E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Hyperkalemia |
Hyperkaliëmie |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
high levels of potassium ions in blood |
hoge kaliumwaarden in bloed |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Cell Physiological Phenomena [G04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10020647 |
E.1.2 | Term | Hyperkalemia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004861 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Open-Label Maintenance Study
To generate open-label, long-term (up to 12 months) safety and tolerability data for ZS in subjects with hyperkalemia (serum potassium [S-K] ≥ 5.1 mmol/L). |
Open label Onderhoudsstudie
De primaire doelstelling van deze studie is om data te verzamelen wat betreft veiligheid en werkzaamheid van ZS bij patienten met hyperkaliëmie (SK-waarde ≥ 5.1 mmol/l) wanneer deze gedurende langere tijd wordt toegediend (tot 12 maanden). |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate the proportion of ZS-treated subjects in whom normokalemia can be maintained over prolonged periods of time, using a dose range from 5 g every other day to 15 g once daily (qd).
•To evaluate the effect of ZS on various renal and bone biomarkers over prolonged periods of time, using doses from 5 g every other day to 15 g qd.
To evaluate the safety and tolerability of investigational product consumed in ~40 ml of water with no mandatory rinses and in ~180 ml of water with two ~30 ml rinses. |
* Het bepalen van het gedeelte patienten die zijn behandeld met ZS waarbij normale kaliumwaarden (normokaliemie) gedurende langere tijd gehandhaafd kunnen blijven, gebruikmakend van een doseringsreeks tussen 5g/om de dag tot 15 g/dag.
* Het bepalen van het effect van ZS op verschillende renale en bot biomarkers over langere termijn, gebruikmakend van een doseringsreeks tussen 5g/om de dag tot 15 g/dag.
* Het bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van het onderzoeksmiddel wanneer ingenomen met ca. 40 ml water zonder verplicht naspoelen en in ca. 180 ml water met 2x naspoelen met ca. 30 ml water. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Provision of written informed consent.
2.Age 18 years and older.
3.For all subjects enrolled outside Germany: Two consecutive i STAT potassium values, measured 60 (+/-15) minutes apart, both ≥ 5.1 mmol/L and measured within 1 day before the first dose of ZS on Acute Phase Study Day 1.
For all subjects enrolled in Germany: Two consecutive i-STAT potassium values, measured 60 (± 15) minutes apart, both ≥ 5.1 mmol/L and ≤ 6.5 mmol/L and measured within 1 day before the first dose of ZS on Acute Phase Study Day 1.
4.Ability to have repeated blood draws or effective venous catheterization.
5.5. For all subjects outside the European Union: Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test within 1 day prior to the first dose of ZS on Acute Phase Study Day 1 and sexually active women of childbearing potential must be using 2 forms of medically acceptable contraception with at least one being a barrier method. Women who are surgically sterile or those who are postmenopausal for at least 2 years are not considered to be of childbearing potential.
For all subjects in the European Union: Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test within 1 day prior to the first dose of ZS on Acute Phase Study Day 1 and sexually active women of childbearing potential must be using a highly effective medically acceptable contraception such as:
• combined or hormonal contraception associated with inhibition of ovulation
• progesterone only hormonal contraception, associated with inhibition of ovulation
• IUD (intrauterine device)
• IUS (intrauterine hormone-releasing system)
• bilateral tubal occlusion
• vasectomised partner
• sexual abstinence (True abstinence in line with the subjects preferred and usual lifestyle. Subjects practicing abstinence will agree to have a documented second acceptable method of birth control should they become sexually active during the course of study participation)
Women who are surgically sterile or those who are postmenopausal for at least 2 years are not considered to be of childbearing potential.
Note: Controlled diabetic subjects are eligible for enrollment. Whenever possible, all blood draws collected before meals should be collected prior to insulin/insulin analog treatment.
