| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced pleural mesothelioma |
| Mesotelioma pleurico avanzato |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10035605 |
| E.1.2 | Term | Pleural mesothelioma malignant advanced |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to demonstrate whether weekly amatuximab, 5 mg/kg, in combination with pemetrexed and cisplatin, has superior overall survival (OS) compared with pemetrexed and cisplatin and placebo in subjects with unresectable malignant pleural mesothelioma (MPM. |
| L’obiettivo primario dello studio è dimostrare se la somministrazione settimanale di amatuximab, alla dose di 5 mg/kg, in combinazione con pemetrexed e cisplatino, presenta una sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) superiore rispetto a pemetrexed con cisplatino e placebo in soggetti con mesotelioma pleurico maligno (MPM) non resecabile. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the study are:
To compare the treatment arms (amatuximab versus placebo) with regard to the following:
- Progression-free survival (PFS)
- Antitumor activity, as assessed by objective tumor response (objective response rate [ORR])
using the modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) criteria
- Duration of response (DR)
- Disease control rates (DCR)
- Duration of disease control (DDC)
- Health related quality of life (QOL)
- Duration of Performance Status (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG];
Maintenance (DPSM)
To evaluate the safety and tolerability of amatuximab when administered with pemetrexed and
cisplatin
To evaluate the relationship of amatuximab exposure to efficacy and hypersensitivity adverse
events (AEs)
|
•Confrontare i bracci di trattamento (amatuximab rispetto a placebo) sui seguenti aspetti: Sopravvivenza libera da progressione (PFS); Attività antitumorale, definita dalla risposta tumorale obiettiva (tasso di risposta obiettiva ORR]) in base ai Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) modificati; Durata della risposta (DR); Tassi di controllo della malattia (DCR); Durata del controllo della malattia (DDC); Qualità della vita (QOL) correlata alla salute; Mantenimento della durata dello stato di validità (DPSM) del Gruppo orientale di oncologia cooperativa (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG)
•Valutare la sicurezza e la tollerabilità di amatuximab quando somministrato insieme a pemetrexed e cisplatino
•Valutare la relazione tra esposizione ad amatuximab ed efficacia ed eventi avversi (EA) da ipersensibilità |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Are at least 18 years of age at the time of informed consent
2. Have confirmed diagnosis of MPM with the following characteristics:
- Unresectable disease (defined as the subject not being a candidate for curative surgery)
- Epithelial type
- Have an archived tissue sample to be submitted either as a formalin fixed paraffin embedded (FFPE) tumor block, or 5 to 15 unstained slides
3. Have measurable disease at Screening by computed tomography (CT) (or magnetic resonance imaging [MRI]) as defined by at least 1 lesion of ≥1.5 cm in the longest diameter for a non-lymph node or ≥1.5 cm in the short-axis diameter for a lymph node that is serially measurable according to the modified RECIST criteria (Byrne and Nowak, 2004) (Appendix 4)
4. Have other significant medical conditions well-controlled and stable in the opinion of the investigator for at least 30 days prior to Day 1
5. Have an ECOG Performance Status 0 or 1 at Screening (Appendix 2)
6. Have a life expectancy of at least 3 months, as estimated by the investigator
7. Have adequate organ reserve as determined by laboratory test results obtained within 2 weeks prior to Study Day 1 as indicated below:
- Absolute neutrophil count ≥1.5 × 10^9/L
- Platelet count ≥100 × 10^9/L
- Hemoglobin ≥9 g/dL
- Serum bilirubin ≤1.5 × upper limit of normal (ULN) (Subjects with serum bilirubin abnormalities greater than this specified limit are eligible only if they have known Gilberts disease.)
- Aspartate aminotransferase ≤3 × ULN
- Alanine aminotransferase ≤3 × ULN
- Alkaline phosphatase ≤3 × ULN
8. Have a calculated serum creatinine clearance ≥45 mL/min using the Cockcroft-Gault equation
9. Subjects of childbearing potential must be surgically sterile or consent to use a medically acceptable method of contraception throughout the study period. All females will be considered to be of childbearing potential unless they are postmenopausal (amenorrheic for at least 12 consecutive months, in the appropriate age group, and without other known or suspected cause) or have been sterilized surgically (ie, bilateral tubal ligation, total hysterectomy, or bilateral oophorectomy, all with surgery at least 1 month before dosing). If a patient of childbearing potential is neither surgically sterile nor postmenopausal, highly effective contraceptive measures must start either prior to or at Screening and continue throughout the entire study period and for at least 6 months after the last dose of chemotherapy and at least 30 days after the last dose of Test Article (amatuximab or placebo) is administered (whichever is later). A highly effective method of contraception is defined as one that results in a low failure rate (ie, less than 1% per year) when used consistently and correctly. Periodic abstinence, the rhythm method, and the withdrawal method are not acceptable methods of contraception. Women of childbearing potential must also refrain from egg cell donation for 6 months after the final dose of investigational product.
10. Male subjects must have had a successful vasectomy (confirmed azoospermia) or they and their female partners must meet the criteria above (ie, not of childbearing potential or practicing highly effective contraception throughout the study period and for 6 months after discontinuation of chemotherapy and for 5 weeks after Test Article (amatuximab or placebo) discontinuation (whichever is later). No sperm donation is allowed during the study period and for 90 days after Test Article discontinuation.
11. Be willing and able to provide written informed consent
12. Be willing and able to comply with all aspects of the protocol |
1. Avere almeno 18 anni di età al momento del consenso informato.
2. Avere una diagnosi confermata di MPM con le seguenti caratteristiche:
- malattia non resecabile (definita dalla non candidabilità del soggetto ad intervento chirurgico curativo)
- tipo epiteliale
- disponibilità di un campione di tessuto tumorale di archivio, sotto forma di blocchetto fissato in formalina e incluso in paraffina (formalin fixed paraffin-embedded, FFPE), oppure di 5-15 vetrini non colorati
3. Avere allo screening una malattia misurabile alla tomografia computerizzata (TC) (oppure alla risonanza magnetica [RM]), definita dalla presenza di almeno 1 lesione non linfonodale di ≥1,5 cm al diametro maggiore oppure 1 linfonodo con asse corto ≥1,5 cm e misurabile in serie secondo i criteri RECIST modificati
4. Avere altre patologie di rilievo ben controllate e stabili a giudizio dello sperimentatore da almeno 30 giorni prima del Giorno 1
5. Avere uno stato di validità ECOG 0 o 1 allo screening
6. Avere un’aspettativa di vita di almeno 3 mesi, a giudizio dello Sperimentatore
7. Avere un’adeguata funzionalità degli organi definita da risultati delle analisi di laboratorio ottenuti non più di 2 settimane prima del Giorno 1 come indicato sotto:
- conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 x 109/l
- conta piastrinica ≥100 × 109/l
- emoglobina ≥9 g/dl
- bilirubina sierica ≤1,5 × limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) (I soggetti con valori anomali di bilirubina sierica superiori al limite specificato sono idonei allo studio solo se affetti da sindrome di Gilbert.)
- aspartato aminotransferasi ≤3 × ULN
- alanina aminotransferasi ≤3 × ULN
- fosfatasi alcalina ≤3 × ULN
8. Avere una clearance della creatinina sierica ≥45 ml/min calcolata mediante la formula di Cockcroft-Gault
9. I soggetti fertili dovranno essere chirurgicamente sterili oppure acconsentire all’adozione di un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico per l’intero periodo dello studio. Tutte le donne saranno considerate fertili salvo che siano in postmenopausa (amenorroiche da almeno 12 mesi consecutivi, nella fascia di età appropriata, e in assenza di altra causa nota o sospetta) o siano state sterilizzate chirurgicamente (ovvero, sottoposte a legatura bilaterale delle tube, isterectomia totale od ovariectomia bilaterale, tutto con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della somministrazione). Se una paziente fertile non è chirurgicamente sterile né in postmenopausa, l’adozione delle misure contraccettive altamente efficaci dovrà iniziare prima o al momento dello screening e continuare per l’intera durata dello studio e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose di chemioterapia e almeno 30 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose di prodotto sperimentale (amatuximab o placebo) (a seconda di quale si verifichi dopo). Un metodo contraccettivo molto efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (ad esempio, meno dell’1% l’anno), quando utilizzato in modo coerente e corretto. L’astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo del coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili. Le donne in età fertile devono astenersi dalla donazione di ovociti per 6 mesi dopo l’ultima dose di prodotto sperimentale.
10. I soggetti di sesso maschile devono essersi sottoposti a un intervento di vasectomia riuscito (azoospermia confermata) oppure devono, insieme alla compagna, soddisfare i criteri sopra descritti (ovvero, non essere fertili oppure adottare una contraccezione altamente efficace per l’intero periodo dello studio e per 6 mesi dopo l’interruzione della chemioterapia e per 5 settimane dopo la sospensione del prodotto sperimentale (amatuximab o placebo) (a seconda di quale si verifichi dopo). Non è consentita la donazione di sperma durante il periodo dello studio e per 90 giorni dopo la sospensione del prodotto sperimentale.
11. Disponibilità e capacità di fornire un consenso informato scritto
12. Disponibilità e capacità di agire in conformità a tutti gli aspetti del protocollo |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Have any history of the following:
- Prior systemic therapy or radiotherapy for MPM; local radiotherapy of noncurative intent (ie, for prevention of instrument-tract recurrence [National Comprehensive Cancer Network, 2014] and/or symptom control) is permitted
- Evidence of other active, invasive malignancy requiring treatment within the past 5 years; noninvasive cancer history (such as carcinoma-in-situ [CIS] that has been resected) is allowed
2. Currently have mesothelioma of the sarcomatous type, mixed histologic disease, or have malignant peritoneal mesothelioma
3. Have confirmed presence of central nervous system metastases
4. Active viral hepatitis or active human immunodeficiency virus infection
5. Have evidence of any other serious systemic disease, including active bacterial or fungal infection, or any medical condition that, in the opinion of the investigator(s) could affect the subject’s safety or interfere with the study assessments
6. Clinically significant heart disease (eg, congestive heart failure of New York Heart Association Class 3 or 4, angina not well controlled by medication, or myocardial infarction within 6 months)
7. Electrocardiogram (ECG) demonstrating clinically significant arrhythmias (Note: subjects with chronic atrial arrhythmia, ie, atrial fibrillation or paroxysmal supraventricular tachycardia, are eligible). A clinically significant ECG abnormality, including a marked prolonged QT/QTc interval (eg, a repeated demonstration of a QTc interval of >500 ms).
8. Have known intolerance to the Test Article (ie, documented hypersensitivity AE to prior monoclonal antibody therapy, or to amatuximab or any of its excipients)
9. Pregnant and/or lactating females are excluded; a negative beta-human chorionic gonadotropin [ß-hCG]) is required during Screening, and a separate local assessment is required if a negative screening pregnancy test was obtained more than 72 hours before the first dose of Test Article
10. Have any medical or other condition that in the opinion of the investigator(s) would preclude the subject’s participation in a clinical study
11. Are scheduled for debulking surgery during the study
12. Are currently enrolled in another clinical study or used any investigational drug or device within 30 days (or 5 x the half-life of the investigational drug/device, whichever is longer) preceding informed consent |
1. Avere un'anamnesi tra le seguenti:
- pregressa terapia sistemica o radioterapia per MPM; è consentita la radioterapia locale con intento non curativo (ovvero, per la prevenzione di recidive da strumentario e/o il controllo dei sintomi)
- evidenza di altre neoplasie invasive in fase attiva che abbiano richiesto un trattamento negli ultimi 5 anni; l’anamnesi di carcinoma non invasivo (come carcinoma in situ [CIS] che sia stato asportato) è consentita
2. Avere in atto un mesotelioma di tipo sarcomatoso, a istologia mista o un mesotelioma peritoneale maligno
3. Avere metastasi confermate al sistema nervoso centrale
4. Epatite virale in fase attiva o infezione da virus dell’immunodeficienza umana in fase attiva
5. Presentare evidenze di qualsiasi altra malattia sistemica grave, come infezioni di origine batterica o fungina in fase attiva, o qualsiasi altra condizione medica che, a giudizio dello/ sperimentatore/degli sperimentatori, potrebbe avere ripercussioni negative sulla sicurezza del soggetto o interferire con le valutazioni dello studio
6. Malattia cardiaca clinicamente significativa (ad es., scompenso cardiaco congestizio di classe 3 o 4 secondo la New York Heart Association, angina non controllata sufficientemente dai farmaci o infarto miocardico negli ultimi 6 mesi)
7. Esame elettrocardiografico (ECG) che evidenzi la presenza di aritmie clinicamente significative (nota: i soggetti con aritmia atriale cronica, ovvero, fibrillazione atriale o tachicardia sopraventricolare parossistica, sono considerati idonei). Anomalie ECG clinicamente significative, come un marcato prolungamento dell’intervallo QT/QTc (ad es., evidenze ripetute di un intervallo QTc >500 ms).
8. Intolleranza nota al prodotto sperimentale (ovvero, EA documentati di ipersensibilità a precedenti terapie con anticorpi monoclonali, oppure ad amatuximab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti)
9. Donne in gravidanza e/o in allattamento; è richiesta una beta-gonadotropina corionica umana negativa (ß-hCG) durante lo screening ed è richiesta una valutazione locale separata se è stato ottenuto un test di gravidanza negativo più di 72 ore prima della prima dose di prodotto sperimentale.
10. Qualsiasi condizione medica o di altro tipo che a giudizio dello sperimentatore/degli sperimentatori precluderebbe la partecipazione del soggetto a uno studio clinico
11. Pazienti che hanno in programma una citoriduzione chirurgica durante lo studio
12. Pazienti attualmente arruolati in altro studio clinico o che abbiano fatto uso di un qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale negli ultimi 30 giorni (o per l’emivita del farmaco/dispositivo sperimentale x 5, a seconda del periodo più lungo), prima del consenso informato |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint for this study is overall survival |
| L’end point primario di efficacia è costituito dalla sopravvivenza complessiva (overall survival – OS). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| OS is defined as the time from the date of randomization to the date of death, regardless of cause. |
| L’OS è definita come il tempo trascorso dalla data della randomizzazione alla data del decesso, indipendentemente dalla causa. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints:
PFS, ORR, DR, DCR, DDC, DPSM, and QOL (as assessed by the Lung Cancer Symptom Scale for mesothelioma)
Exploratory endpoints:
ORR by using the RECIST 1.1 criteria and a potential predictive biomarker. |
Sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS), tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR), durata della risposta (DR), Tassi di controllo della malattia (disease control rates, DCR), Durata del controllo della malattia (duration of disease control, DDC), il mantenimento della durata dello stato di validità (Duration of Performance Status Maintenance, DPSM) e la Qualità della vita (quality of life, QOL) correlata alla salute (come valutata dalla Lung Cancer Symptom Scale per il mesotelioma)
Obiettivi esplorativi: ORR, in base ai criteri RECIST 1.1. e individuare un potenziale biomarcatore con valore predittivo |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PFS: time (in weeks) from date of randomization to date of first observation of tumor progression as determined by independent radiologic assessment using the modified RECIST criteria or to date of death due to any cause, whichever comes first.
ORR: proportion of subjects with CR/PR as defined by the modified RECIST criteria using independent radiologic review of CT/MRI scan. ORR will be assessed within 14 days after Day8 of Cycles 2, 4, &6 during the Combination Treatment Phase, within 14 days after Day8 of every 3rd cycle during Maintenance Treatment Phase, and at EOT Visit.
DR: time from first documentation of objective tumor response (CR or PR) to the first documentation of objective tumor progression or to death on study (ie, death within 30 days after last dose of Test Article). |
| La PFS è definita come il tempo (in settimane) trascorso dalla data della randomizzazione alla data della prima osservazione di progressione determinata da una valutazione radiologica indipendente su criteri RECIST modificati o alla data del decesso (indipendentemente dalla causa), quale che si verifichi per primo. L’ORR: come definita dai criteri RECIST modificati tramite referto radiologico. Valutata entro 14 giorni dal G8 dei cicli 2,4 e 6 durante la fase di trattamento combinato, entro 14 giorni dal G8 di ogni terzo ciclo durante la fase di mantenimento, e alla visita EOT. La DR: tempo trascorso dalla prima risposta tumorale obiettiva alla prima progressione tumorale obiettiva o al decesso nel corso dello studio (fino a 30G dopo la somm. dell’ultima dose del prodotto sperimentale). |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 55 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Following the end of treatment visit, subjects will be contacted by phone monthly for the next 7 months then every other month until death or the end of the study to record survival status. |
| Dopo la fine delle visite di trattamento, i soggetti saranno contattati telefonicamente mensilmente per i successivi 7 mesi, poi ogni mese fino alla morte o alla fine dello studio per registrare lo stato di sopravvivenza. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
