| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment-resistant Major Depression |
| DEPRESSIONE MAGGIORE RESISTENTE AL TRATTAMENTO |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Depression is a mental disorder characterized by low mood and/or loss of interest or pleasure in nearly all activities. |
| LA DEPRESSIONE E' UN DISORDINE MENTALE CARATTERIZZATO DA UMORE NEGATIVO E / O PERDITA DI INTERESSE O DI PIACERE IN QUASI TUTTE LE ATTIVITA' |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10057840 |
| E.1.2 | Term | Major depression |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to evaluate the efficacy of switching elderly subjects with TRD from a prior antidepressant treatment (to which they have not responded) to flexibly dosed intranasal esketamine (28 mg or 56 mg or 84 mg) plus a newly initiated oral antidepressant compared with switching to a newly initiated oral antidepressant (active comparator) plus intranasal placebo, in improving depressive symptoms, as assessed by the change from baseline in the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) total score from Day 1 (pre-randomization) to the end of the 4-week double-blind induction phase. |
| L'obiettivo primario di questo studio è valutare l'efficacia nei soggetti anziani con TRD, in termini di miglioramento dei sintomi della depressione, del passaggio da una precedente terapia antidepressiva (a cui non hanno risposto) a Esketamine intra nasale a dosaggio flessibile (28 mg o 56 mg o 84 mg) associata ad un nuovo antidepressivo orale rispetto al passaggio ad un nuovo antidepressivo orale (comparatore attivo) abbinato a placebo intra nasale; la valutazione si baserà sul cambiamento rispetto al basale nel punteggio totale della scala Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) dal Giorno 1 (pre-randomizzazione) sino alla fine delle 4 settimane della fase di induzione in doppio cieco. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objectives are to assess the effect of intranasal
esketamine plus a newly initiated oral antidepressant (AD) compared
with a newly initiated oral AD plus intranasal placebo on the following
parameters in elderly subjects with TRD:
- Depressive symptoms (subject-reported)
- Functioning and associated disability |
• Gli obiettivi secondari principali consistono nel valutare l'effetto di Esketamine intra nasale associata ad un nuovo antidepressivo orale rispetto ad un nuovo antidepressivo orale (comparatore attivo) associato a placebo intra nasale sui seguenti parametri in soggetti anziani con TRD:
o Sintomi depressivi (riferiti dal soggetto)
o Funzioni corporee e disabilità associata
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
At the time of signing the informed consent form (ICF), participant must be a man or woman 65 years of age or older -At the start of the screening/prospective observational Phase,
participant must meet the Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders (DSM-5) diagnostic criteria for single episode major
depressive disorder (MDD) [if single-episode MDD, the duration must be
greater than or equal to (>=) 2 years] or recurrent MDD, without
psychotic features, based upon clinical assessment and confirmed by the
Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI)
-At the start of the Screening/Prospective observational Phase,
participant must have an Inventory of Depressive Symptomatology-
Clinician rated (IDS-C30) total score of greater than or equal to (>=) 34
-At the start of the Screening/Prospective observational Phase,
participants must have had nonresponse to >=2 but less than or equal to
(<=) 5 oral antidepressant treatments taken at adequate dosage and for
adequate duration, as assessed using the Massachusetts General
Hospital – Antidepressant Treatment Response Questionnaire (MGHATRQ)
and documented by medical history and pharmacy/prescription
records, for the current episode of depression
-Participant must be taking an oral antidepressant treatment with
nonresponse at the start of the Screening/Prospective observational
Phase
-The participant's current major depressive episode and treatment
response to antidepressant treatments used in the current depressive
episode (retrospectively assessed) must be deemed valid for
participation in a clinical study based on a Site-Independent
Qualification Assessment
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-Al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF) il soggetto deve essere un uomo o una donna di età pari o superiore a 65 anni.
-All'inizio dello screening/fase osservazionale prospettica il soggetto deve presentare un punteggio totale IDS-C30 >= 34.
-All'inizio dello screening/fase osservazionale prospettica il soggetto deve soddisfare i criteri di diagnosi DSM-5 per MDD ad episodio singolo (in caso di MDD ad episodio singolo la durata dell'episodio deve essere superiore o uguale a 2 anni) o MDD ricorrente, senza caratteristiche psicotiche, sulla base di una valutazione clinica e con conferma tramite intervista MINI (Mini International Neuropsychiatric Interview).
-All'inizio dello screening/fase osservazionale prospettica il soggetto deve aver presentato l'assenza di risposta a >= 2 ma <= 5 terapie antidepressive orali nel corso dell'episodio corrente di depressione, sulla base di una valutazione effettuata tramite questionario Massachusetts General Hospital – Antidepressant Treatment Response Questionnaire (MGH-ATRQ) e confermata da anamnesi/cartelle cliniche.
-I soggetti devono essere in trattamento con un antidepressivo senza alcuna risposta durante lo screening/fase osservazionale prospettica.
-L'episodio depressivo maggiore corrente e la risposta alla terapia con antidepressivo nel corso dell'episodio corrente devono essere confermati tramite una valutazione di eleggibilità indipendente dal centro. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Any participant who have previously received esketamine or ketamine for depression and depressive symptoms have previously demonstrated nonresponse to all of the 4 oral antidepressant treatment options available for the doubleblind induction Phase (Duloxetine, escitalopram, Sertraline, and Venlafaxine
extended release [XR]) in the current major depressive episode (based on MGHATRQ),
or an adequate course of treatment with electroconvulsive therapy (ECT)
in the current major depressive episode, defined as at least 7 treatments with unilateral ECT
-Participants who currently have an implant for vagal nerve stimulation (VNS) or who received deep brain stimulation (DBS) in the current episode of depression -Participant has a current or prior DSM5 diagnosis of a psychotic disorder or MDD with psychosis, bipolar or related disorders (confirmed
by the MINI), comorbid obsessive compulsive disorder, intellectual disability ( intellectual disability
[DSM5 diagnostic codes 317, 318.0, 318.1, 318.2, 315.8, and 319]), borderline personality disorder, antisocial personality disorder, histrionic
personality disorder, or narcissistic personality disorder -Participant has homicidal ideation/intent, per the Investigator's clinical judgment, or has suicidal ideation with some intent to act within 6
months prior to the start of the creening/prospective observational Phase, per the Investigator's clinical judgment or based on the Columbia Suicide Severity Rating Scale (CSSRS) and also includes history of suicidal behavior within the past year prior
to start of the screening/prospective observational phase -Participant has a history (lifetime) of ketamine, phencyclidine(PCP), lysergic acid diethylamide (LSD), or 3, 4methylenedioxymethamphetamine (MDMA) hallucinogenrelated use disorder
-Participant has a Mini Mental State Examination (MMSE) less than (<) 25
-Participant has neurodegenerative disorder (eg, Alzheimer's Disease, Vascular dementia, Parkinson's disease) or evidence of mild cognitive
impairment (MCI) -Participant has a history of uncontrolled hypertension; current or past
history of significant pulmonary insufficiency/condition;clinically significant ECG abnormalities; current or past history of seizures;
clinically significant cardiovascular disorders including cerebral and cardiac vascular disease |
-Soggetti che in passato non hanno mostrato alcuna risposta a Esketamine o Ketamina nell'episodio depressivo maggiore corrente, alle 4 opzioni di trattamento con antidepressivi orali per la fase di induzione in doppio cieco (duloxetina, escitalopram, sertralina e venlafaxina XR) nell'episodio depressivo maggiore corrente (sulla base di MGH-ATRQ), oppure un ciclo di trattamento adeguato con terapia elettroconvulsiva (ECT) nell'episodio depressivo maggiore corrente, definito come almeno 7 trattamenti con ECT unilaterale.
-Soggetti che hanno un impianto per la stimolazione del nervo vago (VNS) o che hanno ricevuto una stimolazione cerebrale profonda (DBS) nell'episodio corrente di depressione.
-Il soggetto ha una diagnosi, corrente o precedente, in accordo con il DSM-5, di disturbo psicotico, MDD con psicosi, disturbi bipolari o correlati (confermati tramite MINI), disturbo compulsivo ossessivo in comorbidità, disabilità intellettuale (codice diagnostico 317, 318.0, 318.1, 318.2, 315.8, e 319]), disturbo della personalità borderline, disturbo della personalità antisociale, disturbo della personalità istrionica o disturbo della personalità narcisista.
-Il soggetto ha intenzioni/pensieri di natura omicida, secondo il giudizio medico dello sperimentatore oppure ha idee suicide con intenzione di agire entro 6 mesi dall'inizio dello screening/fase osservazionale prospettica, secondo il giudizio medico dello sperimentatore o sulla base della scala C-SSRS (Columbia Suicide Severity Rating Scale) e presenta una storia di comportamento suicida nell’anno precedente l’inizio dello fase di screening/prospettica.
Il soggetto ha una storia (permanente) di abuso di sostanze allucinogene quali ketamina, fenciclidina (PCP), dietilamide dell'acido lisergico (LSD) o 3,4-metilenediossimetanfetamina (MDMA).
Il soggetto presenta un valore MMSE (Mini Mental State Examination) < 25.
Il soggetto ha un disturbo neurodegenerativo (ad es. morbo di Alzheimer, demenza vascolare, morbo di Parkinson) oppure un'evidenza di lieve deficit cognitivo (MCI).
Il soggetto ha una storia di ipertensione non controllata, una storia corrente o passata di insufficienza polmonare significativa, anomalie dell'ECG, storia recente o passata di attacchi epilettici
-Il soggetto presenta disturbi cardiovascolari significativi incluso malattia cerebrale e cadiovascolare |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Change From Baseline in Montgomery Asberg Depression Rating Scale
(MADRS) Total Score at end of Double-Blind Induction Phase |
| Modifica dalla baseline nel punteggio totale della fase di induzione in doppio cieco della scala Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRAS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline and End of Double-blind Induction Phase (Week 4) |
| Alla baseline e alla fine della fase di induzione in doppio cieco (settimana 4) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Change From Baseline in Subject-reported Depressive Symptoms
Using the Patient Health Questionnaire – 9 (PHQ-9) Total Score at end of
Double-Blind Induction Phase
2) Change From Baseline in Subject-reported Functioning and Associated
Disability as Assessed by the Sheehan Disability Scale (SDS) Total Score
at end of Double-Blind Induction Phase
3) Change From Baseline in Clinical Global Impression-Severity (CGI-S)
Score at end of Double-Blind Induction Phase
4) Change From Baseline in Subject-Reported Health-related Quality of
Life and Health Status as Assessed by EuroQol-5 Dimension-5 Level (EQ-
5D-5L) at end of Double-Blind Induction Phase
5) Number of Participants with Adverse Events (AEs) and Serious AEs |
1) Modifica dalla baseline del punteggio totale dei sintomi depressivi riferiti dal soggetto usando il Patient Health Questionnaire – 9 (PHQ-9) alla fine della fase di induzione in doppio cieco
2) Modifica dalla baseline del punteggio totale per funzioni corporee e disabilità associata secondo la Sheehan Disability Scale (SDS) fino al termine della fase di induzione in doppio cieco
3) Modifica dalla baseline del punteggio della scala Clinical Global Impression-Severity (CGI-S)
fino alla fine della fase di induzione in doppio cieco
4) Modifica dalla baseline della valutazione Health-related Quality of Life and Health Status secondo EuroQol-5 Dimension-5 Level (EQ-5D-5L) fino alla fine della fase di induzione in doppio cieco
5) Numero di partecipanti con eventi avversi (EA) e eventi avversi seri (EAs)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) Baseline and End of Double-blind Induction Phase (Week 4)
2) Baseline, Day 15 and End of Double-blind Induction Phase (Week 4)
3) Baseline and End of Double-blind Induction Phase (Week 4)
4) Baseline and End of Double-blind Induction Phase (Week 4)
5) Screening up to end of Follow-up Phase (approximately up to 13
Weeks) |
1) Baseline e fine della fase di induzione in doppio cieco (settimana 4)
2) Baseline e fine della fase di induzione in doppio cieco (settimana 4)
3) Baseline e fine della fase di induzione in doppio cieco (settimana 4)
4) Baseline e fine della fase di induzione in doppio cieco (settimana 4)
5) Screening fino alla fine dell fase di follow-up (approssimativamente 13 settimane) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Brazil |
| France |
| Italy |
| Poland |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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