|
1. In staat tot het tekenen van de toestemmingsverklaring;
2. 18 jaar of ouder;
3. Voor alle patiënten die deelnemen in andere landen dan Duitsland: Twee opeenvolgende (gemeten met een tussenpoos van 60 (+/- 15) min.) iSTAT kaliumwaarden van beide ≥ 5.1 mmol/l en gemeten binnen één dag voordat de eerste dosis ZS toegediend wordt tijdens Acute fase Dag 1; Voor alle patiënten die deelnemen in Duitsland: Twee opeenvolgende (gemeten met een tussenpoos van 60 (+/- 15) min.) iSTAT kaliumwaarden van beide ≥ 5.1 mmol/l en ≤ 6.5 mmol/l en gemeten binnen één dag voordat de eerste dosis ZS toegediend wordt tijdens Acute fase Dag 1;
4. In staat tot meerdere bloedafgiften of doeltreffende veneuze katheterisatie kunnen ondergaan;
5. Voor alle patiënten buiten de EU: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten, binnen één dag voordat de eerste dosis ZS tijdens de Acute fase Dag 1 wordt toegediend een negatieve zwangerschapstest hebben. Seksueel actieve vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten twee vormen van medisch geaccepteerde anticonceptie gebruiken waarvan tenminste één anticonceptiemiddel en één barrière-methode. Vrouwen die operatief gesteriliseerd zijn of gedurende tenminste 2 jaar post menopausaal zijn worden niet beschouwd als zijnde in de vruchtbare leeftijd. Voor alle vrouwen binnen de Europese Unie: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten, binnen één dag voordat de eerste dosis ZS tijdens de Acute fase Dag 1 wordt toegediend een negatieve zwangerschapstest hebben. en seksueel actieve vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een uiterst effectief, medische geaccepteerde anticonceptie gebruiken zoals:
• De combinatiepil of een ander gecombineerd hormonaal anticonceptiemiddel zoals een pleister of een ring, die de eisprong remt;
• Een pil of ander hormonaal anticonceptiemiddel met alleen progestageen zoals een prikpil, hormoonstaafje of spiraal, die de eisprong remt;
• Een IUD (‘spiraaltje’) of een vaginale ring (NuvaRing);
• Chirurgische sterilisatie (afbinden van de eileiders of zaadleiders bij uw partner);
• Abstinentie (algehele onthouding in lijn met gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt). Als patiënt aangeeft geen seks te zullen hebben, moet ermee worden ingestemd dat er een tweede acceptabele anticonceptiemethode wordt vastgelegd voor het geval dat patiënt in de loop van deelname toch seksueel actief wordt.
Vrouwen die operatief gesteriliseerd zijn of gedurende tenminste 2 jaar post menopausaal zijn worden niet beschouwd als zijnde in de vruchtbare leeftijd. NB. Diabetes patiënten die goed ingesteld zijn komen in aanmerking voor deelname. Indien mogelijk moeten alle bloedafnames voorafgaand aan de maaltijd worden verzameld voordat de insuline/ insuline analoog wordt toegediend. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Pseudohyperkalemia signs and symptoms, such as hemolyzed blood specimen due to excessive fist clenching to make veins prominent, difficult or traumatic venipuncture, or history of severe leukocytosis or thrombocytosis.
2.Subjects treated with lactulose, Rifaximin, or other non-absorbed antibiotics for hyperammonemia within 7 days prior to first dose of ZS on Acute Phase Study Day 1.
3.Subjects treated with sodium polystyrene sulfonate (SPS; eg, Kayexalate®) or calcium polystyrene sulfonate (eg, Resonium) within 3 days prior to first dose of ZS on Acute Phase Study Day 1.
4.Subjects with a life expectancy of less than 12 months.
5.Subjects who are severely physically or mentally incapacitated and who, in the opinion of investigator, are unable to perform the subjects’ tasks associated with the protocol.
6.Women who are pregnant, lactating, or planning to become pregnant.
7.Subjects with diabetic ketoacidosis.
8.Presence of any condition which, in the opinion of the investigator, places the subject at undue risk or potentially jeopardizes the quality of the data to be generated.
9.Known hypersensitivity or previous anaphylaxis to ZS or to components thereof.
10.Treatment with a drug or device within the last 30 days that has not received regulatory approval at the time of study entry.
11.Subjects with cardiac arrhythmias that require immediate treatment.
12.Subjects on dialysis.
13.Subjects randomized into the previous ZS-002, ZS-003, ZS-004, or ZS-004E studies.
14. Documented GFR < 15 mL/min within 90 days prior to study entry.
15. For Germany only: Subjects presenting with QTc Interval of 450 ms AND additional risk factors for Torsade de pointes (e.g. heart failure or family history of long QT-syndrome) AND taking concomitant medications causing QT prolongation.
16. For Germany only: Patients who are committed to an institution by virtue of an order issued either by the judicial or the administrative authorities.
17. For Germany only: Subjects who are dependents of either the Sponsor, Investigator or Institution. |
1. Tekenen en symptomen van pseudohyperkaliëmie zoals gehemolyseerde bloedmonsters veroorzaakt door het te hard ballen van de vuist om de aders zichtbaar te maken, moeilijke of traumatische venapunctie of een voorgeschiedenis van ernstige leukocytose of trombocytose.
