E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Low tumor burden follicular lymphoma |
Linfoma folicular de baja masa tumoral |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Follicular lymphoma |
Linfoma folicular |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10029473 |
E.1.2 | Term | Nodular (follicular) lymphoma |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate statistical equivalence of efficacy as assessed by Overall Response (measured as Overall Response Rate [ORR]) at Week 30 for treatment with BI 695500 versus rituximab (Rituxan®) in patients with untreated low tumor burden follicular lymphoma (LTBFL). |
Evaluar la equivalencia estadística de la eficacia evaluada mediante la respuesta global (medida como la tasa de respuesta global [TRG]) en la semana 30 para el tratamiento con BI 695500 comparado con rituximab (Rituxan®) en pacientes con linfoma folicular de baja masa tumoral (low tumor burden follicular lymphoma, LTBFL). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate an extrapolated AUC0-?,ss established by population pharmacokinetics (PPK) - To evaluate safety - To evaluate immunogenicity |
- Evaluar un ABC0-?,ss extrapolada establecida mediante la farmacocinética de la población (FCP). - Evaluar la seguridad. - Evaluar la inmunogenicidad |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent that is consistent with ICH GCP guidelines and local legislations. 2. Male or female patients, at least 18 years of age at Screening. 3. Histologically-confirmed, stage II - IV NHL (CD20+ FL of Grades 1, 2, or 3a). 4. Low tumor burden according to the GELF criteria. 5. Diagnostic biopsies will be centrally reviewed by expert pathologists to confirm correct histology in accordance with WHO guidelines. If the interval since diagnosis is > 12 months, a new biopsy will be required to confirm the histology remained unchanged. 6. Patients not previously treated for their FL, including any previous treatment for FL under clinical trials. 7. ECOG performance status of 0 to 1. 8. Have at least one measurable lesion as per the International Working Group (IWG) criteria 2007 at Screening (lesion clearly measurable in at least two perpendicular dimensions). 9. Adequate hematological function (unless abnormalities are related to lymphoma infiltration of the bone marrow) within 28 days prior to randomization, including: - hemoglobin ? 9.0 g/dL (? 5.6 mmol/L). - absolute neutrophil count (ANC) ? 1.5 × 109/L. - platelet count ? 100 × 109/L. 10. Adequate renal and liver function: - serum creatinine < 2.0 mg/dL (< 176.8 mcmol/L). - total bilirubin < 2.0 mg/dL (< 34 mcmol/L) except for patients with Gilbert?s Syndrome or hemolysis. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) < 3 × upper limit of normal (ULN) (< 5 × ULN is acceptable if abnormalities are thought to be related to hepatic infiltration by FL). 11. For participants of reproductive potential (males and females), use of a medically acceptable method of contraception during the trial, i.e., a combination of 2 forms of effective contraception. Females of childbearing potential (includes tubal ligation) and males with female partners of childbearing potential must also agree to use an acceptable method of contraception for 12 months following completion or discontinuation from the trial medication. |
1. Consentimiento informado por escrito que es coherente con las directrices de BPC de la ICH y las legislaciones locales. 2. Pacientes de sexo masculino o femenino de al menos 18 años en el momento de la selección. 3. LNH de estadio II-IV confirmado histológicamente (LF CD20+ de grado 1, 2 o 3a). 4. Baja masa tumoral de acuerdo con los criterios del GELF 5. Las biopsias de diagnóstico serán revisadas de manera centralizada por patólogos expertos con el fin de confirmar la histología correcta de acuerdo con las directrices de la OMS. Si el intervalo desde el diagnóstico es >12 meses, será necesaria una nueva biopsia para confirmar que la histología permanece sin cambios. 6. Los pacientes no tratados previamente para su LF, incluido cualquier tratamiento previo para el LF en ensayos clínicos. 7. Estado funcional de 0 a 1 según el ECOG. 8. Tener al menos una lesión medible según los criterios del Grupo Internacional de Trabajo (GIT) de 2007 en la selección (lesión claramente medible en al menos dos dimensiones perpendiculares; véase el apéndice 10.4 para obtener más información). 9. Función hematológica adecuada (a menos que las anomalías estén relacionadas con la infiltración del linfoma en la médula ósea) dentro de los 28 días previos a la aleatorización, incluido: - hemoglobina ?9,0 g/dl (?5,6 mmol/l); - recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ?1,5 × 109/l; - recuento de plaquetas ?100 × 109/l. 10. Funciones renal y hepática adecuadas: - creatinina sérica <2,0 mg/dl (<176,8 mcmol/l); - bilirrubina total <2,0 mg/dl (<34 mcmol/l) excepto para los pacientes con síndrome de Gilbert o hemólisis. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (<5 veces el LSN es aceptable si se piensa que las anomalías están relacionadas con la infiltración hepática mediante LF). 11. Para participantes en edad fértil (varones y mujeres), el uso durante todo el ensayo un método anticonceptivo aceptable desde el punto de vista médico, esto es, una combinación de dos métodos anticonceptivos efectivos (definidos como anticonceptivos hormonales, dispositivo intrauterino, preservativo con espermicida, etc.). Las mujeres en edad fértil (incluye ligadura de trompas) y los hombres con parejas de sexo femenino en edad fértil también deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo aceptable (véase arriba) durante un periodo de 12 meses tras la finalización o la interrupción de la medicación del ensayo. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Transformation to high-grade lymphoma (secondary to low-grade lymphoma) prior to study entry. 2. Circulating tumor cells ? 5 × 109/L. 3. Presence or history of central nervous system lymphoma. 4. Patients receiving current treatment with corticosteroids must not be receiving a dose exceeding 20 mg/day prednisone or equivalent. 5. Patients with prior or concomitant malignancies within 5 years prior to Screening. 6. Major surgery within 28 days prior to randomization. 7. Active, chronic or persistent infection that might worsen with immunosuppressive treatment. HIV and TB screening test will be performed according to local practice and local regulatory guidance. Patients who are confirmed positive (e.g., positive TB test followed by a chest x-ray (CXR) for confirmation) and those who have active infections are excluded from the trial participation. 8. Patients with serological evidence of HBV infection. 9. Serious underlying medical conditions, that, per the Investigator?s discretion, could impair the ability of the patient to participate in the trial . 10. Known hypersensitivity or allergy to murine products. 11. History of a severe allergic reaction or anaphylactic reaction to a biological agent or history of hypersensitivity to any component of the trial medication. 12. Receipt of a live/attenuated vaccine within 12 weeks prior to the Screening Visit. 13. Prior treatment with BI 695500 and/or rituximab. 14. Patients who received any prior therapy using mAbs will be excluded; this does not apply to other biological drugs such as growth factors or anticoagulants. 15. Treatment within a clinical trial within 4 weeks prior to initiation of trial treatment. Patients who have received treatment with a drug that has not received regulatory approval for any indication within 4 weeks or a minimum of 5 half-lives, whichever is longer, of the initial dose of trial medication. 16. Any other co-existing medical or psychological condition(s) that will preclude participation in the trial or compromise ability to give informed consent and/or comply with study procedures. 17. Pregnancy or breast feeding. For women of childbearing potential, a positive serum pregnancy test at the Screening Visit. 18. Patients who have significant cardiac disease, including but not limited to congestive heart failure of Class III or IV of the NYHA classification; uncontrolled angina or arrhythmia; any uncontrolled or severe cardiovascular or cerebrovascular disease; or uncontrolled hypertension. |
1. Transformación en linfoma de alto grado (secundario a linfoma de bajo grado) antes de entrar en el estudio. 2. Células tumorales en circulación ?5 × 109/l. 3. Presencia o antecedentes de linfoma en el sistema nervioso central. 4. Los pacientes que estén recibiendo actualmente un tratamiento con corticosteroides no deben recibir una dosis superior a 20 mg/día de prednisona o equivalente. 5. Pacientes con neoplasias malignas previas o concomitantes dentro de los cinco años anteriores a la selección, excepto cáncer de piel no melanómico, carcinoma in situ del cuello del útero tratado adecuadamente, cáncer de mama in situ tratado adecuadamente, cáncer de próstata localizado en estadio T1c, siempre que el paciente se sometiera a tratamiento de curación y permaneciera sin recaídas. 6. Cirugía mayor (excluida la biopsia de ganglios linfáticos) dentro de los 28 días previos a la aleatorización. 7. Infección activa, crónica o persistente que podría empeorar con tratamiento inmunodepresor (p. ej., virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], virus de la hepatitis C [VHC], virus del Herpes Zoster); positivo para VIH o tuberculosis (TB) en la selección. Se realizarán las pruebas para detectar la presencia de VHC para confirmar serología negativa para el VHC. Las pruebas de detección de VIH y TB se realizarán de acuerdo con las prácticas y las normas reguladoras locales. Los pacientes cuyo resultado positivo se confirme (p. ej., prueba de TB positiva seguida de radiografía de tórax [RXT] para confirmación) y aquellos que tengan infecciones activas quedan excluidos de participar en el ensayo. 8. Pacientes con evidencia serológica de infección por el VHB. Los pacientes seropositivos por la vacuna del VHB son aptos. Los pacientes positivos para el VHB pueden participar después de consultar con un experto en hepatitis sobre la supervisión y el uso de tratamiento antiviral para el VHB, suponiendo que den su consentimiento para recibir tratamiento según lo indicado. 9. Afecciones médicas subyacentes graves que, a juicio del investigador, podrían impedir al paciente participar en el ensayo (como, entre otros, infecciones activas en curso, inmunodepresión grave, diabetes mellitus no controlada, úlceras gástricas y enfermedad autoinmune activa). 10. Hipersensibilidad o alergia conocidas a productos murinos. 11. Antecedentes de reacción alérgica o reacción anafiláctica graves a un agente biológico o antecedentes de hipersensibilidad a cualquier componente del fármaco del ensayo. 12. Administración de una vacuna de organismos vivos/atenuados en un periodo de 12 semanas previas a la visita de selección. 13. Tratamiento previo con BI 695500 o rituximab. 14. Se excluirá a los pacientes que recibieron algún tratamiento previo utilizando AcM; esto no es aplicable a otros fármacos biológicos como factores del crecimiento o anticoagulantes. 15. Tratamiento en un ensayo clínico dentro de las cuatro semanas previas al inicio del tratamiento del ensayo. Pacientes que han recibido tratamiento con un fármaco que no ha recibido la aprobación reguladora para ninguna indicación dentro de las cuatro semanas o un mínimo de cinco semividas, lo que sea más largo, antes de la dosis inicial de la medicación del ensayo. 16. Cualquier otra afección médica o psicológica coexistente que impida la participación en el ensayo o que comprometa la capacidad para dar su consentimiento informado o cumplir con los procedimientos del estudio. 17. Embarazo y lactancia. Para mujeres en edad fértil, un resultado positivo en la prueba de embarazo en suero en la visita de selección. 18. Pacientes con insuficiencia cardíaca significativa, como por ejemplo insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV según la clasificación de la NYHA , arritmia o angina de pecho no controladas, cualquier enfermedad cardiovascular o cerebrovascular grave o no controlada, o hipertensión no controlada. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall Response (measured as ORR), which is CR + PR at Week 30, approximately 26 weeks after the completion of study treatment, as defined by the modified IWG criteria 2007, via Independent Radiology Assessment. |
?Respuesta global (medida como tasa de respuesta global [TRG]), que es una respuesta completa (RC) + respuesta parcial (RP) en la semana 30, aproximadamente 26 semanas después de completar el tratamiento del estudio, definido por los criterios de 2007 del Grupo de Internacional de Trabajo (GIT), mediante evaluación radiológica independiente |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Extrapolated AUC0-?,ss established by PPK from plasma concentrations of BI 695500 or rituximab sampled during the trial period. -Immunogenicity (rate of anti-drug antibodies [ADA]) at Week 30. |
- ABC0-?,ss extrapolada establecida mediante la FCP a partir de las concentraciones plasmáticas de BI 695500 o rituximab en las muestras obtenidas durante el periodo del ensayo. - Inmunogenicidad (tasa de anticuerpos antifármaco [AAF]) en la semana 30 |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 47 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Austria |
Belgium |
Brazil |
Bulgaria |
Croatia |
Czech Republic |
Egypt |
France |
Germany |
Hungary |
India |
Korea, Republic of |
Mexico |
New Zealand |
South Africa |
Spain |
Sri Lanka |
Turkey |
United States |
Vietnam |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the trial will be defined as when the following have occurred: - All randomized patients have discontinued study drug, and - All remaining patients are brought in to complete the EOS Visit. |
El fin del ensayo se definirá como cuando se haya producido lo siguiente: - Todos los pacientes aleatorizados han suspendido el fármaco del estudio. - Todos los demás pacientes sean llamados para completar la visita de FdE. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |