| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Rheumatoid Arthritis |
| Artrite reumatoide |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Rheumatoid Arthritis |
| Artrite reumatoide |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10039073 |
| E.1.2 | Term | Rheumatoid arthritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the impact on disease activity of continued vs. tapered
prednisone in RA patients with stable low disease activity (LDA [Disease
Activity Score in 28 joints (DAS28) erythrocyte sedimentation rate (ESR)
score <= 3.2]) or remission (DAS28 ESR score <= 2.6). |
| Confrontare l'impatto della prosecuzione o della riduzione graduale fino alla sospensione del prednisone sull'attività di malattia in pazienti affetti da AR con bassa attività di malattia stabile (Low Disease Activity, LDA; definita da un punteggio DAS28 VES = 3,2) o in remissione (punteggio DAS28 VES = 2,6). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To compare the proportion of patients who continue vs. taper
prednisone with LDA or remission at Week 24, who haven't suffered a
disease flare and showed no confirmed adrenal insufficiency requiring
replacement therapy
-To compare between patients who continue vs. taper
prednisone:(1)changes in CDAI and SDAI (2)the proportion of patients
with >=1 flare; time to first flare; number of flares; >=1 administration
of flare rescue medication; time to first administration, and number of
administrations of flare rescue medication(3)cumulative prednisone
exposure(4)the proportion of patients who maintain LDA or remission
and who maintain the baseline disease activity level(5)proportion of
patients who permanently discontinue study treatment due to
insufficient flare control,(6)changes in the ACR core set, (7)identify
predictors of successful prednisone dose-tapering(8)changes in patientreported
outcomes
-To evaluate the safety and tolerability of TCZ and proposed prednisonetapering
scheme |
| - Confrontare la proporzione di pazienti con LDA o remissione alla Settimana 24 post-randomizzazione tra quelli che proseguono il prednisone rispetto a quelli che lo riducono gradualmente fino alla sospensione, senza riacutizzazioni della malattia o confermata insufficienza surrenalica con necessità di terapia sostitutiva.- Confrontare, tra i pazienti che proseguono il prednisone e quelli che lo riducono gradualmente fino alla sospensione: (1)Variazioni nel CDAI e SDAI.(2)Proporzione di pazienti con = 1 riacutizzazione, tempo trascorso alla prima riacutizzazione e numero di riacutizzazioni(3) Proporzione di pazienti con = 1 somministrazione di rescue medication per riacutizzazione, tempo alla prima somministrazione e numero di somministrazioni di rescue medication per riacutizzazione(4)Esposizione cumulativa al prednisone tra la randomizzazione e la Settimana 24 post-randomizzazione. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age >= 18 years
- RA of >= 6 months duration diagnosed according to American College
of Rheumatology (ACR)/European League against Rheumatology
(EULAR) criteria Track TCZ-experienced patients:
- Have received tocilizumab (TCZ) either subcutaneous (SC, 162
milligrams [mg] once a week [QW]) or intravenous (IV, 8 mg/kilogram
[kg] every 4 weeks [Q4W]) for the treatment of RA for at least 24 weeks
prior to randomization
- Have received 5 15 mg/day of glucocorticoids (GCs) [prednisone or
equivalent] for the treatment of RA for at least 20 weeks prior to
screening
- Currently receiving 5 mg/day of prednisone
- Have attained and maintained LDA (DAS28 ESR score <=3.2) or
remission (DAS28 ESR score <=2.6) for at least 4 weeks prior to
randomization
Track TCZ-naïve patients:
- Have active RA (defined as DAS28 ESR score >3.2)
- Are considered by the investigator as inadequate responders to
conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug
(csDMARDs) or biologic disease-modifying antirheumatic drug
(bDMARDs)
- Are receiving 5-15 mg/day prednisone (or equivalent) for the
treatment of RA |
Canale dei pazienti pretrattati con TCZ:
1. Capacità e volontà di fornire un consenso informato scritto e rispettare i requisiti del protocollo di studio (incluso il trattamento ambulatoriale)
2. Età = 18 anni
3. AR presente da = 6 mesi, diagnosticata in base ai criteri del 1987 rivisti dell'American College of Rheumatology (ACR, ex American Rheumatism Association) o in base ai criteri 2010 ACR/EULAR (European League against Rheumatology)
4. Terapia con TCZ per via SC (162 mg QW) o per via EV (8 mg/kg Q4W) per il trattamento della AR, in corso da almeno 24 settimane al momento della randomizzazione
5. Terapia con 5-15 mg/die di GC (prednisone o equivalente) per il trattamento della AR, in corso da almeno 20 settimane al momento dello screening
6. Attuale terapia in corso con 5 mg/die di prednisone
7. LDA (punteggio DAS28 VES = 3,2) o remissione (punteggio DAS28 VES = 2,6) ottenuta e mantenuta da almeno 4 settimane al momento della randomizzazione.
Canale dei pazienti TCZ-naïve:
1. Capacità e volontà di fornire un consenso informato scritto e rispettare i requisiti del protocollo di studio (incluso il trattamento ambulatoriale)
2. Età = 18 anni
3. AR presente da = 6 mesi, diagnosticata in base ai criteri ACR del 1987 rivisti,o in base ai criteri 2010 ACR/EULAR (European League against Rheumatology)
4. Presenza di AR attiva (definita da un punteggio DAS28 VES > 3,2)
5. Paziente non adeguatamente responsivo alla terapia con csDMARD o bDMARD a giudizio dallo sperimentatore
6. In terapia con 5-15 mg/die di prednisone (o equivalente) per il trattamento della AR. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Major surgery (including joint surgery) within 8 weeks prior to
screening, or planned major surgery during the study and up to 6
months after randomization
- Pregnant women or nursing (breastfeeding) mothers
- Body weight of >=150 kg
- RA of functional class IV, as defined by the ACR Classification of
Functional Status in Rheumatoid Arthritis
- Rheumatic autoimmune disease other than RA, including systemic
lupus erythematosus, mixed connective tissue disease, scleroderma,
polymyositis, or significant systemic involvement secondary to RA (e.g.,
vasculitis, pulmonary fibrosis, or Felty syndrome). Secondary Sjögren
syndrome with RA may be allowed per the discretion of the investigator
- Diagnosed with juvenile idiopathic arthritis or juvenile RA and/or RA
before the age of 16 years
- Prior or current inflammatory joint disease other than RA (e.g., gout,
Lyme disease, sero-negative spondyloarthropathy, including reactive
arthritis, psoriatic arthritis, arthropathy of inflammatory bowel disease),
or prior or current joint infections
- Previous history of primary or secondary adrenal insufficiency
- Intraarticular (IA) or parenteral GCs for the treatment of RA within 4
weeks prior to screening
- Previous treatment with GCs for conditions other than RA, at any
dose and in any formulation used continuously for > 1 week, during the
last 1 year prior to screening. Topical GC creams or ointments for the
treatment of skin conditions (e.g. eczema) are allowed
- Immunization with a live/attenuated vaccine within 30 days prior to
screening
- Any previous treatment with alkylating agents such as chlorambucil
or with total lymphoid irradiation
- Inadequate hematological, renal and liver functions
- History of severe allergic or anaphylactic reactions to human,
humanized, or murine monoclonal antibodies
- Evidence of current serious uncontrolled cardiovascular (including
uncontrolled hyperlipidemia), nervous system, pulmonary (including
obstructive pulmonary disease), renal, hepatic, endocrine (including uncontrolled diabetes mellitus) or gastrointestinal (GI) disease - Current liver disease as determined by the investigator
- History of diverticulitis, peptic ulcer disease, diverticulosis requiring
antibiotic treatment, or chronic ulcerative lower GI disease such as
Crohn's disease, ulcerative colitis, or other symptomatic lower GI
conditions that might predispose to perforations
- Known active current or history of recurrent bacterial, viral, fungal,
mycobacterial, or other opportunistic infections (including, but not
limited to, tuberculosis [TB] and atypical mycobacterial disease,
hepatitis B and C, Epstein-Barr virus, cytomegalovirus and herpes zoster,
but excluding fungal infections of nail beds)
- Neuropathies or other conditions that might interfere with pain
evaluation unless related to primary disease under investigation
- Any major episode of infection requiring hospitalization or treatment
with IV antibiotics within 4 weeks of screening or oral antibiotics within
2 weeks prior to screening
- Active TB requiring treatment within the previous 3 years (patients
previously treated for TB with no recurrence within 3 years are
permitted). All TCZ-naïve patients must be screened for latent TB and if
positive, should be treated following local practice guidelines prior to
initiating TCZ
- History of or currently active, primary or secondary
immunodeficiency
- Evidence of active malignant disease, malignancies diagnosed within
the previous 10 years (including haematological malignancies and solid
tumours, except basal and squamous cell carcinoma of the skin or
carcinoma in situ of the cervix uteri that was excised and cured), or
breast cancer diagnosed within the previous 20 years |
Saranno esclusi dallo studio i pazienti che soddisferanno uno qualsiasi dei seguenti criteri:
Di carattere generale
1. Chirurgia importante (inclusa chirurgia alle articolazioni) nelle 8 settimane precedenti lo screening, oppure intervento di chirurgia importante programmato durante lo studio e fino a 6 mesi dopo la randomizzazione