2. Patiënten die zijn behandeld met Lactulose, Rifaximine of een andere niet-absorbeerbaar antibioticum ter behandeling van hyperammoniëmie binnen 7 dagen voordat de eerste dosering van ZS wordt toegediend in de Acute fase Dag 1;
3. Patiënten die zijn behandeld met natrium polystyreen sulfonaat (SPS zoals Kayecalaat) of calcium polystyreen sulfonaat (zoals Resonium) binnen 3 dagen voordat de eerste dosering van ZS wordt toegediend in de Acute fase Dag 1;
4. Patiënten met een levensverwachting van minder dan 12 maanden;
5. Patiënten die lichamelijk of geestelijk niet geschikt zijn en die, naar mening van de onderzoeker, niet in staat zijn de taken uit te voeren die volgens protocol gedaan moeten worden;
6. Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of plannen hebben om zwanger te worden;
7. Patiënten met diabetische ketoacidose;
8. Aanwezigheid van een conditie waardoor, volgens de onderzoeker, de patiënt onnodig risico loopt of mogelijk de kwaliteit van de onderzoeksgegevens in gevaar brengt;
9. Bekend met overgevoeligheid of eerder doorgemaakte anafylactische reactie op ZS of componenten daarvan;
10. In de afgelopen 30 dagen voorafgaand aan studie deelname een behandeling ondergaan met een onderzoeksmiddel of medisch hulpmiddel dat nog niet door de autoriteiten is goedgekeurd;
11. Patiënten met cardiale aritmie waarvoor directe behandeling nodig is;
12. Patiënten die dialyse moeten ondergaan;
13. Patiënten die gerandomiseerd zijn in voorgaande studies ZS-002, ZS-003, ZS-004 of ZS-004E;
14. Vastgelegde GRF < 15ml/min. in de 90 dagen voor aanvang van de studie;
15. Alleen voor Duitse patiënten: patiënten die zich melden met een QTc interval van 450ms EN aanvullende risicofactoren voor Torsade de pointes (bijv. hartfalen of familiaire voorgeschiedenis van verlengd QT-syndroom) EN gebruik van comedicatie welke QT prolongatie veroorzaakt.
16. Alleen voor Duitse patiënten: patiënten die zijn toegewezen aan een instelling op grond van een uitgevaardigd bevel, hetzij door de gerechtelijke of de administratieve autoriteiten;
17. Alleen voor Duitse patiënten: Patienten die afhankelijk zijn van de sponsor, de onderzoeker of het onderzoeksinstituut. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Open-Label Maintenance Study: The primary endpoint will be safety and tolerability as measured by adverse event reporting, vital signs, ECGs, physical examinations, and safety laboratory measurements. |
Open label Onderhoudsstudie: de primaire uitkomstmaten zijn de veiligheid en verdraagbaarheid van de onderzoeksmedicatie gemeten aan de hand van rapportage van ongewenste voorvallen, vitale functies, ECGs, lichamelijk onderzoek en bloedbepalingen. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Open-Label Maintenance Study:
AEs are collected and potassium levels measured at every visit
Vital signs, ECGs, physical examinations, and safety laboratory measurements are measured on Study days 8, 15, 22, 29, 57, 85, 176, 267 and 365
|
Open label onderhoudsstudie:
Tijdens elke visite worden AEs verzameld en kaliumwaarden gemeten. Vitale functies, ECGs, lichamelijke onderzoeken en bloedparameters voor veiligheid worden bepaald op studiedagen 8, 15, 22, 29, 57, 85, 176, 267 en 365. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
•The proportion of subjects with average S-K equal to or less than 5.1 mmol/l between Month 3 and Month 12.
•The proportion of subjects who maintain or achieve normal aldosterone values (normal range: 4.0 to 31.0 ng/dL) on ZS at Study Days 85, 176, and 365
• Change from Acute Phase and Maintenance Phase baselines in S-K levels at all measured Maintenance Phase Study Days
• Change in Serum-bicarbonate from Acute Phase baseline at all measured Maintenance Phase Study Days |
* Het aantal patiënten met gemiddelde serum kaliumwaarden gelijk aan of minder dan 5.1 mmol/l tussen Maand 3 en Maand 12;
* Het aantal patienten die normale aldesteron waarden (normaal waarde: 4.0 tot 31 ng/dl) behouden of bereiken na behandeling met ZS op studiedagen 85, 176 en 365;
* Verandering van Baseline serum kaliumwaarden gemeten tijdens Acute fase en Onderhoudsfase ten opzichte van kaliumwaarden gemeten op alle studiedagen in de Onderhoudsfase;
* Verandering van Baseline serum bicarbonaat waarde gemeten tijdens Acute fase ten opzichte van de waarden gemeten op alle studiedagen in de Onderhoudsfase;
|
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Study Days 85, 176, 267, and 365
|
Studie dagen 85, 176, 267 en 365 |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
France |
Germany |
Netherlands |
Poland |
Romania |
South Africa |
Sweden |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |