| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment-resistant Major Depression |
| Depresión mayor resistente al tratamiento |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Depression is a mental disorder characterized by low mood and/or loss of interest or pleasure in nearly all activities. |
La depresión es un trastorno mental que se caracteriza por un bajo estado de
ánimo y/o pérdida de interés o placer en casi todas las actividades. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10057840 |
| E.1.2 | Term | Major depression |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to assess the long-term safety and tolerability of intranasal esketamine plus a newly initiated oral antidepressant in subjects with TRD, with special attention to the following:
- Potential effects on cognitive function
- Potential treatment-emergent symptoms of cystitis and/or lower urinary tract symptoms
- Potential withdrawal and/or rebound symptoms following cessation of intranasal esketamine treatment |
| El objetivo principal del estudio es evaluar la seguridad y la tolerabilidad a largo plazo de esketamina intranasal más un antidepresivo oral recién iniciado en pacientes con DRT, prestando una atención especial a lo siguiente: -Posibles efectos en la función cognitiva -Posibles síntomas surgidos durante el tratamiento de cistitis y/o síntomas de las vías urinarias inferiores- Posibles síntomas de abstinencia y/o de rebote tras la interrupción del tratamiento con esketamina intranasal |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the effect of intranasal esketamine plus a newly initiated oral antidepressant in subjects with TRD on:
- Safety and tolerability with special attention to the following (see protocol for details)
- Treatment-emergent adverse events (TEAEs), including TEAEs of special interest
- Local nasal tolerability
- Effects on heart rate, blood pressure, respiratory rate and blood oxygen saturation
- Effects on alertness and sedation
- Potential psychosis-like effects
- Dissociative symptoms
- Potential effects on suicidal ideation/behavior
- Long-term efficacy, including effects on:
- Depressive symptoms
- Response rate over time
- Remission rate over time
(See protocol for details) |
| Evaluar el efecto de esketamina intranasal más un antidepresivo oral recién iniciado en pacientes con DRT en cuanto a: -Seguridad y tolerabilidad, prestando una atención especial a lo siguiente (véase protocolo para más detalle) - Acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST), incluidos los AAST de interés especial - Tolerabilidad nasal local- Efectos en la frecuencia cardiaca, la presión arterial, la frecuencia respiratoria y la saturación sanguínea de oxígeno - Efectos en la alerta y sedación - Posibles efectos pseudopsicóticos - Síntomas disociativos - Posibles efectos en la ideación/comportamiento suicida.- Eficacia a largo plazo, que incluye los efectos en: -Síntomas depresivos - Tasa de respuesta a lo largo del tiempo - Tasa de remisión a lo largo del tiempo(véase protocolo para más detalle) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
A). For Direct-Entry Participants
- At the time of signing the informed consent form (ICF), participant
must be a man or woman ≥18 (or older if the minimum legal age of
consent in the country in which the study is taking place is greater than
[>]18)
- At the start of the screening phase, participant must meet the
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) diagnostic
criteria for single-episode major depressive disorder (MDD) (if singleepisode
MDD, the duration must be greater than or equal to [>=] 2
years) or recurrent MDD, without psychotic features, based upon clinical
assessment and confirmed by the Mini-International Neuropsychiatric
Interview (MINI)
- At screening, participant must have a MADRS total score of >=22
- At the start of the screening phase, participants must have had
nonresponse to >=2 oral antidepressant treatments taken at adequate
dosage and for adequate duration, as assessed using the Massachusetts General Hospital
B). For Transferred-entry Participants
-All participants who completed the double-blind induction phase of
ESKETINTRD3005 study, regardless of their response status, will be
eligible to participate |
A) Participantes de inclusión directa
- A la hora de la firma del consentimiento informado, el participante tiene que ser un varón o mujer de edad >= 18 años (o mayor si la edad mínima legal para consentir en el país en el cual tenga lugar el estudio es superior a 18). - Al principio de la fase de selección, el participante debe cumplir los criterios diagnósticos del Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales (DSM-5) para el trastorno depresivo mayor de episodio único (TDM) (en caso de TDM de episodio único, la duración del episodio debe ser >= 2 años) o TDM recurrente, sin síntomas psicóticos, basándose en la evaluación clínica y confirmado mediante la Minientrevista Neuropsiquiátrica Internacional (MINI). - La puntuación total de la MADRS en el momento de la selección debe ser >= 22. - Al comienzo de la fase de selección, los participantes deben no haber respondido a dos o más antidepresivos orales tomados a una dosis adecuada y durante el tiempo adecuado, evaluado mediante la escala del Hospital General de Massachusetts (MGH-ATRQ).
B) Participantes transferidos.
