| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with metastatic adenocarcinoma of the pancreas who have not received prior therapy for their metastatic disease |
Pacientes con adenocarcinoma metastásico de páncreas que no han
recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pancreatic cancer |
| Cáncer de pancreas |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10033599 |
| E.1.2 | Term | Pancreatic adenocarcinoma metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part 1
? To characterize safety and tolerability of a fixed-dose regimen of MM-141 in combination with nab-paclitaxel and gemcitabine
Part 2
? To determine whether the combination of MM-141 plus nab-paclitaxel and gemcitabine is more effective than nab-paclitaxel and gemcitabine alone based on Progression Free Survival (PFS) in front-line metastatic pancreatic cancer patients with:
o High serum levels of free IGF-1
o High serum levels of free IGF-1 and pre-treatment tissue
samples positive for Heregulin (HRG) |
Parte 1:
-Determinar la seguridad y tolerabilidad de una pauta posológica con
dosis fija de MM-141 en combinación con nab-paclitaxel y gemcitabina
Parte 2:
-Determinar si la combinación de MM-141 más nab-paclitaxel y
gemcitabina es más efectiva que solo nab-paclitaxel y gemcitabina
basándose en la supervivencia sin progresión (SSP) en pacientes con
tratamiento de primera línea con cáncer de páncreas metastásico con:
- Niveles altos en suero de IGF-1 libre
- Niveles altos en suero de IGF-1 libre y muestras de tejido anteriores al
tratamiento positivas para heregulina (HRG) |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part 1
? describe PK profile of a fixed-dose regimen of MM-141 in patients with metastatic pancreatic cancer and high free IGF-1
Part 2
? evaluate if combination with MM-141 is more effective than nab-paclitaxel and gemcitabine alone
? describe safety and tolerability of the combination of MM-141 plus nab-paclitaxel and gemcitabine
? compare overal survival (OS) between treatment arms in patients whose pretreatment tumor samples are positive for HRG
Exploratory Objectives
? OS results from observational group will be displayed using Kaplan Meier methods. Results will be compared against OS results from the interventional group.
? further characterize PK profile of MM-141 when used in combination in patients with metastatic pancreatic cancer and high serum free IGF-1
? describe changes in CA19-9 and their potential correlation with clinical outcome
? evaluate if pre-specified mechanistic biomarkers, from tumor tissue and/or blood samples, correlate with clinical outcomes |
Parte 1
-Describir perfil FC de una pauta posológica dosis fija de MM-141 en
pacientes con cáncer pancreático y niveles altos de IGF-1
Parte 2
-Evaluar efectividad, seguridad y tolerabilidad combinación MM-141 más
nab-paclitaxel y gemcitabina o solos
-Comparar SG entre grupos de tratamiento en pacientes cuyas muestras
del tumor anteriores al tratamiento sean positivas para HRG
Objetivos exploratorios
-Resultados de SG obtenidos del grupo de observación se presentarán
usando Kaplan Meier. Estos resultados se compararán frente a los
resultados de la SG del grupo de intervención.
-Caracterizar con detalle el perfil FC de MM-141 cuando se usa en
combinación con nab-paclitaxel y gemcitabina en pacientes con cáncer
de páncreas y niveles altos de IGF-1 libre
-Describir cambios en CA19-9 y su correlación con el desenlace clínico
-Evaluar si los biomarcadores mecanicistas obtenidos del tejido tumoral
y/o de las muestras de sangre, tienen correlación con los desenlaces
clínicos |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria for All Patients
a) Metastatic adenocarcinoma of the pancreas. Patients with islet cell neoplasms are not eligible.
b) Patient must have received no prior radiotherapy, surgery, chemotherapy, or investigational therapy for the treatment of metastatic disease. Prior systemic treatment in the adjuvant setting is only allowed if administered as a radiation sensitizer and if it was provided > 6 months prior to enrollment onto this study.
c) Candidates to receive nab-paclitaxel and gemcitabine per the label of the combination
d) ? 18 years of age
e) Able to provide informed consent, or have a legal representative able and willing to do so.
