| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| treatment-resistant major depression |
| DEPRESSIONE MAGGIORE RESISTENTE AL TRATTAMENTO |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Depression is a mental disorder characterized by low mood and/or loss of interest or pleasure in nearly
all activities. |
LA DEPRESSIONE E' UN DISORDINE MENTALE
CARATTERIZZATO DA UMORE NEGATIVO E / O PERDITA DI INTERESSE O DI PIACERE IN QUASI TUTTE LE ATTIVITA' |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10057840 |
| E.1.2 | Term | Major depression |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to assess the long-term safety and
tolerability of intranasal esketamine plus a newly initiated oral
antidepressant in subjects with TRD, with special attention to the following:
- Potential effects on cognitive function
- Potential treatment-emergent symptoms of cystitis and/or lower urinary tract symptoms
- Potential withdrawal and/or rebound symptoms following cessation of intranasal esketamine treatment |
L'obiettivo primario di questo studio è determinare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di Esketamine intra nasale abbinata ad un nuovo antidepressivo orale nei soggetti affetti da TRD, prestando particolare attenzione a:
• Effetti potenziali sulla funzione cognitiva
• Potenziali sintomi di cistite e/o sintomi del tratto urinario inferiore emersi col trattamento
• Potenziali sintomi da sospensione e/o ripresa in seguito all’interruzione del trattamento con Esketamine intra nasale |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the effect of intranasal esketamine plus a newly initiated oral antidepressant in subjects with TRD on:
- Safety and tolerability with special attention to the following:
- Treatment-emergent adverse events (TEAEs), including TEAEs of special interest
- Local nasal tolerability
- Effects on heart rate, blood pressure, respiratory rate and blood oxygen saturation
- Effects on alertness and sedation
- Potential psychosis-like effects
- Dissociative symptoms
- Potential effects on suicidal ideation/behavior
- Long-term efficacy, including effects on:
- Depressive symptoms
- Response rate over time
- Remission rate over time |
Valutare gli effetti di Esketamine intra nasale abbinata ad un nuovo antidepressivo orale nei soggetti affetti da TRD su:
• Sicurezza e tollerabilità prestando particolare attenzione a:
Eventi avversi insorti con il trattamento (TEAEs), compresi TEAEs di speciale interesse
Tollerabilità nasale locale
Effetti su frequenza cardiaca, pressione sanguigna, frequenza respiratoria e saturazione dell'ossigeno nel sangue
Effetti su stato di coscienza e sedazione
Potenziali effetti simil-psicotici
Sintomi dissociativi
Potenziali effetti su intenti/comportamenti suicidi.
• Efficacia a lungo termine, compresi gli effetti su:
Sintomi depressivi - vedere protocollo per dettagli
Tasso di risposta nel tempo
Tasso di remissione nel tempo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
A). For Direct-Entry Participants
- At the time of signing the informed consent form (ICF), participant must be a man or woman ≥18 (or older if the minimum legal age of consent in the country in which the study is taking place is greater than [>]18) - At the start of the screening phase, participant must meet the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) diagnostic
criteria for single-episode major depressive disorder (MDD) (if singleepisode MDD, the duration must be greater than or equal to [>=] 2 years) or recurrent MDD, without psychotic features, based upon clinical assessment and confirmed by the Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI)
- At screening, participant must have a MADRS total score of >=22 - At the start of the screening phase, participants must have had nonresponse to >=2 oral antidepressant treatments taken at adequate
dosage and for adequate duration, as assessed using the Massachusetts General Hospital
B). For Transferred-entry Participants
-All participants who completed the double-blind induction phase of ESKETINTRD3005 study, regardless of their response status, will be eligible to participate in this study, if they meet the study specific eligibility criteria |
Soggetti ad ammissione diretta
I seguenti criteri si applicano soltanto ai soggetti che entrano direttamente a far parte dello studio
Per poter essere arruolato nello studio, ciascun potenziale soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri.
1. Il soggetto deve essere un uomo o una donna di età 18 anni.
2. All'inizio della fase di screening tutti i soggetti devono soddisfare i criteri di diagnosi DSM-5 per MDD con episodio singolo (in caso di MDD con episodio singolo la durata dell'episodio deve essere 2 anni) o MDD ricorrente, senza caratteristiche psicotiche, sulla base di una valutazione clinica e con conferma tramite intervista MINI.
3. All'inizio della fase di screening tutti i soggetti devono aver presentato l'assenza di risposta a 2 regimi di trattamento con antidepressivo orale nel corso dell'episodio attuale di depressione, sulla base di una valutazione effettuata tramite questionario MGH-ATRQ e confermata da anamnesi/cartelle cliniche documentate.
4. In fase di screening il soggetto deve riportare un punteggio totale della MADRS 22.
5. Il soggetto deve presentare una condizione medica stabile definita sulla base dei risultati di esame obiettivo, anamnesi, segni vitali (compresa pressione sanguigna), pulsossimetria ed ECG a 12 derivazioni, ottenuti nella fase di screening. Se vengono riscontrate anomalie non specificate nei criteri di inclusione ed esclusione, la relativa significatività clinica deve essere determinata dallo sperimentatore, registrata nei documenti fonte del paziente e sottoscritta dallo sperimentatore.
6. Criterio modificato per emendamento 1
6.1 Il soggetto deve presentare una condizione medica stabile definita sulla base dei test clinici di laboratorio effettuati nella fase di screening. Se i risultati delle analisi sierologiche, delle analisi ematologiche o delle analisi delle urine non rientrano nei normali intervalli di riferimento, il soggetto può essere incluso soltanto se lo sperimentatore ritiene che le anomalie o deviazioni dalla norma non siano clinicamente significative o le considera appropriate e ragionevoli per la popolazione oggetto di studio. Lo sperimentatore deve registrare tale decisione nei documenti fonte del soggetto e sottoscriverli.
- Per quesi soggetti senza una storia preesistente di ipotiroidismo, è richiesto un valore di TSH nei range di normalità allo screening.¶
- Se il valore di TSH è al di sotto del range di normalità, dovranno essere misurati i livelli di fT4 e se questi saranno all’interno dei range di normalità il soggetto potrà essere arruolato.
- I soggetti con storia pregressa di malattia/disturbo alla tiroide e attualmente trattati con ormoni tiroidei devono assumere un dosaggio stabile da almeno 3 mesi prima dell'inizio della fase di screening e, in fase di screening, devono presentare livelli di ormone tireotropo [TSH] nella norma.
7. Il soggetto deve avere dimestichezza con l'auto-somministrazione del farmaco intra nasale, nonché deve essere in grado di seguire le istruzioni fornite al riguardo.
8. Prima dell'inizio della fase di screening, le donne devono rientrare in uno dei seguenti casi:
a. Non essere in età fertile: Stato post-menopausale (>45 anni di età con amenorrea negli ultimi 12 mesi o qualsiasi età con amenorrea negli ultimi 6 mesi e livello dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) >40 IU/L o mIU/mL); sterilizzata permanentemente (ad es. legatura delle tube, isterectomia, salpingectomia bilaterale); o sterile per altri motivi,
b. Essere fertile e utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci coerenti con la normativa locale concernente l'uso di metodi contraccettivi per soggetti che partecipano a studi clinici: ad es. uso costante di contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati; posizionamento di un dispositivo (IUD) o sistema (IUS) intrauterino; metodi contraccettivi a barriera: (ad es. profilattico con schiuma/gel/film/crema/supposta spermicida o cappuccio occlusivo [diaframma o cappuccio cervicale] con schiuma/gel/film/crema/supposta spermicida; sterilizzazione del partner maschile (il partner vasectomizzato deve essere l'unico partner del soggetto); o reale astinenza (se in linea con lo stile di vita preferito e consueto del soggetto)
Nota: Se la situazione di fertilità dovesse cambiare dopo l'inizio dello studio (ad es. una donna non eterosessualmente attiva diventa attiva), la donna deve cominciare a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, come precedentemente descritto.
c. Le donne devono impegnarsi a continuare a utilizzare i suddetti metodi contraccettivi per l'intera durata dello studio e per almeno 6 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose del farmaco di studio.
9. Una donna in età fertile deve presentare un test di gravidanza su siero negativo (-gonadotropina corionica umana [-hCG]) all'inizio della fase di screening e un test di gravidanza sulle urine negativo al Giorno 1 della fase di induzione in aperto antecedente alla prima sessione di trattamento intra nasale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A). For Direct-Entry Participants
- Participant's depressive symptoms have previously not responded to:
1).Esketamine or ketamine in the current major depressive episode per clinical judgment,
2). All of the 4 oral antidepressant treatment options available in the respective country for the open-label induction phase (that is, duloxetine, escitalopram, sertraline, and venlafaxine XR) in the current major depressive episode (based on Massachusetts General Hospital - Antidepressant Treatment Response Questionnaire [ MGH-ATRQ]) -
Participant has a current or prior DSM-5 diagnosis of a psychotic disorder or MDD with psychosis, bipolar or related disorders (confirmed by the MINI), comorbid obsessive compulsive disorder, intellectual disability (DSM-5 diagnostic codes 317, 318.0, 318.1, 318.2, 315.8, and 319), autism spectrum disorder, borderline personality disorder,
antisocial personality disorder, histrionic personality disorder, or narcissistic personality disorder
- Participant has homicidal ideation/intent, per the investigator's clinical judgment, or has suicidal ideation with some intent to act within 6
months prior to the start of the screening phase, per the investigator's clinical judgment or based on the Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) - Participants with history of moderate or severe substance or alcohol use disorder according to DSM-5 criteria - Participants aged greater than or equal to 65 years: Has a Mini Mental State Examination (MMSE) <25; Has neurodegenerative disorder (example, Alzheimer's disease, vascular dementia, Parkinson's disease),
or evidence of mild cognitive impairment (MCI)
B). Transferred-Entry Participants
- Participant has taken any prohibited therapies that would not permit dosing on Day 1 |
Criteri di esclusione
I potenziali soggetti che soddisfino uno qualsiasi dei criteri seguenti saranno esclusi dalla partecipazione allo studio.
Soggetti trasferiti
1. Il soggetto ha assunto terapie non ammesse che non consentirebbero il dosaggio nel Giorno 1, come indicato nella sezione 8 (Prestudio e Terapia Concomitante) e nell'allegato 1.
2. Il soggetto presenta qualsiasi condizione o situazione/circostanza per cui, secondo il giudizio dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel suo migliore interesse (ad es. ne comprometterebbe il benessere) o potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1) Long-term safety and tolerability 2) Change from baseline in Bladder Pain/ Interstitial Cystitis Symptom Score (BPIC-SS) score >18 over time 3) Change from baseline in Cogstate® computerized cognitive battery domains and HVLT-R 4) Incidence of withdrawal symptoms assessed by Physician Withdrawal Checklist (PWC-20) |
1)sicurezza e tollerabilità a lungo termine
2) variazione dalla baseline per il Bladder Pain/ Interstitial Cystitis Symptom Score (BPIC-SS) score >18 nel tempo
3) variazione dalla baseline nel test cognitivo Cogstate® e HVLT-R 4) incidenza o manifestazione di sintomi di sospensione valutati dalla Physician Withdrawal Checklist (PWC-20)
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1)Day 1 post dose through end of Follow Up Phase (Week 56) 2) Baseline and up to end of Follow Up phase (Week 56) 3) Baseline and up to end of Follow Up phase (Week 56) 4)Week 54 (week 2 of Follow Up phase) and Week 56 (week 4 of Follow Up phase) |
| 1) giorno 1 dopo la dose fino alla fine della fase di follow up (settimana 56) 2) dal baseline fino alla fine della fase di follow up (settimana 56) 3) dal baseline fino alla fine della fase di follow up (settimana 56) 4) settimana 54 (la settimana 2 della fase di follow up) e la settimana 56 (la settimana 4 della fase di follow up) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1) Incidence of all Adverse Events and Serious Advers Events 2) Change from baseline (predose) in heart rate, systolic and diastolic blood pressure, respiratory rate, blood oxygen saturation, MOAA/S score, BPRS total score, CADSS total score, CSSRS, nasal tolerability 3) Change From Baseline in Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) Total Score at end of Optimization/Maintenance Phase 4) Change from baseline in CGI-S score at the end of Optimization/Maintenance phase 5) Change From Baseline in Subject-reported Depressive Symptoms Using the Patient Health Questionnaire - 9 (PHQ-9) Total Score at end of Optimization/Maintenance Phase 6) Change From Baseline in Subject-reported Generalized Anxiety Disorder (GAD-7) Score at end of Optimization/Maintenance Phase 7) Change From Baseline in Subject-reported Health-related Quality of Life and Health Status as Assessed by EuroQol-5 Dimension-5 Level (EQ- 5D-5L) at end of Optimization/Maintenance Phase 8) Change From Baseline in Subject-reported Functioning and Associated Disability as Assessed by the Sheehan Disability Scale (SDS) Total Score at end of Optimization/Maintenance Phase 9) Percentage of participants with Response 10) Percentage of participants with Remission |
| 1) incidenza di tutti gli eventi avversi e di tutti gli eventi avversi seri 2) variazione dalla baseline (predose) nel battito caridaco, nella pressione sanguigna sistolica e diastolica, nella frequenza respiratoria, nella saturazione ematica dell'ossigeno, nel punteggio MOAA/S, nel punteggio totale BPRS, nel punteggio CADSS, CSSRS, tollerabilità nasale. 3) variazione dal baseline nel punteggio MADRS, alla fine della fase di mantenimento/ottimizzazione 4) variazione dal baseline nel punteggio CGI-S alla fine della fase di mantenimento/ottimizzazione 5) variazioni dal baseline nel punteggio PHQ-9 alla fine della fase di mantenimento/ottimizzazione; 6) variazioni dal baseline nel punteggio GAD-7 alla fine della fase di mantenimento/ottimizzazione 7) variazione dal baseline nel punteggio del questionario EQ-5D-5L alla fine della fase di mantenimento/ottimizzazione 8) variazione dalla baseline del punteggio del test SDS alla fine della fase di mantenimento/ottimizzazione 9) percentuale di pazienti responsivi al trattamento 10) percentuali di pazienti con remissione della malattia |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1) Day 1 post dose to End of Follow-up Phase 2) Baseline of each dosing session (predose) to last post-dose measurement (1.5 hour or longer) in the period from Start of Induction Phase to End of Optimization/Maintenance Phase (week 52) 3) Baseline to End of Optimization/Maintenance Phase (Week 52) 4) Baseline to End of Optimization/Maintenance Phase (Week 52) 5) Baseline to End of Optimization/Maintenance Phase (Week 52) 6) Baseline to End of Optimization/Maintenance Phase (Week 52) 7) Baseline to End of Optimization/Maintenance Phase (Week 52) 8) Baseline to End of Optimization/Maintenance Phase (Week 52) 9) End of Optimization/Maintenance Phase (Week 52) 10) End of Optimization/Maintenance Phase (Week 52) |
1) dal Giorno 1 alla fine della end-up phase 2) dal baseline di ogni sessione di somministrazione (prima della dose e post dose) fino all'ultima misurazione post dose 1,5 ore o più nel periodo di induzione fino alla fine della fase di mantenimento/ottimizzazione (settimana 52)
3) dalla baseline fino alla fine del periodo di ottimizzazione/mantenimento (settimana 52) 4) dalla baseline fino alla fine del periodo di ottimizzazione/mantenimento (settimana 52) 5) dalla baseline fino alla fine del periodo di ottimizzazione/mantenimento (settimana 52) 6) dalla baseline fino alla fine del periodo di ottimizzazione/mantenimento (settimana 52) 7) dalla baseline fino alla fine del periodo di ottimizzazione/mantenimento (settimana 52) 8) dalla baseline fino alla fine del periodo di ottimizzazione/mant |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 73 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| Poland |
| Romania |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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