-Todos los participantes que hayan completado la fase de inducción doble ciego del estudio ESKETINTRD3005, sea cual sea su estado en cuanto a la respuesta, serán elegibles para participar en este estudio, siempre que cumplan los criterios de elegibilidad específicos.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria:
A). For Direct-Entry Participants
- Participant's depressive symptoms have previously not responded to:
1).Esketamine or ketamine in the current major depressive episode per
clinical judgment,
2). All of the 4 oral antidepressant treatment options available in the
respective country for the open-label induction phase (that is,
duloxetine, escitalopram, sertraline, and venlafaxine XR) in the current
major depressive episode (based on Massachusetts General Hospital -
Antidepressant Treatment Response Questionnaire [ MGH-ATRQ]) -
Participant has a current or prior DSM-5 diagnosis of a psychotic
disorder or MDD with psychosis, bipolar or related disorders (confirmed
by the MINI), comorbid obsessive compulsive disorder, intellectual
disability (DSM-5 diagnostic codes 317, 318.0, 318.1, 318.2, 315.8, and
319), autism spectrum disorder, borderline personality disorder,
antisocial personality disorder, histrionic personality disorder, or
narcissistic personality disorder
- Participant has homicidal ideation/intent, per the investigator's clinical
judgment, or has suicidal ideation with some intent to act within 6
months prior to the start of the screening phase, per the investigator's
clinical judgment or based on the Columbia Suicide Severity Rating Scale
(C-SSRS) - Participants with history of moderate or severe substance or
alcohol use disorder according to DSM-5 criteria
- Participants aged greater than or equal to 65 years: Has a Mini Mental
State Examination (MMSE) <25; Has neurodegenerative disorder
(example, Alzheimer's disease, vascular dementia, Parkinson's disease),
or evidence of mild cognitive impairment (MCI)
B). Transferred-Entry Participants
- Participant has taken any prohibited therapies that would not permit
dosing on Day 1 |
A). Participantes de inclusión directa
-Los síntomas depresivos del participante no han respondido a:
1) Esketamina o ketamina en el episodio depresivo mayor actual, según el criterio clínico
2) Las cuatro opciones de tratamiento antidepresivo oral disponibles en el país respectivo para la fase de inducción abierta (es decir, duloxetina, escitalopram, sertralina y venlafaxina XR) en el episodio actual de depresión mayor (según el Cuestionario de Respuesta al Tratamiento Antidepresivo del Hospital General de Massachusetts (MGH-ATRQ)). - El participante tiene un diagnóstico actual o previo según el DSM-5 de trastorno psicótico o TDM con psicosis, trastorno bipolar o trastornos relacionados (confirmados mediante la MINI), trastorno obsesivo-compulsivo concomitante, discapacidad intelectual (códigos diagnósticos 317, 318.0, 318.2, 315.8 y 319 del DSM-5), trastorno del espectro autista, trastorno límite de la personalidad, trastorno antisocial de la personalidad, trastorno histriónico de la personalidad o trastorno narcisista de la personalidad. - El participante tiene ideación/intención homicida, según el criterio clínico del investigador, o tiene ideación suicida con alguna intención de actuar en los 6 meses previos al comienzo de la fase de selección, según el criterio clínico del investigador o basándose en la Escala de valoración de la gravedad del comportamiento suicida (C-SSRS). - El participante tiene antecedentes de trastorno moderado o grave de abuso de sustancias psicoactivas o alcohol según los criterios del DSM-5. - Participantes de edad >= 65 años: con una puntuación en el Mini Examen del Estado Mental (MMSE) < 25; Presencia de trastorno neurodegenerativo (p. ej., enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, enfermedad de Parkinson) o signos de deterioro cognitivo leve (DCL).
B). Participantes Trasferidos
El participante ha recibido algún tratamiento prohibido que impide la administración de la dosis en el Día 1
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1) Long-term safety and tolerability
2) Change from baseline in Bladder Pain/ Interstitial Cystitis Symptom Score (BPIC-SS) score >18 over time
3) Change from baseline in Cogstate® computerized cognitive battery domains and HVLT-R
4) Incidence of withdrawal symptoms assessed by Physician Withdrawal Checklist (PWC-20) |
| 1) Seguridad y la tolerabilidad a largo plazo 2) Cambio desde el momento basal en la puntuación de la escala de Síntomas de Dolor Vesical/Cistitis Intersticial (BPIC-SS) > 18 a lo largo del tiempo 3) Cambio desde el momento basal en la Batería cognitiva computarizada y HVLT-R 4) Incidencia de los síntomas de abstinencia evaluados mediante la Lista de comprobación de la Abstinencia por el Médico (PWC-20) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) Day 1 post dose through end of Follow Up Phase (Week 56)
2) Baseline and up to end of Follow Up phase (Week 56)
3) Baseline and up to end of Follow Up Phase (Week 56)
4)Week 54 (week 2 of Follow Up phase) and Week 56 (week 4 of Follow Up phase) |
1) Día 1 después de la dosis hasta el final de la Fase de Seguimiento (Semana
56) 2) Momento basal y hasta el final de la Fase de Seguimiento (Semana 56) 3) Momento basal y hasta el final del seguimiento de fase (Semana 56) 4) Semana 54 (Semana 2 de la fase de seguimiento) y la semana 56 (semana 4 de la fase de seguimiento)
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Incidence of all Adverse Events and Serious Advers Events
2) Change from baseline (predose) in heart rate, systolic and diastolic blood pressure, respiratory rate, blood oxygen saturation, MOAA/S score, BPRS total score, CADSS total score, CSSRS, nasal tolerability
3) Change From Baseline in Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) Total Score at end of Optimization/Maintenance Phase
4) Change from baseline in CGI-S score at the end of Optimization/Maintenance phase
5) Change From Baseline in Subject-reported Depressive Symptoms Using the Patient Health Questionnaire - 9 (PHQ-9) Total Score at end of
Optimization/Maintenance Phase
6) Change From Baseline in Subject-reported Generalized Anxiety Disorder (GAD-7) Score at end of Optimization/Maintenance Phase
7) Change From Baseline in Subject-Reported Health-related Quality of Life and Health Status as Assessed by EuroQol-5 Dimension-5 Level (EQ-5D-5L) at end of Optimization/Maintenance Phase
8) Change From Baseline in Subject-reported Functioning and Associated Disability as Assessed by the Sheehan Disability Scale (SDS) Total Score at end of
Optimization/Maintenance Phase
9) Percentage of participants with Response
10) Percentage of participants with Remission |
| 1) Incidencia de todos los acontecimientos adversos y acontecimientos adversos serios 2) Variación respecto al momento basal (antes de la dosis) en la frecuencia cardíaca, presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia respiratoria, saturación de oxígeno en sangre, la puntuación MOAA/S, la puntuación total BPRS, puntuación total CADSS, C-SSRS, tolerabilidad nasal 3) Variación en la puntuación total de la Escala de Evaluación de la Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS) al final de la fase de optimización y mantenimiento, respecto al momento basal 4) Variación en la puntuación total del CGI-S al final de la fase de optimización y mantenimiento, respecto al momento basal 5) Variación en la puntuación total en los síntomas depresivos comunicados por el paciente, empleando el Cuestionario de Salud del Paciente de 9 ítems (PHQ-9) al final de la fase de optimización y mantenimiento, respecto al momento basal 6) Variación en la puntuación total en la Escala del Trastorno de Ansiedad Generalizada de 7 ítems (GAD-7) al final de la fase de optimización y mantenimiento, respecto al momento basal 7) Variación en la puntuación total en la escala cumplimentada por el paciente de Calidad de vida relacionada con la salud y estado de salud, según EuroQol de 5 dimensiones y 5 niveles (EQ-5D-5L) al final de la fase de optimización y mantenimiento, respecto al momento basal 8) Variación en la puntuación total en el deterioro funcional y la discapacidad relacionada reportado por el paciente evaluado mediante Escala de la Discapacidad de Sheehan (SDS) al final de la fase de optimización y mantenimiento, respecto al momento basal 9) Porcentaje de participantes con respuesta 10) Porcentaje de participantes con remisión |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) Day 1 post dose to End of Follow-up Phase
2) Baseline of each dosing session (predose) to last post-dose measurement (1.5 hour or longer) in the period from Start of Induction Phase to End of Optimization/Maintenance Phase (week 52)
3) Baseline to End of Optimization/Maintenance Phase (Week 52)
4) Baseline to End of Optimization/Maintenance Phase (Week 52)
5) Baseline to End of Optimization/Maintenance Phase (Week 52)
6) Baseline to End of Optimization/Maintenance Phase (Week 52)
7) Baseline to End of Optimization/Maintenance Phase (Week 52)
8) Baseline to End of Optimization/Maintenance Phase (Week 52)
9) End of Optimization/Maintenance Phase (Week 52)
10) End of Optimization/Maintenance Phase (Week 52) |
| 1) Día 1 después de la dosis al final de la fase de seguimiento 2) Momento basal antes de la dosis hasta la última medida post-dosis (1,5 hora o más), en cada dosis de administración, en el período comprendido entre el inicio de la fase de inducción hasta el final de la fase de optimización y mantenimiento (Semana 52) 3)- 8) Momento basal al final de la fase de optimización y mantenimiento (Semana 52) 9) Final de la fase de optimización y mantenimiento (Semana 52) 10) Final de la fase de optimización y mantenimiento (Semana 52) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 73 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| Poland |
| Romania |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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