E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Treatment-resistant Major Depression |
Depresión mayor resistente al tratamiento |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Depression is a mental disorder characterized by low mood and/or loss of interest or pleasure in nearly all activities. |
La depresión es un trastorno mental que se caracteriza por un bajo estado de
ánimo y/o pérdida de interés o placer en casi todas las actividades. |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10057840 |
E.1.2 | Term | Major depression |
E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to evaluate the efficacy of switching elderly subjects with TRD from a prior antidepressant treatment (to which they have not responded) to flexibly dosed intranasal esketamine (28 mg, 56 mg or 84 mg) plus a newly initiated oral antidepressant compared with switching to a newly initiated oral antidepressant (active comparator) plus intranasal placebo, in improving depressive symptoms, as assessed by the change from baseline in the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) total score from Day 1 (pre-randomization) to the end of the 4-week double-blind induction phase. |
El objetivo principal de este estudio es evaluar la eficacia de la sustitución, en pacientes de edad avanzada con DRT, de un tratamiento antidepresivo previo (al cual no hayan respondido) por esketamina intranasal en dosis flexible (28 mg, 56 mg u 84 mg) más un antidepresivo oral recién iniciado en comparación con la sustitución por un antidepresivo oral recién iniciado (fármaco de comparación activo) más placebo intranasal, en cuanto a la mejoría de los síntomas depresivos, valorada mediante la variación de la puntuación total de la Escala de Evaluación de la Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS) con respecto al momento basal entre el Día 1 (antes de la aleatorización) y el final de la fase de inducción doble ciego de 4 semanas. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objectives are to assess the effect of intranasal esketamine plus a newly initiated oral antidepressant (AD) compared with a newly initiated oral AD plus intranasal placebo on the following parameters in elderly subjects with TRD:
- Depressive symptoms (subject-reported)
- Functioning and associated disability
Other Secondary Objectives:
To assess the effect of intranasal esketamine plus a newly initiated oral AD compared with a newly initiated oral AD plus intranasal placebo on additional parameters in elderly subjects with TRD (see protocol for details).
To investigate the safety and tolerability of intranasal esketamine plus a newly initiated oral AD compared with a newly initiated oral AD plus intranasal placebo in elderly subjects with TRD (see protocol for additional details).
To assess the pharmacokinetics (PK) of intranasal esketamine in elderly subjects with TRD receiving intranasal esketamine plus a newly- initiated oral AD. |
Los objetivos secundarios esenciales son evaluar el efecto de esketamina intranasal más un antidepresivo oral recién iniciado en comparación con un antidepresivo oral recién iniciado (fármaco de comparador activo) más placebo intranasal en los parámetros siguientes en pacientes de edad avanzada con DRT:- Síntomas depresivos (comunicados por el paciente)- Funcionamiento y discapacidad asociada. Otros objetivos secundarios: Evaluar el efecto de esketamina intranasal más un antidepresivo oral recién iniciado en comparación con un antidepresivo oral recién iniciado (fármaco comparador activo) más placebo intranasal en los parámetros siguientes en pacientes de edad avanzada con DRT (véase protocolo para más detalles). |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
-At the time of signing the informed consent form (ICF), participant must be a man or woman 65 years of age or older
-At the start of the Screening/prospective observational Phase, participant must meet the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) diagnostic criteria for single episode major depressive disorder (MDD) [if single-episode MDD, the duration must be greater than or equal to (>=) 2 years] or recurrent MDD, without psychotic features, based upon clinical assessment and confirmed by the Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI)
-At the start of the Screening/Prospective observational Phase, participant must have an Inventory of Depressive Symptomatology-Clinician rated (IDS-C30) total score of greater than or equal to (>=) 34
-At the start of the Screening/Prospective observational Phase, participants must have had nonresponse to >=2 but less than or equal to (<=) 5 oral antidepressant treatments taken at adequate dosage and for adequate duration, as assessed using the Massachusetts General Hospital ? Antidepressant Treatment Response Questionnaire (MGH-ATRQ) and documented by medical history and pharmacy/prescription records, for the current episode of depression
-Participant must be taking an oral antidepressant treatment and remain nonresponsive at the start of the Screening/Prospective observational Phase
-The participant?s current major depressive episode and treatment response to antidepressant treatments used in the current depressive episode (retrospectively assessed) must be confirmed for participation in a clinical study based on a Site-Independent Qualification Assessment |
- En el momento de la firma del Documento de Consentimiento Informado (DCI), el paciente debe ser un hombre o una mujer de 65 o más años de edad- Al principio de la fase de selección/observacional prospectiva, el paciente debe cumplir los criterios diagnósticos del DSM-5 para el TDM de episodio único (en caso de TDM de episodio único, la duración del episodio debe ser >= 2 años) o el TDM recurrente, sin síntomas psicóticos, basándose en la evaluación clínica y confirmándose mediante la Minientrevista Neuropsiquiátrica Internacional (MINI)- Al principio de la fase de selección/observacional prospectiva, el paciente debe tener una puntuación total de >=34 en IDS-C30-Al comienzo de la fase de selección/observacional prospectiva, el paciente no debe haber respondido a >=2 pero <=5 antidepresivos orales en el episodio de depresión actual, evaluado mediante MGH-ATRQ y confirmado mediante la historia clínica/registros de farmacia documentados. El paciente debe estar tomando un antidepresivo oral con falta de respuesta al principio de la fase de selección/observacional prospectiva –Los pacientes deben estar tomando un antidepresivo oral y permanecer sin respuesta fase de selección/observacional prospectiva - El episodio de depresión mayor actual del paciente, y la respuesta al tratamiento antidepresivo en dicho episodio, se deben confirmar mediante la Evaluación de la Calificación Independiente del Centro |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
-Any participant who have previously received esketamine or ketamine for depression and depressive symptoms have previously demonstrated nonresponse to all of the 4 oral antidepressant treatment options available for the doubleblind
induction Phase (Duloxetine, Escitalopram, Sertraline, and Venlafaxine extended release [XR]) in the current major depressive episode (based on MGHATRQ),
or an adequate course of treatment with electroconvulsive therapy (ECT) in the
current major depressive episode, defined as at least 7 treatments with unilateral ECT
-Participants who currently have an implant for vagal nerve stimulation (VNS) or who received deep brain stimulation (DBS) in the current episode of depression
-Participant has a current or prior DSM5 diagnosis of a psychotic disorder or MDD with psychosis, bipolar or related disorders (confirmed by the MINI), comorbid obsessive compulsive disorder, intellectual disability ( intellectual disability
[DSM5 diagnostic codes 317, 318.0, 318.1, 318.2, 315.8, and 319]), borderline personality disorder, antisocial personality disorder, histrionic personality disorder, or narcissistic personality disorder
-Participant has homicidal ideation/intent, per the Investigator?s clinical judgment, or has suicidal ideation with some intent to act within 6 months prior to the start of the Screening/prospective observational Phase, per the Investigator?s clinical judgment or based on the Columbia Suicide Severity Rating Scale (CSSRS)
and also includes history of suicidal behavior within the past year prior to start of the screening/prospective observational phase
-Participant has a history (lifetime) of ketamine, phencyclidine(PCP), lysergic acid diethylamide (LSD), or 3, 4methylenedioxymethamphetamine (MDMA) hallucinogenrelated use disorder
-Participant has a Mini Mental State Examination (MMSE) less than (<) 25
-Participant has neurodegenerative disorder (eg, Alzheimer?s Disease, Vascular dementia, Parkinson?s disease) or evidence of mild cognitive impairment (MCI)
-Participant has a history of uncontrolled hypertension? current or past history of significant pulmonary insufficiency/condition?clinically significant ECG abnormalities? current or past history of seizures? clinically significant cardiovascular disorders including cerebral and cardiac vascular disease |
Cualquier paciente que haya recibido previamente tratamiento con ketamina o esketamina para depresión y que los síntomas depresivos del paciente no han respondido previamente a todas de las 4 opciones de tratamiento antidepresivo oral disponibles en el país respectivo durante la fase de inducción doble ciego (es decir, duloxetina, escitalopram, sertralina y venlafaxina XR) en el episodio actual de depresión mayor (basado en MGH-ATRQ), o un ciclo adecuado de Terapia Electroconvulsiva (TEC) en el episodio actual de depresión mayor, definido como al menos 7 tratamientos con TEC unilateral-Se excluirá a los pacientes que presenten actualmente un implante para Estimulación Nerviosa Vagal (ENV) o que hayan recibido Estimulación Cerebral Profunda (ECP) en el episodio actual de depresión mayor-El paciente presenta un diagnóstico actual o previo según el DSM-5 de trastorno psicótico o TDM con psicosis, trastorno bipolar o trastornos relacionados (confirmados mediante la MINI), trastorno obsesivo-compulsivo concomitante, discapacidad intelectual (códigos diagnóstico 317, 318.0, 318.1, 318.2, 315.8 y 319 del DSM-5), trastorno límite de la personalidad, trastorno antisocial de la personalidad, trastorno histriónico de la personalidad o trastorno narcisista de la personalidad- El paciente tiene ideación/intención homicida, según el criterio clínico del investigador, o tiene ideación suicida con alguna intención de actuar en los 6 meses previos al comienzo de la fase de selección/observacional prospectiva, según el criterio clínico del investigador o la Escala de Valoración de la Gravedad del Comportamiento Suicida de Columbia (C-SSRS) y también antecedente de comportamiento suicida en el año anterior previo al inicio de la fase de selección/observacional prospectiva- Antecedente (a lo largo de la vida) de trastorno de abuso relacionado con alucinógenos como ketamina, fenciclidina (PCP), dietilamida del ácido lisérgico (LSD) o 3, 4 metilenodioxi-metanfetamina (MDMA)- El paciente presenta una puntuación <25 en el Miniexamen del estado mental (MMSE)- El paciente presenta un trastorno neurodegenerativo (p. ej., enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, enfermedad de Parkinson) o signos de deterioro cognitivo leve (DCL)- Antecedentes de hipertensión no controlada, que padezcan o hayan padecido una insuficiencia/enfermedad pulmonar significativa, con alteraciones clínicamente importantes del ECG con antecedentes o presencia de crisis convulsivas, trastornos cardiovasculares clínicamente significativos incluyendo enfermedad vascular cerebral y cardiaca |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Change From Baseline in Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) Total Score at end of Double-Blind Induction Phase |
Variación de la puntuación total de la Escala de Evaluación de la Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS) al final de la fase de inducción doble ciego, respecto al momento basal |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Baseline and End of Double-blind Induction Phase (Week 4) |
Momento basal y final de la fase de inducción doble ciego (Semana 4) |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Change From Baseline in Subject-reported Depressive Symptoms Using the Patient Health Questionnaire ? 9 (PHQ-9) Total Score at end of Double-Blind Induction Phase
2) Change From Baseline in Subject-reported Functioning and Associated Disability as Assessed by the Sheehan Disability Scale (SDS) Total Score at end of Double-Blind Induction Phase
3) Change From Baseline in Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) Score at end of Double-Blind Induction Phase
4) Change From Baseline in Subject-Reported Health-related Quality of Life and Health Status as Assessed by EuroQol-5 Dimension-5 Level (EQ-5D-5L) at end of Double-Blind Induction Phase
5) Number of Participants with Adverse Events (AEs) and Serious AEs |
1) Variación en la puntuación total, entre el momento basal y el final de la fase de inducción doble ciego, en los síntomas depresivos comunicados por el paciente, empleando el Cuestionario de Salud del Paciente de 9 ítems (PHQ-9) 2) Variación en la puntuación total, entre el momento basal y el final de la fase de inducción doble ciego, en el deterioro funcional y la discapacidad relacionada reportado por el paciente evaluado mediante Escala de la Discapacidad de Sheehan (SDS)3) Variación en la puntuación total, entre el momento basal y el final de la fase de inducción doble ciego, en la escala de Impresión Clínica Global – Gravedad (CGI-S) 4) Variación en la puntuación total, entre el momento basal y el final de la fase de inducción doble ciego, en la escala cumplimentada por el paciente de Calidad de vida relacionada con la salud y estado de salud, según EuroQol de 5 dimensiones y 5 niveles (EQ-5D-5L) 5) Número de pacientes con acontecimientos adversos (AA) y AA graves |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) Baseline and End of Double-blind Induction Phase (Week 4)
2) Baseline, Day 15 and End of Double-blind Induction Phase (Week 4)
3) Baseline and End of Double-blind Induction Phase (Week 4)
4) Baseline and End of Double-blind Induction Phase (Week 4)
5) Screening up to end of Follow-up Phase (approximately up to 13 Weeks) |
1) Momento basal y final de la fase de inducción doble ciego (Semana 4) 2) Momento basal, día15 y final de la fase de inducción doble ciego (Semana 4) 3) Momento basal y final de la fase de inducción doble ciego (Semana 4) 4) Momento basal y final de la fase de inducción doble ciego (Semana 4) 5) Selección hasta el final de la Fase de Seguimiento (aproximadamente hasta 13 semanas) |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Brazil |
France |
Italy |
Poland |
South Africa |
Spain |
Sweden |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS |
Última visita del último paciente |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |