Clinical Trial Results:
A Randomized, Single-blind, Propofol-controlled Phase III Study Evaluating the Efficacy and Safety of Remimazolam in General Anesthesia in Adult Patients Undergoing Cardiac Surgery, Including Follow-up Sedation in the Post-anesthesia Care Unit / Intensive Care Unit
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Summary
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EudraCT number |
2014-004565-24 |
Trial protocol |
DE BE NL |
Global end of trial date |
07 Mar 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
26 Apr 2017
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First version publication date |
26 Apr 2017
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CNS7056-011
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02523859 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
PAION UK Limited
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Sponsor organisation address |
Unit D1, Brookmount Court, Kirkwood Road, Cambridge, United Kingdom, CB4 2QH
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Public contact |
Clinical trial information, PAION Deutschland GmbH, +49 (0)24144530, info@paion.com
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Scientific contact |
Clinical trial information, PAION Deutschland GmbH, +49 (0)24144530, info@paion.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
03 Feb 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
07 Mar 2016
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
07 Mar 2016
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Randomized, single-blind trial to compare remimazolam and propofol in general anesthesia. Optional use of remimazolam for follow-up sedation on the Intensive Care Unit (ICU) up to a total administration time of 24 hours. Main objectives: efficacy in terms of successful sedation and safety in terms of hemodynamic stability defined as amount of norepinephrine administered during induction and maintenance.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in compliance with the principles of the Declaration of Helsinki and its amendments, the International Conference on Harmonisation (ICH), principles of Good Clinical Practice (GCP), and the applicable regulations in the participating countries and the European Union. Conduct of the study was approved by appropriately constituted Independent Ethics Committees in the participating countries.
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Background therapy |
Major non-emergency cardiac surgery, i.e. surgery assumed to require more than 2 hours of maintenance of general anesthesia and the use of extracorporeal circulation. Fentanyl/sufentanil/remifentanil as opioid narcotics and rocuronium bromide as neuro-muscular blocker. Optionally further drugs that are used during heart surgery, e.g. catecholamines, heparin | ||
Evidence for comparator |
Remimazolam was compared with propofol which is the standard intravenously given sedative-hypnotic agent for general anesthesia in cardiac surgery | ||
Actual start date of recruitment |
10 Aug 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 19
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Worldwide total number of subjects |
23
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EEA total number of subjects |
23
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
9
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From 65 to 84 years |
14
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Patients were recruited at 1 site in France and 5 sites in Germany. Eligible patients were scheduled for non-emergency cardiac surgery, i.e. surgery probably requiring >2 hours maintenance of general anesthesia & extracorporeal circulation, including bypass(es), valve replacement(s), and associated procedures, and on-pump minimal invasive surgery. | |||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A total of 28 patients were screened. Three patients were not eligible so 25 patients were randomized. Of these 25 randomized patients, 2 patients stopped the study prior to the start of the study medication. The reasons were a protocol deviation and an unscheduled shift of the surgery. | |||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Baseline
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Single blind | |||||||||
Roles blinded |
Subject | |||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Remimazolam | |||||||||
Arm description |
Remimazolam for sedation during induction, maintenance, and recovery, and for ICU sedation as needed | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Remimazolam
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Remimazolam 6 mg/kg/hr for induction, 1 - 3 mg/kg/hr for maintenance, remimazolam down titration and stop during recovery. Intravenous administration per syringe pump.
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Arm title
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Propofol | |||||||||
Arm description |
Propofol for induction, maintenance, and recovery, and during ICU sedation as needed. | |||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Propofol
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Emulsion for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Propofol for induction: Bolus administered manually at 1.0 - 2.5 mg/kg slowly over approximately 1 minute. Alternatively, the use of a target-controlled infusion (TCI) system was allowed in clinics where TCI was standard. Propofol for maintenance: 3.0 - 9.0 mg/kg/hr via syringe driver as needed or TCI with target concentrations between 2 and 10 microgram/mL.
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Period 2
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Period 2 title |
Start of induction to end of Follow-up
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Single blind | |||||||||
Roles blinded |
Subject | |||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Remimazolam | |||||||||
Arm description |
Remimazolam for sedation during induction, maintenance, and recovery, and for ICU sedation as needed | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Remimazolam
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Remimazolam 6 mg/kg/hr for induction, 1 - 3 mg/kg/hr for maintenance, remimazolam down titration and stop during recovery. Intravenous administration per syringe pump.
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Arm title
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Propofol | |||||||||
Arm description |
Propofol for induction, maintenance, and recovery, and during ICU sedation as needed. | |||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Propofol
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Emulsion for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Propofol for induction: Bolus administered manually at 1.0 - 2.5 mg/kg slowly over approximately 1 minute. Alternatively, the use of a target-controlled infusion system was allowed in clinics where target-controlled infusion (TCI) was standard. Propofol for maintenance: 3.0 - 9.0 mg/kg/hr via syringe driver as needed or TCI with target concentrations between 2 and 10 microgram/mL.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Remimazolam
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Reporting group description |
Remimazolam for sedation during induction, maintenance, and recovery, and for ICU sedation as needed | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Propofol
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Reporting group description |
Propofol for induction, maintenance, and recovery, and during ICU sedation as needed. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
mITT Remimazolam
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All patients who were randomized to remimazolam and who received any amount of remimazolam
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Subject analysis set title |
mITT Propofol
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All patients randomized to propofol and having received any amount of propofol
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Subject analysis set title |
Safety Set Remimazolam
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Subject analysis set type |
Safety analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All patients exposed to any amount of remimazolam
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Subject analysis set title |
Safety Set Propofol
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Subject analysis set type |
Safety analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All patients exposed to any amount of propofol
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Remimazolam
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Reporting group description |
Remimazolam for sedation during induction, maintenance, and recovery, and for ICU sedation as needed | ||
Reporting group title |
Propofol
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Reporting group description |
Propofol for induction, maintenance, and recovery, and during ICU sedation as needed. | ||
Reporting group title |
Remimazolam
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Reporting group description |
Remimazolam for sedation during induction, maintenance, and recovery, and for ICU sedation as needed | ||
Reporting group title |
Propofol
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Reporting group description |
Propofol for induction, maintenance, and recovery, and during ICU sedation as needed. | ||
Subject analysis set title |
mITT Remimazolam
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All patients who were randomized to remimazolam and who received any amount of remimazolam
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Subject analysis set title |
mITT Propofol
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All patients randomized to propofol and having received any amount of propofol
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Subject analysis set title |
Safety Set Remimazolam
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
All patients exposed to any amount of remimazolam
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Subject analysis set title |
Safety Set Propofol
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
All patients exposed to any amount of propofol
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End point title |
Successful sedation [1] | |||||||||||||||
End point description |
Sedation was successful if Narcotrend index was 60 or less during at least 85% of the maintenance time and if no rescue sedative medication was administered
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From arrival at operation room or time when anesthesiologist permitted surgical team to start until completion of last skin suture
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Justification: Due to small numbers of subjects in each treatment group, no formal statistical analysis was performed. |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Norepinephrine administered | ||||||||||||
End point description |
Amount of norepinephrine administered between start of study medication and completion of last skin suture per body weight and time
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start of study medication until completion of last skin suture
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| Notes [2] - 16 subjects with norepinephrine used [3] - 4 subjects with norepinephrine used |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Use of Rescue Medication | |||||||||||||||
End point description |
Use of rescue sedative medication in addition to remimazolam or propofol, respectively, to achieve appropriate level of sedation
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start of study medication until completion of last skin suture
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Time to loss of consciousness | ||||||||||||
End point description |
Loss of consciousness was when the Modified Observer's Assessment of Alertness and Sedation Scale (MOAA/S) was at 1 or below for the first time
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start of study medication until loss of consciousnees
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to intubation completed | ||||||||||||
End point description |
Time from start of remimazolam or propofol, respectively, until the endotracheal intubation was completed
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Time from start of study medication until intubation completed
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to extubation | ||||||||||||
End point description |
Time from stop of remimazolam or propofol, respectively, until patient was extubated
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Time from stop of study medication until extubation
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to discharge from hospital | ||||||||||||
End point description |
Time from start of remimazolam or propofol, respectively, until discharge from hospital where cardiac surgery was performed, regardless whether patient was referred to another hospital or went home
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Time from start of study medication until discharge from hospital
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Maintenance time with Narcotrend index 60 or less | ||||||||||||
End point description |
Maintenance time with Narcotrend index at 60 or below expressed as percentage of entire time of maintenance of general anesthesia
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start of maintenance until last skin suture completed
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Amount of remifentanil administered | ||||||||||||
End point description |
Total amount of remifentanil administered per body weight. Calculated only for patients without use of TCI.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Amount of opioids administered, remifentanil
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Fall in mean arterial blood pressure by more than 30% | ||||||||||||||||||
End point description |
Mean arterial blood pressure as measured by the PiCCO (Pulse Contour Cardiac Output) system decreasing by at least 30% from baseline. Measurable only in patients with PiCCO data available.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From baseline at induction until end of PiCCO recording
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| Notes [4] - 14 patients with PiCCO data available [5] - 3 patients with PiCCO data available |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Heart rate at induction below 50 bpm over at least 1 minute | |||||||||||||||
End point description |
Heart rate below 50 beats per minute (bpm) over at least 1 minute during induction. Calculated only for patients with PiCCO data recording available.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
During induction
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| Notes [6] - 15 patients with PiCCO data available [7] - 3 patients with PiCCO data available |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Delirium | |||||||||||||||
End point description |
Delirium reported as adverse event and/or as result of the Confusion Assessment Method - Intensive Care Unit (CAM-ICU) and/or a result of the Nursing Delirium Screening Scale (Nu-DESC)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start of study medication until discharge from hospital
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From signature of informed consent until discharge from hospital
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Adverse event reporting additional description |
Treatment-emergent adverse events were defined as AEs reported during treatment, i.e. at or after the start of the study medication
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Safety Set Remimazolam
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Reporting group description |
Remimazolam for sedation during induction, maintenance, and recovery, and for ICU sedation as needed | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Safety Set Propofol
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Reporting group description |
Propofol for induction, maintenance, and recovery, and during ICU sedation as needed. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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31 Jul 2015 |
1. Changes in the list of persons signing the study protocol and laboratories and institutions involved. 2. Definition of start of maintenance phase adapted for sites with no physical transfer of patients between start of study medication and start of surgical procedure. 3. For propofol, induction dose harmonized with approved label of marketed drug product and use via TCI added. 4. Recommended dosing of remimazolam from end of surgery onwards and for ICU sedation harmonized throughout study protocol. 5. Composition of remimazolam formulation in each vial corrected. 6. Opioid use via TCI introduced. 7. Rules on effective birth control modified. 8. Qualification necessary for investigators re-defined. 9. Start of recording for PiCCO® and Narcotrend® harmonized throughout study protocol. 10. Description of how to measure blood pressure and heart rate clarified. 11. Sequence of events during Recovery Phase clarified for Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit (CAM-ICU) for patients on ICU. 12. List of study procedures during Follow-up Phase corrected and clarified. 13. Rules on reporting and follow-up of AEs corrected and clarified. 14. Description of pharmacokinetic sampling corrected. 15. Collection of American Society of Anesthesiologists physical status classification system (ASA classification) added. 16. Time period for patient enrollment and number of sites and countries updated. 17. List of abbreviations, definitions of terms, and protocol tables 3, 4, 5, and 6 adapted and harmonized with protocol text. 18. Protocol Appendix 11 (ASA classification) added. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| This trial faced recruitment challenges due to its complex design. Despite intensive efforts to enhance recruitment, the trial was difficult to implement. PAION discontinued the trial to avoid a long and expensive study with the existing design. | |||
