| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment-resistant Major Depression |
| Depressione maggiore resistente al trattamento. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Depression is a mental disorder characterized by low mood and/or loss of interest or pleasure in nearly all activities. |
| La depressione è un disordine mentale caratterizzato da umore negativo e/o perdita di interesse o piacere in quasi tutte le attività |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10057840 |
| E.1.2 | Term | Major depression |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to assess the efficacy of intranasal esketamine plus an oral antidepressant compared with an oral antidepressant (active comparator) plus intranasal placebo in delaying relapse of depressive symptoms in subjects with TRD who are in stable
remission after an induction and optimization course of intranasal esketamine plus an oral antidepressant. |
| L’obiettivo primario di questo studio è valutare l’efficacia di Esketamine intra nasale associata ad un antidepressivo orale rispetto ad un antidepressivo orale (comparatore attivo) in combinazione con il placebo intra nasale nel ritardare la recidiva dei sintomi di depressione in soggetti con TRD in remissione stabile dopo un ciclo di induzione ed ottimizzazione con Esketamine intra nasale in combinazione con un antidepressivo orale. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To assess the efficacy of intranasal esketamine plus an oral antidepressant compared with an oral antidepressant (active comparator) plus intranasal placebo in delaying relapse of depressive symptoms in subjects with TRD with stable response (but who are not in stable remission) after an induction and optimization courseof intranasal
esketamine plus an oral antidepressant.
-To assess the effect of intranasal esketamine plus an oral antidepressant compared with an oral antidepressant (active comparator) plus intranasal placebo on various parameters (see protocol
for details).
- To investigate the safety and tolerability of intranasal esketamine plus an oral antidepressant compared with an oral antidepressant (active
comparator) plus intranasal placebo in subjects with TRD (see protocol for details) |
-Valutare l’efficacia di Esketamine intra nasale abbinata ad un antidepressivo orale rispetto ad un antidepressivo orale (comparatore attivo) abbinato al placebo intra nasale nel ritardare la recidiva di sintomi depressivi in soggetti con TRD con risposta stabile (ma non in remissione stabile) dopo un ciclo di induzione e ottimizzazione con Esketamine intra nasale abbinata a un antidepressivo orale.
-Valutare l’effetto di Esketamine intra nasale abbinata ad un antidepressivo orale rispetto ad un antidepressivo orale (comparatore attivo) associato al placebo intra nasale rispetto a vari parametri (vedere il protocollo).
-Studiare la sicurezza e la tollerabilità di Esketamine intra nasale associata ad un antidepressivo orale rispetto ad un antidepressivo orale (comparatore attivo) abbinato al placebo intra nasale in soggetti con TRD (vedere il protocollo per i dettagli).
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
For Direct-Entry Participants:
- At the time of signing the informed consent form (ICF), participant must be a man or woman 18 (or older if the minimum legal age of consent in the country in which the study is taking place is greater than [>]18) to 64 years of age, inclusive
- At the start of the screening/prospective observational phase, participant must meet the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) diagnostic criteria for single-episode major depressive disorder (MDD) (if single episode MDD, the duration must be greater than or equal to [>=] 2 years) or recurrent MDD, without
psychotic features, based upon clinical assessment and confirmed by the Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI)
- At the start of the screening/prospective observational phase, participant must have an Inventory of Depressive Symptomatology- Clinician rated ( IDS-C30) total score of greater than or equal to (>=) 34
- At the start of the screening/prospective observational phase, participants must have had nonresponse to >=2 but less than or equal to (<=) 5 oral antidepressant treatments taken at adequate dosage and for adequate duration, as assessed using the Massachusetts General Hospital - Antidepressant Treatment Response Questionnaire (MGHATRQ) and documented by medical history and pharmacy/prescription records, for the current episode of depression
- The participant's current major depressive episode and treatment response to antidepressant treatments used in the current depressive episode (retrospectively assessed) must be deemed valid for
participation in a clinical study based on a Site-Independent Qualification Assessment For Transferred-Entry Participants |
Per partecipanti ad accesso diretto:
-Al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF), il soggetto, uomo o donna, deve avere un’età compresa tra 18 anni (o più se l’età legale minima richiesta per il consenso nel paese in cui viene condotto lo studio è maggiore di 18 anni) e 64 anni (estremi inclusi).
-All’inizio della fase di screening/osservazione prospettica, ogni soggetto deve soddisfare i criteri diagnostici del Manuale Diagnostico e Statistico sui Disturbi Mentali - quinta edizione (DSM-5) per l’MDD a episodio singolo (in caso di MDD a episodio singolo, la durata deve essere >= 2 anni) o l’MDD ricorrente, senza caratteristiche psicotiche, sulla base della valutazione clinica e con conferma tramite l’intervista MINI (Mini International Neuropsychiatric Interview).
-All’inizio della fase di screening/osservazione prospettica, ogni soggetto deve avere un punteggio totale IDS-C30 (Inventory of Depressive Symptomatology, Clinician-rated, 30-item) ≥34.
-All’inizio della fase di screening/osservazione prospettica, ogni soggetto deve aver presentato una mancata risposta a >= 2 ma <= 5 ai regimi terapeutici con antidepressivi orali nel corso dell’episodio corrente di depressione, valutata con il questionario MGH-ATRQ (Massachusetts General Hospital - Antidepressant Treatment Response Questionnaire) e confermata da anamnesi/prescrizioni documentate.
-L’episodio depressivo maggiore corrente del soggetto e la sua risposta al trattamento antidepressivo nel corso dell’episodio corrente (valutato retrospettivamente) devono essere considerati validi per la partecipazione allo studio clinico in base alla valutazione di qualifica indipendente dal centro. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Participants who have previously demonstrated nonresponse of depressive symptoms to esketamine or ketamine in the current major depressive episode, to all 4 of the oral antidepressant treatment options available for the double-blind induction phase (ie, duloxetine, escitalopram, sertraline, and venlafaxine extended release [XR]) in the current major depressive episode (based on MGH-ATRQ), or an adequate
course of treatment with electroconvulsive therapy (ECT) in the current major depressive episode, defined as at least 7 treatments with unilateral ECT
- Participant currently has an implant for vagal nerve stimulation (VNS) or has received deep brain stimulation (DBS) in the current episode of depression
- Participant has a current or prior DSM-5 diagnosis of a psychotic disorder or MDD with psychosis, bipolar or related disorders (confirmed by the MINI), comorbid obsessive compulsive disorder, intellectual disability (only DSM-5 diagnostic code 319), borderline personality disorder, antisocial personality disorder, histrionic personality disorder,
or narcissistic personality disorder
- Participant has homicidal ideation/intent, per the investigator's clinical judgment, or has suicidal ideation with some intent to act within 6 months prior to the start of the screening/prospective observational phase, per the investigator's clinical judgment or based on the Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
- Participants with history of moderate or severe substance or alcohol use disorder according to DSM-5 criteria |
-Partecipanti che hanno precedentemente dimostrato di non rispondere a Esketamine o Ketamina nell’episodio depressivo maggiore corrente, a tutti i 4 antidepressivi orali disponibili per la fase di induzione in aperto (ossia duloxetina, escitalopram, sertralina e venlafaxina XR) nell’episodio depressivo maggiore corrente (sulla base del MGH-ATRQ) o ad un ciclo di trattamento adeguato con terapia elettroconvulsiva (ECT) nell’episodio depressivo maggiore corrente, definito come almeno 7 trattamenti con ECT unilaterale.
-Il soggetto è attualmente portatore di un impianto per la stimolazione del nervo vago (VNS) o ha ricevuto una stimolazione cerebrale profonda (DBS) nell’episodio corrente di depressione.
-Il soggetto ha una diagnosi DSM-5 corrente o precedente di disturbo psicotico o MDD con psicosi, disturbi bipolari o correlati (confermati tramite MINI), disturbo compulsivo ossessivo in comorbidità, disabilità intellettuale (solo codice diagnostico DSM-5 319), disturbo di personalità borderline, disturbo di personalità antisociale, disturbo di personalità istrionica o disturbo di personalità narcisista.
-Il soggetto ha idee/intenzioni di natura omicida, secondo il giudizio medico dello sperimentatore, oppure ha idee suicide con intenzione di agire nei 6 mesi precedenti l’inizio della fase di screening/osservazione prospettica, secondo il giudizio medico dello sperimentatore o sulla base della scala C-SSRS, che corrisponde alla risposta “Sì” alla voce 4 (idee suicide attive con intenzione di agire, senza un piano specifico) o 5 (idee suicide attive con piano ed intenzione specifici) sull’ideazione suicidaria della scala C-SSRS
-Il soggetto ha una storia di disturbo legato all’abuso moderato o grave di sostanze o alcol in base ai criteri DSM-5 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| time to relapse in partecipants with stable remission who were randomized in the maintenance phase |
| tempo fino alla ricaduta nei pazienti con remissione stabile randomizzati nella fase di mantenimento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| time between partecipant randomization into the maintenance phase and the first documentation of relapsed event. |
| tempo fra la randomizzazione nella fase di mantenimento e la documentazione di ricaduta |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Time to relapse in Participants with Stable Response (but not in
stable remission) who were randomized in the maintenance phase.
2) Change From Baseline in MADRS total score at end of the Maintenance
Phase in participants who were randomized in this phase.
3) Change From Baseline in Subject-reported Depressive Symptoms
Using the Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) Total Score at End of
the Maintenance Phase in participants who were randomized in this
phase.
4) Change From Baseline in Clinical Global Impression – Severity (CGI-S)
Score at End of Maintenance Phase in participants who were randomized
in this phase.
5) Change From Baseline in Subject-reported Generalized Anxiety
Disorder (GAD-7) Score at End of Maintenance Phase in participants who
were randomized in this phase.
6) Change From Baseline in Subject-reported Health-related Quality of
Life and Health Status as Assessed by EuroQol-5 Dimension-5 Level (EQ-
5D-5L) at End of Maintenance Phase in participants who were
randomized in this phase.
7) Change From Baseline in Sheehan Disability Scale (SDS) Total Score
at End of Maintenance Phase in participants who were randomized in
this phase.
8) Number of Participants with Adverse Events (AEs) and Serious AEs. |
1) Tempo alla recidiva in partecipanti con risposta stabile (ma non in remissione stabile) randomizzati nella fase di mantenimento.
2) Variazione dal basale nel punteggio MADRS totale alla fine della fase di mantenimento
3) Variazione dal basale del punteggio totale della valutazione del paziente nel questionario Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) alla fine della fase di mantenimento in partecipanti randomizzati in questa fase.
4) Variazione dal basale del punteggio Clinical Global Impression – Severity (CGI-S)alla fine della fase di mantenimento dei pazienti randomizzati in questa fase.
5) Variazione dal basale del punteggio totale della valutazione del paziente nel Generalized Anxiety Disorder (GAD-7) alla fine della fase di mantenimento in partecipanti randomizzati in questa fase.
6) Variazione dal basale del punteggio totale della valutazione del paziente nel Health-related Quality of Life and Health Status as Assessed - EuroQol-5 Dimension-5 Level (EQ- 5D-5L) alla fine della fase di mantenimento in partecipanti randomizzati in questa fase.
7) Variazione dal basale del punteggio totale nella scala Sheehan Disability Scale (SDS) fino alla fine della fase di mantenimento in partecipanti randomizzati in questa fase.
8) Numero di partecipanti con Eventi Avversi (AEs) e Eventi Avversi Seri.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) Time between participant randomization into the maintenance phase
and the first documentation of a relapse event.
2) Baseline and End of Maintenanace Phase.
3) Baseline and End of Maintenance Phase.
4) Baseline and End of Maintenance Phase.
5) Baseline and End of Maintenance Phase.
6) Baseline and End of Maintenance Phase.
7) Baseline and End of Maintenance Phase.
8) Screening up to End of Follow-up Phase (up to 2 weeks after last dose
of study drug). |
1) Tempo fra la randomizzazione nella fase di mantenimento e la prima documentazione di ricaduta.
2) Baseline e fine della fase di mantenimento.
3) Baseline e fine della fase di mantenimento.
4) Baseline e fine della fase di mantenimento.
5) Baseline e fine della fase di mantenimento.
6) Baseline e fine della fase di mantenimento.
7) Baseline and End of Maintenance Phase.
8) Screening fino alla fine della fase di follow-up (fino a 2 settimane dopo l'ultima dose di farmaco in studio). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 86 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Mexico |
| Poland |
| Spain |
| Turkey |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| ULTIMA VISITA ULTIMO SOGGETTO |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 8 |
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