Clinical Trial Results:
Effects of ODM-109 on respiratory function in patients with ALS. A randomised, double blind, placebo-controlled, cross-over, 3-period, multicentre study with open-label follow-up extension
Summary
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EudraCT number |
2014-004567-21 |
Trial protocol |
IE DE GB NL |
Global end of trial date |
11 May 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
25 May 2018
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First version publication date |
25 May 2018
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
3119001
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02487407 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Orion Pharma
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Sponsor organisation address |
Orionintie 1, Espoo, Finland, 02200
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Public contact |
Clinical Trials Information, Orion Corporation Orion Pharma, 358 0104261, clinicaltrials@orionpharma.com
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Scientific contact |
Clinical Trials Information, Orion Corporation Orion Pharma, 358 0104261, clinicaltrials@orionpharma.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
11 May 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
11 May 2017
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
11 May 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to investigate the efficacy of oral levosimendan on respiratory function in patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis.
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Protection of trial subjects |
The study data was monitored regularly by the Sponsor, and accumulating data were reviewed periodically by an independent Data and Safety Monitoring Board (DSMB). The DSMB were able to amend the study protocol for safety reasons, stop the study or withdraw individual patients from treatment if deemed necessary.
The study included frequent assessment of safety measurements typical of clinical trials, including blood pressure, heart rate 12-lead ECG, 24 hour Holter (ECG) recording, safety laboratory tests and adverse events. These were performed before, during and after study drug treatment
Specific criteria were in place for the withdrawal of patients from study treatment, including increased heart rate (increased >15 bpm from baseline), ventricular tachycardia, atrial fibrillation/flutter, pregnancy and need for invasive ventilator support. The investigator could also withdraw the treatment if considered to be in the best interests of the subject. Patients were free to leave the study at any time but were also withdrawn in the event of a safety finding of clinical concern.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
07 Jul 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 3
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Worldwide total number of subjects |
66
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EEA total number of subjects |
66
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
50
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From 65 to 84 years |
16
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) were recruited. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Male or female subjects, disease duration from symptom onset 12-48 months before the baseline, written informed consent (IC) obtained. Age at least 18 years, upright slow vital capacity (SVC) between 60-90% of the predicted value for age, height and sex at screening visit, mormal oxygen saturation during daytime, using riluzole. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Cross-over part
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Exactly similar placebo capsules were used, and 1 placebo capsule was given in the evening for the 1 mg treatment group.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
No
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Arm title
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Levosimendan 1 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
1 levosimendan 1 mg capsule in the morning and 1 placebo capsule 12 hours later for 14 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Levosimendan 1 mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
1 levosimendan 1 mg capsule in the morning for 14 days.
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Arm title
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Levosimendan 2 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
1 levosimendan 1 mg capsule in the morning and 1 mg capsule 12 hours later for 14 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Levosimendan 1 mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
1 levosimendan 1 mg capsule in the morning and 1 mg capsule 12 hours later for 14 days.
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
1 placebo capsule in the morning and 1 placebo capsule 12 hours later. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo levosimendan capsule
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo levosimendan capsule containing only excipients.
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Period 2
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Period 2 title |
Open label extension
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Arm title
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Opel label extension | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Levosimendan treatment 1-2 mg was continued for 6 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Levosimendan 1 mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
1 mg dose of levosimendan in the morning for 2 weeks. Then the dose was increased to 1 mg b.i.d., if the 1 mg once a day dosing was well tolerated.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cross-over part
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Levosimendan 1 mg
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Reporting group description |
1 levosimendan 1 mg capsule in the morning and 1 placebo capsule 12 hours later for 14 days. | ||
Reporting group title |
Levosimendan 2 mg
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Reporting group description |
1 levosimendan 1 mg capsule in the morning and 1 mg capsule 12 hours later for 14 days. | ||
Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
1 placebo capsule in the morning and 1 placebo capsule 12 hours later. | ||
Reporting group title |
Opel label extension
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Reporting group description |
Levosimendan treatment 1-2 mg was continued for 6 months. |
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End point title |
SVC (sitting) | ||||||||||||||||
End point description |
The primary efficacy endpoint was SVC assessed in sitting position (% predicted for age,
height and sex), defined as change from baseline at day 14 predose assessment.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Pre-dose on day 14
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Statistical analysis title |
Change from baseline, SVC (sitting) | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis of covariance
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Comparison groups |
Levosimendan 1 mg v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
117
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.67 | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Confidence interval |
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Statistical analysis title |
Change from baseline, SVC (sitting) | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis of covariance
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Comparison groups |
Levosimendan 2 mg v Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
117
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.98 | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
SVC (sitting, post-hoc) | ||||||||||||||||
End point description |
Due to significant period effect, changes from period-wise baselines (period 1 day 1, period 2 day 1 and period 3 day 1, respectively) were considered as primary comparisons (post-hoc).
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End point type |
Post-hoc
|
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End point timeframe |
Pre-dose on day 14
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Statistical analysis title |
Change from baseline SVC (sitting, post-hoc) | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Levosimendan 1 mg v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
117
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Analysis specification |
Post-hoc
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.97 | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Confidence interval |
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Statistical analysis title |
Change from baseline SVC (sitting, post-hoc) | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Levosimendan 2 mg v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
117
|
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Analysis specification |
Post-hoc
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.85 | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
SVC (supine, post-hoc) | ||||||||||||||||
End point description |
Due to significant period effect, changes from period-wise baselines (period 1 day 1, period 2 day 1 and period 3 day 1, respectively) were considered as primary comparisons (post-hoc).
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
Pre-dose day 14
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Statistical analysis title |
Change from baseline SVC (supine, post-hoc) | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Levosimendan 1 mg v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
115
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Analysis specification |
Post-hoc
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.018 | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Confidence interval |
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Statistical analysis title |
Change from baseline SVC (supine, post-hoc) | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Levosimendan 2 mg v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
114
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Analysis specification |
Post-hoc
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Confidence interval |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
AEs were assessed from signing the informed consent until the end-of study visit. The duration of the study was about 13-14 weeks for the double-blind crossover part, and about 9-10 months for the entire study, including the 6 months open-label follow-up.
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Adverse event reporting additional description |
Non-serious adverse events are reported, if the frequency in cross-over part was >/= 3 subjects, appr. 5 %.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19
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Reporting groups
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Reporting group title |
Levosimendan 1 mg
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Reporting group description |
1 levosimendan 1 mg capsule in the morning and 1 placebo capsule 12 hours later for 14 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Levosimendan 2 mg
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Reporting group description |
1 levosimendan 1 mg capsule in the morning and 1 mg capsule 12 hours later for 14 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
1 placebo capsule in the morning and 1 placebo capsule 12 hours later. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Open label extension
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Reporting group description |
Levosimendan treatment 1-2 mg daily continued for 6 months | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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14 Apr 2015 |
Amendment 1.0. UK only. Addition and update to patient withdrawal criteria as requested by the UK CA.
Superseded by Amendment 4.0 |
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05 Jun 2015 |
Amendment 2.0. NL only. Addition and update to patient withdrawal criteria as requested by the UK CA.
Superseded by Amendment 4.0. |
||
16 Jul 2015 |
Amendment 3.0 Version 1.0. DE only. Superseded by Amendment 5. IC text updated. Acceptable forms of contraception added.
|
||
29 Oct 2015 |
Amendment 4.0. Version 1.0. Final protocol in countries listed: UK, NL only.
• IC text updated
• Subjects not taking riluzole allowed to enter the study
• Changes to entry criteria to make them clinically more precise/adequate without affecting the scientific integrity of the study
• Use of EMG in the diagnosis of ALS clarified
|
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29 Oct 2015 |
Amendment 5.0 Version 1.0. Superseded by Amendment 5 Version 2. DE only. Inclusion of a DSMB for the study. |
||
05 Jan 2016 |
Amendment 6.0 version 1.0
Not accepted by CA Superseded by AM6 version 2.0. IRE only.
• IC text updated
• Subjects not taking riluzole allowed to enter the study
• Changes to entry criteria to make them clinically more precise/adequate without affecting the scientific integrity of the study
• Use of EMG in the diagnosis of ALS clarified
|
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04 Mar 2016 |
Amendment 6.0 version 2.0 Final protocol. IRE only. Update to study stopping rules regarding ventricular tachycardia. |
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22 Apr 2016 |
Amendment 5.0, Version 2.0 Final protocol. DE only.
• IC text updated
• Subjects not taking riluzole allowed to enter the study
• Changes to entry criteria to make them clinically more precise/adequate without affecting the scientific integrity of the study
• Use of EMG in the diagnosis of ALS clarified
• Access to post study levosimendan updated
• Order of assessment for respiratory and grip strength updated to be provided as separate instructions.
|
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |