E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Treatment-resistant Major Depression |
Depresión resistente a tratamiento |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Depression is a mental disorder characterized by low mood and/or loss of interest or pleasure in nearly all activities. |
La depresión es un trastorno mental que se caracteriza por un bajo estado de
ánimo y / o pérdida de interés o placer en casi todas las actividades. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10057840 |
E.1.2 | Term | Major depression |
E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to assess the efficacy of intranasal esketamine plus an oral antidepressant compared with an oral antidepressant (active comparator) plus intranasal placebo in delaying relapse of depressive symptoms in subjects with TRD who are in stable remission after an induction and optimization course of intranasal esketamine plus an oral antidepressant. |
El objetivo principal de este estudio es evaluar la eficacia de esketamina intranasal más un antidepresivo oral en comparación con un antidepresivo oral (comparador activo) más placebo intranasal para retrasar la reaparición de los síntomas depresivos en pacientes con DRT que se encuentran en remisión estable tras un ciclo de inducción y optimización de esketamina intranasal más un antidepresivo oral. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To assess the efficacy of intranasal esketamine plus an oral antidepressant compared with an oral antidepressant (active comparator) plus intranasal placebo in delaying relapse of depressive symptoms in subjects with TRD with stable response (but who are not in stable remission) after an induction and optimization courseof intranasal esketamine plus an oral antidepressant.
-To assess the effect of intranasal esketamine plus an oral antidepressant compared with an oral antidepressant (active comparator) plus intranasal placebo on various parameters (see protocol for details).
- To investigate the safety and tolerability of intranasal esketamine plus an oral antidepressant compared with an oral antidepressant (active comparator) plus intranasal placebo in subjects with TRD (see protocol for details) |
- Evaluar la eficacia de esketamina intranasal más un antidepresivo oral en comparación con un antidepresivo oral (comparador activo) más placebo intranasal para retrasar la reaparición de los síntomas depresivos en pacientes con DRT y respuesta estable (pero no en remisión estable) tras un ciclo de inducción y optimización de esketamina intranasal más un antidepresivo oral.
- Evaluar el efecto de esketamina intranasal más un antidepresivo oral en comparación con un antidepresivo oral (comparador activo) más placebo intranasal en varios parámetos.
- Investigar la seguridad y tolerabilidad de esketamina intranasal más un antidepresivo oral en comparación con un antidepresivo oral (comparador activo) más placebo intranasal en pacientes con DRT (Ver protocolo para más detalles) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
For Direct-Entry Participants:
- At the time of signing the informed consent form (ICF), participant must be a man or woman 18 (or older if the minimum legal age of consent in the country in which the study is taking place is greater than [>]18) to 64 years of age, inclusive
- At the start of the screening/prospective observational phase, participant must meet the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) diagnostic criteria for single-episode major depressive disorder (MDD) (if single episode MDD, the duration must be greater than or equal to [>=] 2 years) or recurrent MDD, without psychotic features, based upon clinical assessment and confirmed by the Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI)
- At the start of the screening/prospective observational phase, participant must have an Inventory of Depressive Symptomatology-Clinician rated ( IDS-C30) total score of greater than or equal to (>=) 34
- At the start of the screening/prospective observational phase, participants must have had nonresponse to >=2 but less than or equal to (<=) 5 oral antidepressant treatments taken at adequate dosage and for adequate duration, as assessed using the Massachusetts General Hospital - Antidepressant Treatment Response Questionnaire (MGH-ATRQ) and documented by medical history and pharmacy/prescription records, for the current episode of depression
- The participant?s current major depressive episode and treatment response to antidepressant treatments used in the current depressive episode (retrospectively assessed) must be deemed valid for participation in a clinical study based on a Site-Independent Qualification Assessment For Transferred-Entry Participants
- The participant must have completed the open-label induction phase in ESKETINTRD3001 or ESKETINTRD3002 and must have demonstrated response at the end of that phase (>=50% reduction in the MADRS total score from baseline [Day 1 pre-randomization] at the end of the 4-week double-blind induction phase) |
Para los participantes de entrada directa:
- En el momento de firmar el documento de consentimiento informado (DCI), el participante debe ser un hombre o una mujer de 18 (o más, si la edad legal mínima de consentimiento en el país en el que el estudio se está realizando es mayor que [>] 18) a 64 años de edad, ambos inclusive.
- Al comienzo de la fase de selección/observacional prospectiva, el participante debe cumplir los criterios diagnósticos del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5) para de trastorno depresivo mayor (TDM) de episodio único (en caso de TDM de episodio único, la duración debe ser mayor o igual que [> =] 2 años) o trastorno depresivo mayor (TDM) recurrente, sin síntomas psicóticas, basándose en la evaluación clínica y confirmándose la Mini-entrevista neuropsiquiátrica internacional (MINI)
- Al comienzo de la fase de selección/observacional prospectiva, el participante debe tener puntuación total mayor o igual que (>=) 34 en el Cuestionario de síntomas depresivos valorado por el médico (IDS-C30).
- Al comienzo de la fase de selección/observacional prospectiva, los pacientes no deben haber respondido a >=2 pero <=5 antidepresivos orales tomados en una dosis adecuada y durante un período adecuado, según la evaluación del Cuestionario de respuesta al tratamiento antidepresivo del Massachusetts General Hospital (MGH-ATRQ) y documentado mediante la historia clínica/registros de farmacia o prescripción, en el episodio de depresión actual.
- El episodio actual de depresión mayor del paciente y la respuesta a los tratamientos antidepresivos utilizados en dicho episodio (evaluados de manera retrospectiva) deben considerarse válidos para la participación en un estudio clínico basándose en la Evaluación de la calificación independiente del centro.
Para pacientes transferidos:
- El participante debe haber completado la fase de inducción abierta en ESKETINTRD3001 o ESKETINTRD3002 y debe haber demostrado respuesta al final de esa fase (>= 50% de reducción en la puntuación total de la MADRS al final de la fase de inducción doble ciego de 4 semanas, respecto el momento basal [día 1 pre-aleatorización] |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Participants who have previously demonstrated nonresponse of depressive symptoms to esketamine or ketamine in the current major depressive episode, to all 4 of the oral antidepressant treatment options available for the double-blind induction phase (ie, duloxetine, escitalopram, sertraline, and venlafaxine extended release [XR]) in the current major depressive episode (based on MGH-ATRQ), or an adequate course of treatment with electroconvulsive therapy (ECT) in the current major depressive episode, defined as at least 7 treatments with unilateral ECT
- Participant currently has an implant for vagal nerve stimulation (VNS) or has received deep brain stimulation (DBS) in the current episode of depression
- Participant has a current or prior DSM-5 diagnosis of a psychotic disorder or MDD with psychosis, bipolar or related disorders (confirmed by the MINI), comorbid obsessive compulsive disorder, intellectual disability (only DSM-5 diagnostic code 319), borderline personality disorder, antisocial personality disorder, histrionic personality disorder, or narcissistic personality disorder
- Participant has homicidal ideation/intent, per the investigator?s clinical judgment, or has suicidal ideation with some intent to act within 6 months prior to the start of the screening/prospective observational phase, per the investigator?s clinical judgment or based on the Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
- Participants with history of moderate or severe substance or alcohol use disorder according to DSM-5 criteria |
-Participantes que han demostrado previamente falta de respuesta en los síntomas depresivos a esketamina o ketamina en el episodio actual de depresión mayor, a las 4 opciones de tratamiento antidepresivo orale disponibles para la fase de inducción doble ciego (es decir, duloxetina, escitalopram, sertralina y venlafaxina de liberación prolongada [XR]) en el episodio actual de depresión mayor (basado en MGH-ATRQ), o un ciclo adecuado de tratamiento con terapia electroconvulsiva (TEC) en el episodio actual de depresión mayor, definido como al menos 7 tratamientos con TEC unilateral.
- Participante que presenta actualmente un implante para estimulación nerviosa vagal (ENV) o ha recibido estimulación cerebral profunda (ECP) en el episodio actual de depresión.
- Participante que tiene un diagnóstico actual o previo según el DSM-5 de trastorno psicótico o TDM con psicosis, trastorno bipolar o trastornos relacionados (confirmado mediante la MINI), trastorno obsesivo compulsivo concomitante, discapacidad intelectual (sólo el código de diagnóstico 319 del DSM-5), trastorno límite de la personalidad, trastorno antisocial de la personalidad, trastorno histriónico de la personalidad o trastorno narcisista de la personalidad.
- Participante que tiene ideación/intención homicida, según el criterio clínico del investigador, o tiene ideación suicida con alguna intención de actuar dentro de los 6 meses previos al comienzo de la fase de selección/observacional prospectiva, según el criterio clínico del investigador o en base a la Escala de valoración de la gravedad del comportamiento suicida de Columbia (C-SSRS).
- Participantes con antecedentes de trastorno moderado o grave de abuso de sustancias psicoactivas o alcohol según los criterios del DSM-5. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Time to relapse in Participants with stable remission who were randomized in the maintenance phase |
Tiempo hasta la recaída en participantes con remisión estable que hayan sido aleatorizados en la fase de mantenimiento |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Time between participant randomization into the maintenance phase and the first documentation of a relapse event |
Tiempo entre la aleatorización del participante en la fase de mantenimiento y la primera documentación de un caso de recaída |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Time to relapse in Participants with Stable Response (but not in stable remission) who were randomized in the maintenance phase.
2) Change From Baseline in MADRS total score at end of the Maintenance Phase in participants who were randomized in this phase.
3) Change From Baseline in Subject-reported Depressive Symptoms Using the Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) Total Score at End of the Maintenance Phase in participants who were randomized in this phase.
4) Change From Baseline in Clinical Global Impression ? Severity (CGI-S) Score at End of Maintenance Phase in participants who were randomized in this phase.
5) Change From Baseline in Subject-reported Generalized Anxiety Disorder (GAD-7) Score at End of Maintenance Phase in participants who were randomized in this phase.
6) Change From Baseline in Subject-reported Health-related Quality of Life and Health Status as Assessed by EuroQol-5 Dimension-5 Level (EQ-5D-5L) at End of Maintenance Phase in participants who were randomized in this phase.
7) Change From Baseline in Sheehan Disability Scale (SDS) Total Score at End of Maintenance Phase in participants who were randomized in this phase.
8) Number of Participants with Adverse Events (AEs) and Serious AEs. |
1) Tiempo hasta la recaída en participantes con respuesta estable (pero no en remisión estable) que se hayan aleatorizados en la fase de mantenimiento.
2) Cambio en la puntuación total de la MADRS al final de la fase de mantenimiento respecto el momento basal, en los participantes que se hayan aleatorizados en esta fase.
3) Cambio en la puntuación total en los síntomas depresivos utilizando el Cuestionario de salud del paciente- 9 ítems completado por el paciente (PHQ-9) al final de la fase de mantenimiento respecto el momento basal, en los participantes que se hayan aleatorizados en esta fase.
4) Cambio en la puntuación en la Impresión Clínica Global – Gravedad al final de la fase de mantenimiento respecto el momento basal, en los participantes que se hayan aleatorizado en esta fase.
5) Cambio en la puntuación de la Escala del trastorno de ansiedad generalizada completada por el paciente (GAD-7) al final de la fase de mantenimiento respecto el momento basal, en los participantes que se hayan aleatorizado en esta fase.
6) Cambio en la calidad de vida relacionada con la salud y el estado de salud, referidos por el paciente empleando el EuroQol, de 5 dimensiones y 5 niveles (EQ-5D-5L), al final de la fase de mantenimiento respecto el momento basal, en los participantes que se hayan aleatorizado en esta fase.
7) Cambio en la puntuación total de la Escala de la discapacidad de Sheehan (SDS) al final de la fase de mantenimiento respecto el momento basal, en los participantes que se hayan aleatorizado en esta fase.
8) Número de participantes con eventos adversos (EA) y EA graves. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) Time between participant randomization into the maintenance phase and the first documentation of a relapse event.
2) Baseline and End of Maintenanace Phase.
3) Baseline and End of Maintenance Phase.
4) Baseline and End of Maintenance Phase.
5) Baseline and End of Maintenance Phase.
6) Baseline and End of Maintenance Phase.
7) Baseline and End of Maintenance Phase.
8) Screening up to End of Follow-up Phase (up to 2 weeks after last dose of study drug). |
1) Tiempo entre la aleatorización de participantes en la fase de mantenimiento y la primera documentación de un caso de recaída
2) Momento basal y fin de la fase de mantenimiento
3) Momento basal y fin de la fase de mantenimiento
4) Momento basal y fin de la fase de mantenimiento
5) Momento basal y fin de la fase de mantenimiento
6) Momento basal y fin de la fase de mantenimiento
7) Momento basal y fin de la fase de mantenimiento
8) Fase de selección hasta final de la fase de seguimiento (hasta 2 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio). |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 86 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Brazil |
Canada |
Czech Republic |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Mexico |
Poland |
Spain |
Turkey |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última Visita Último Paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 8 |