Additional Inclusion Criteria for Part 1 and the Interventional Group:
a) High serum levels of free IGF-1, defined as ? 0.390 ng/ml
b) ECOG Performance Status (PS) of 0,1
c) Adequate bone marrow reserve as evidenced by:
? ANC > 1,500/?l
? Platelet count > 100,000/?l
? Hemoglobin > 9 g/dL
d) Adequate renal function as evidenced by a serum/plasma creatinine < 1.5 x ULN
e) Serum/plasma total bilirubin within normal range for the institution
f) Serum/plasma albumin levels >3 g/dL
g) Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ? 2.5 x ULN (?5
x ULN is acceptable if liver metastases are present)
h) Significant or symptomatic amounts of ascites should be drained, and pain symptoms should be stable prior to Day 1
i) Women of childbearing potential must be willing to abstain from sexual intercourse or to use a highly effective form of contraception during the study and for 90 days following the last dose of study drug(s). Fertile men and their partners must be willing to abstain from sexual intercourse or to use an highly effective form of contraception during the study and for 6 months following the last dose of study drug(s), in accordance with the label requirements for nab-paclitaxel and gemcitabine. Male patients should seek advice regarding cryoconservation of sperm prior to treatment with nab-paclitaxel/gemcitabine because of the posibility of infertility.
Additional inclusion criteria for the interventional group only
?must have:
a) Available recent tumor specimen, collected after all prior adjuvant treatment or at the time of initial metastatic
diagnosis, submitted to the central lab OR
b) Disease must be amenable to biopsy, and patient must be appropriate candidate for a biopsy per the Investigator?s
judgment.
? b.1. Patient must be willing to undergo the pre-treatment biopsy
? b.2. Coagulation profile (INR and aPTT) within the institutional guidelines prior to the pre-treatment biopsy
? Measureable disease in accordance with RECIST v1.1 |
Criterios de inclusión para todos los pacientes:
a)Adenocarcinoma metastásico de páncreas. Los pacientes con
insulinoma asociado a neoplasia no son aptos.
b)El paciente no debe haber recibido con anterioridad radioterapia,
cirugía, quimioterapia o tratamiento en fase de investigación para el
tratamiento de la enfermedad metastásica. Solo se permite el
tratamiento sistémico previo en el marco adyuvante si se ha
administrado como radiosensibilizador y si se proporcionó > 6 meses
antes de la inscripción en este estudio.
c) Candidatos que reciban nab-paclitaxel y gemcitabina según la
prescripción de la combinación
d) ? 18 años de edad
e) Capaces de proporcionar el consentimiento informado o que tengan
un representante legal capacitado y conforme a hacerlo
Criterios de inclusión adicionales para la parte 1 y el grupo de
intervención:
a) Niveles altos de IGF-1 libre en suero, definidos como ? 0,390 ng/ml
b) Estado general (EG) según el ECOG de 0 o 1
c) Reserva adecuada de la médula ósea manifestada por:
- RAN > 1500/?l
- Recuento de plaquetas > 100.000/?l
- Hemoglobina > 9 g/dl
d)Función renal adecuada manifestada por creatinina en suero/plasma <
1,5 x LSN
e)Bilirrubina total en suero/plasma dentro del rango normal para el
centro
f)Niveles de albúmina en suero/plasma >3 g/dl
g)Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ? 2,5 x LSN (? 5 x LSN es aceptable si hay presente metástasis hepática)
h)Antes del día 1 se deben drenar las cantidades significativas o
sintomáticas de ascitis y los síntomas de dolor deben ser estables.
i)Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a abstenerse de
mantener relaciones sexuales o a usar un método anticonceptivo
altamente efectivo a lo largo del estudio y durante un periodo de 90 días tras
recibir la última dosis del fármaco o los fármacos del estudio (un método
anticonceptivo efectivo es un anticonceptivo oral o un método de doble
barrera). Los hombres fértiles y sus parejas deben estar dispuestos a
abstenerse de mantener relaciones sexuales o a usar un método
anticonceptivo altamente efectivo a lo largo del estudio y durante un periodo de 6 meses tras recibir la última dosis del fármaco o los fármacos del estudio de acuerdo a los requisitos de la prescripcion de nab-paclitaxel y gemcitabina. Los pacientes varones deberán buscar asesoramiento en relación con la criopreservación de esperma antes de iniciar su tratamiento con nab-paclitaxel/gemcitabina debido a la posibilida de infertilidad.
Criterios de inclusión adicionales únicos para el grupo de intervención:
a)Una muestra reciente disponible del tumor, recogida tras todo el
tratamiento adyuvante anterior o en el momento del diagnóstico inicial
de metástasis, enviada al laboratorio central O
b)La lesión debe poder someterse a biopsia y el paciente debe ser un
candidato adecuado para someterse a biopsia a juicio del investigador.
b.1 El paciente debe estar dispuesto a someterse a la biopsia anterior
al tratamiento
b.2 Los valores del perfil de coagulación (INR y TTPa) deben
encontrarse dentro de las directrices del centro antes de la realización
de la biopsia anterior al tratamiento
Enfermedad medible de acuerdo con los RECIST v1.1 |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
a) Pregnant or lactating
b) Patients who only present with localized disease
c) Presence of an active infection or with an unexplained fever > 38.5°C during screening visits or on the first scheduled day of dosing, which in the investigator?s opinion might compromise the patient?s participation in the trial or affect the study outcome. If the fever and active infection have resolved prior to randomization, the patient will be eligible. At the discretion of the investigator, patients with tumor fever may be enrolled
d) Patients with CNS malignancies (primary or metastatic) are excluded.
e) History of any malignancy in the last 3 years. Subjects with prior history of in-situ cancer or basal or squamous cell skin cancer are eligible. Subjects with other malignancies are eligible if they have been continuously disease free for at least 3 years.
f) Known hypersensitivity to the components of MM-141, an anti-ErbB3 monoclonal antibody, an anti-IGF-1R monoclonal antibody, or who have had Grade 3-4 hypersensitivity reactions to human monoclonal antibodies
g) Prior treatment with any kind of IGF-1R or ErbB3 target agents at any time prior to enrolling into this study
h) Known history of allergy or hypersensitivity to nab-paclitaxel, gemcitabine or their excipients
i) Known hypersensitivity against polysorbate (Tween) 80 or arginine
j) Clinically significant cardiac disease, including: NYHA Class III or IV congestive heart failure, unstable angina, acute myocardial infarction within six months of planned first dose, arrhythmia requiring therapy (including torsades de pointes, with the exception of extra systoles, minor conduction abnormalities, or controlled and well treated chronic atrial fibrillation)
k) Any episode of uncontrolled bleeding within the last 4 months.
l) Patient has known historical or active infection with HIV, hepatitis B, or hepatitis C
m) History of connective tissue disorders (e.g. lupus, scleroderma, arteritis nodosa)
n) History of interstitial lung disease, slowly progressive dyspnea and unproductive cough, sarcoidosis, silicosis, idiopathic pulmonary fibrosis, or pulmonary hypersensitivity pneumonitis
o) History of peripheral artery disease (e.g. claudication, Leo Buerger?s disease)
p) Use of strong CYP3A4 and/or CYP2C8 inhibitors or inducers
q) Patients who are not appropriate candidates for participation in this clinical study for any other reason as deemed by the investigator |
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
a)Mujeres embarazadas o en período de lactancia
b)Pacientes que solo presenten enfermedad localizada
c)Presencia de una infección activa o con una fiebre sin explicación >
38,5 °C durante las visitas de selección o en el primer día programado de
administración de la dosis, que en opinión del investigador pueda
comprometer la participación del paciente en el ensayo o afectar al
desenlace del estudio. El paciente será apto si la fiebre y la infección
activa se han resuelto antes de la aleatorización. A criterio del
investigador, podría inscribirse a los pacientes con fiebre debida al
tumor
d)Los pacientes con tumores en el SNC (primarios o metastásicos) están
excluidos
e)Antecedentes de algún otro tumor maligno en los últimos 3 años. Los
sujetos con antecedentes de cáncer localizado o de carcinoma
basocelular o epidermoide son aptos. Los sujetos con otros tumores
malignos son aptos si han estado libres de la enfermedad de forma
continuada durante al menos 3 años
f)Sujetos con hipersensibilidad conocida a los componentes del MM-141,
a un anticuerpo monoclonal contra el ErbB3, a un anticuerpomonoclonal
contra el IGF-1R, o que hayan padecido reacciones de hipersensibilidad
de grado 3-4 a los anticuerpos monoclonales humanos
g)Tratamiento previo con algún tipo de fármaco dirigido al IGF-1R o al
ErbB3 en cualquier momento anterior a la inscripción en este estudio
h)Antecedentes conocidos de alergia o hipersensibilidad a nabpaclitaxel,
gemcitabina o sus excipientes
i)Hipersensibilidad conocida al polisorbato (Tween) 80 o a la arginina
j)Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluido: Insuficiencia
cardíaca congestiva de clase III o IV según la NYHA, angina inestable,
infarto agudo de miocardio en un plazo de seis meses con respecto a la
primera dosis programada, arritmia que requiera tratamiento (incluidas
taquicardias ventriculares en entorchado con la excepción de
extrasístoles, anomalías leves en la conducción o fibrilación auricular
crónica, controlada y tratada correctamente)
k)Cualquier episodio de hemorragia incontrolada en los últimos 4 meses
l)El paciente tiene antecedentes conocidos de infección o infección activa
con VIH, hepatitis B o hepatitis C
m) Antecedentes de enfermedades del tejido conjuntivo (por ejemplo,
lupus, esclerodermia, poliarteritis nudosa)
n)Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, disnea de
progresión lenta y tos irritativa, sarcoidosis, silicosis, fibrosis pulmonar
idiopática o neumonitis por hipersensibilidad
o)Antecedentes de arteriopatía periférica (por ejemplo, claudicación,
enfermedad de Buerger)
p)Uso de inhibidores o inductores potentes de la CYP3A4 y/o de la
CYP2C8
q)Pacientes que no sean candidatos adecuados para su participación en
este estudio clínico por cualquier otra razón que considere el
investigador |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival, based on Investigator assessment. It will be assessed in two patient populations: patients with high serum levels of free IGF-1 and patients with high serum levels of free IGF-1 and pre-treatment tissue samples positive for HRG. |
Evaluación del investigador de lasupervivencia sin progresión (SSP), de
acuerdo con esto serán evaluados en dos grupos de pacientes:
-Pacientes con niveles altos en suero de IGF-1 libre
- Pacientes con niveles altos en suero de IGF-1 libre y muestras de tejido
anteriores al tratamiento positivas para heregulina (HRG) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PFS defined as the time from randomization to the first documented radiographical progression of disease using RECIST 1.1, or death from any cause, whichever comes first. [ Time Frame: Approximately 2 years ] |
La SSP se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización
hasta la primera progresión de la enfermedad documentada mediante
radiografía usando los RECIST 1.1, o hasta la muerte acaecida por
cualquier causa, lo que ocurra primero. [ Tiempo Estimado:
Aproximadamente 2 años ] |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall Survival (OS). |
| La supervivencia general (SG) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| the time from the date of randomization until the date of death from any cause [ Time Frame: Approximately 2.5 years ]. |
El tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte acaecida
por cualquier causa. [ Tiempo Estimado: Aproximadamente 2,5 años ] |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Germany |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The trial will end approximately one year after 101 deaths have been reported or the trial is terminated by the Sponsor. |
El ensayo terminará aproximadamente un año después de que se hayan
notificado 101 muertes o hasta que el promotor decida su conclusión. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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