose localizzati trattati adeguatamente, carcinoma della cervice in situ, cancro della vescica superficiale, cancro asintomatico della prostata senza malattia metastatica nota e senza alcun requisite per la terapia o in cui sia necessaria una terapia esclusivamente ormonale e con valori normali di antigene prostatico specifico per :ii!:: 1anno prima dell'arruolamento, cancro allo Stadia 1o 2 adeguatamente trattato, attualmente in completa remissione o qualsiasi altro tipo di cancro che sia in completa remissione da 5 anni
5) lntervento chirurgico importante, definite come una qualsiasi procedura chirurgica che prevede anestesia totale e incisione significativa (ovvero piu ampia di quella richiesta per ii posizionamento di un accesso venoso centrale,gastrostomia endoscopica percutanea o analisi bioptica), entro 28 giorni dalla prima dose di IP
6) Procedura/e chirurgica/he minore/i entro 7 giorni dall'arruolamento o ripresa non ancora completa dal precedente intervento chirurgico minore (sono accettabili ii posizionamento del dlspositivo di accesso venoso centrale, ago aspirate con ago sottile o stent biliare endoscopico :ii!:: 1giorno prima dell'arruolamento)
7) Nota positivita al virus dell'immunodefici enza umana (human immunodeficiency virus, HIV)
8) lnfezione cronica attiva o acuta virale da epatite A. B o C (test necessari per epatite B e C) o epatite B o C carrier
9) Neuropatia periferica :ii!:: Grado 2
10) Metastasi note o sospette al sistema nervoso centrale o al cervello
11) Diagnosi di neoplasia delle isole pancreatiche, carcinoma a cellule acinose, non adenocarcinoma (ad esempio linfoma, sarcoma), adenocarcinoma che si origina dall'albero biliare o cistadenocarci noma
12) Anamnesi di polmonite interstiziale e/o per cui sia necessaria ossigenoterapia supplementare 13) Drenaggio biliare esterno
14) lnfarto del miocardio documentato o malattia cardiaca instabile/incontrollata (ad esempio angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia [New York Heart Association > Classe Ill]) entro 6 mesi dall'arruolamento
15) Uso di forti induttori di Citocromo P3A4 (Cytochrome P3A4, CYP3A4) nella settimana precedente alla prima dose di IP 16) lpersensibilita nota al MMB, gemcitabina e/o
nab-paclitaxel, ai loro metaboliti o a eccipienti della formulazione
17) lpertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica da seduto
> 180 mmHg o pressione arteriosa dlastolica > 110 mmHg) allo Screening
18) lntervallo QTcF > 450 msec, a meno che non sia attribuito al blocco di branca
19) Gravidanza
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Lead-in:
- Incidence of Dose Limiting Toxicity
- Pharmacokinetic parameters (Cmax, Ctau and AUCtau, if available) for MMB.
Randomized treatment:
- Overall survival,defined as the interval from randomization to death from any cause
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Fase di induzione: lncidenza delle tossicita limitanti la dose (DLT) Parametri farmacocinetici per MMB Cmax, Ctau e AUCtau, se disponibile)
Trattamento randomizzato: Sopravvivenza globale (OS), definita come l'intervallo di tempo trascorso dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Each treatment cycle is 28 days. Subjects will undergo 3 weekly visits each cycle. Staging scan will be performed at baseline and approximately every 8 weeks thereafter. After discontinuation of
treatment, subjects will be followed for safety for 30 days and for survival approximately every 3 months for up to 5 years. |
Ogni ciclo di trattamento è di 28 giorni. I soggetti si sottoporranno a 3 visite settimanali per ogni ciclo. Sara eseguita una scansione di stadiazione al basale e da quel momento in poi approssimativamente ogni 8 settimane. Dopo l'interruzione del trattamento, i soggetti saranno seguiti per 30 giorni per valutare la sicurezza e approssimativamente ogni 3 mesi per valutare la sopravvivenza fino a un massimo di 5 anni.
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Lead-in:
- Overall survival - defined as the interval from first dose date of IP in lead-in phase to death from any cause.
- Progression-free survival - defined as the interval from first dose date of IP in lead-in phase to the earlier of the first documentation of definitive disease progression or death from any cause; definitive disease progression is progression based on RECIST criteria vl.1. Data from survival, non-progressi ng subjects will be censored at the earliest
of the time of initiation of anti-tumor therapy other than the study treatment or the last time that lack of definitive disease progression was objectively documented while on study.
- Overall response rate - defined as the proportion of subjects who achieve a Complete Response (CR) or Partial Response (PR) as assessed by RECIST vl.1.
Randomized treatment: Progression-free survival (PFS) and overall response rate (ORR).
- Progression-free survival (PFS) - defined as the interval from randomization to the earlier of the first documentati on of definitive disease progression or death from any cause; definitive disease progression is progression based on RECIST vl.1criteria. Data from survival, non-progressing subjects will be censored at the earliest of the
time of initiation of anti-tumor therapy other than the study treatment or the last time that lack of definitive disease progression was objectively documented while on study.
- Overall response rate (ORR) - defined as the proportion of subjects who achieve a Complete Response (CR) or Partial Response
(PR) as assessed by RECIST vl.1. |
Fase di induzione:
- Sopravvivenza totale - definita come l'intervallo dalla prima dose del IP nella fase di induzione al decesso per qualsiasi causa.
- Sopravvivenza llbera da progressione (PFS), definita come l'intervallo di tempo che va dalla prima dose di IP nella fase di induzione alla prima documentazi one di progressione definitiva della malattia o decesso per qualsiasi causa; la progressione
definitiva della malattia e basata sui criteri RECIST vl.l. I dati di sopravvivenza, di soggetti non in progressione verranno
censurati alla prima data di inizio di una qualsiasi terapia antitumorale diversa dal trattamento dello studio o l'ultima data in cui una progressione definita della malattia sia stata documentata oggettivamente durante ii corso dello studio.
- Tasso di risposta complessiva (ORR)- definita come proporzione di soggetti che abbiamo raggiunto una Risposta Completa o Risposta parziale come valutato mediante RECIST versione 1.1
Fase di trattamento randomizzato: Sopravvivenza libera da progressione (PFS) e tasso di risposta complessiva (ORR)
- Sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come l'intervallo di tempo che va dalla randomizzazione alla prima documentazi one di progressione definitiva della malattia o decesso per qualsiasi causa; la progressione definitiva della malattia e
basata sui criteri RECIST vl.l. Idati di sopravvivenza, di soggetti non in progressione verranno censurati alla prima data di inizio di una qualsiasi terapia antitumorale diversa dal trattamento dello studio o l'ultima data in cui una progressione definita della malattia sia stata documentata oggettivamente durante ii corso dello studio.
- Tasso di risposta complessiva (ORR)- definita come proporzione di soggetti che abbiamo raggiunto una Risposta Completa o Risposta parziale come valutato mediante RECIST versione 1.1 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Each treatment cycle is 28 days. Subjects will undergo 3 weekly visits each cycle. Staging scan will be performed at baseline and approximately every 8 weeks thereafter. After discontinuation of treatment, subjects will be followed for safety for 30 davs and for survival annroximatelv everv 3 months for uo to 5 vears. |
Ogni ciclo di trattamento è di 28 giorni. I soggetti si sottoporranno a 3 visite settimanali per ogni ciclo. Sara eseguita una scansione di stadiazione al basale e da quel momento in poi approssimativamente ogni 8 settimane. Dopo l'interruzione del trattamento, i soggetti saranno seguiti per 30 giorni per valutare la sicurezza e approssimativamente ogni 3 mesi per valutare la sopravvivenza fino a un massimo di 5 anni.
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 109 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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