2. Donne in stato di gravidanza o in fase di allattamento.
3. Nelle donne in età fertile, positività di un test di gravidanza sul siero allo screening
4. Donne in età fertile che non accettano o non sono in grado di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile (per es. barriera fisica [paziente o partner], pillola o cerotto contraccettivi, spermicida e barriera, o dispositivo intrauterino) durante il trattamento dello studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di TCZ
5. Peso corporeo = 150 kg
6. Assenza di accesso venoso periferico.
Correlati alla malattia
7. AR di classe funzionale IV, definita mediante la Classificazione dello stato funzionale nell'artrite reumatoide dell'ACR (vedere Appendice 7)
8. Malattia reumatica autoimmune diversa dalla AR, inclusi lupus eritematoso sistemico, malattia del tessuto connettivo misto, sclerodermia, polimiosite o significativo coinvolgimento sistemico secondario ad AR (per es. vasculite, fibrosi polmonare o sindrome di Felty). A discrezione dello sperimentatore può essere consentita la sindrome di Sjögren associata ad AR
9. Diagnosi di artrite idiopatica giovanile o AR giovanile e/o AR prima dell'età di 16 anni
10. Artropatia precedente o attuale diversa dalla AR (per es. gotta, malattia di Lyme, spondiloartropatia sieronegativa, incluse artrite reattiva, artrite psoriasica, artropatia o malattia infiammatoria intestinale) oppure infezioni articolari precedenti o in atto
11. Precedenti di insufficienza surrenalica primaria o secondaria.
Terapie precedenti o concomitanti proibite
12. Trattamento con un farmaco sperimentale nelle 4 settimane (o 5 emivite del farmaco sperimentale, a seconda di quale sia dei due il periodo più lungo) precedenti lo screening
13. Precedente trattamento con terapia di deplezione cellulare, inclusi agenti sperimentali o terapie approvate (per es. CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19, anti-CD20)
14. Trattamento EV con gamma globuline, plasmaferesi o colonna Prosorba nei 6 mesi precedenti lo screening
15. GC per via intrarticolare (IA) o parenterale per il trattamento della AR nelle 4 settimane precedenti lo screening
16. Precedente trattamento con GC per patologie diverse dalla AR, a qualsiasi dose e in qualsiasi formulazione, utilizzato in modo continuativo per > 1 settimana, nell'anno precedente lo screening. Sono consentiti creme o unguenti topici a base di GC per il trattamento di patologie cutanee (per es. eczema)
17. Immunizzazione con vaccino vivo/attenuato nei 30 giorni precedenti lo screening. I pazienti devono acconsentire a non assumere vaccini vivi attenuati (inclusi il vaccino antinfluenzale stagionale, il vaccino anti-varicella per varicella o fuoco di Sant'Antonio, i vaccini per morbillo, parotite e rosolia [MMR o MMRV], il vaccino anti-polio orale e i vaccini per la febbre gialla) nei 30 giorni precedenti la visita di screening, per tutta la durata dello studio e nei 60 giorni successivi all'ultima dose del farmaco in studio
18. Qualsiasi precedente trattamento con agenti alchilanti, come il clorambucile, o con irradiazione linfoide totale.
Criteri di esclusione correlati ai valori di laboratorio
19. Funzionalità ematologica inadeguata, indicata da uno dei seguenti valori:
· Conta leucocitaria (WBC) < 3,0 x 109/l (3.000/mm3)
· Conta piastrinica < 100 x 109/l (100.000/mm3)
· Emoglobina < 85 g/l (8,5 g/dl; 5,3 mmol/l)
· Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 2,0 x 109/l (2.000/mm3)
· Conta assoluta dei linfociti < 0,5 x 109/l (500/mm3)
20. Funzione renale inadeguata, indicata da un valore della creatinina sierica > 1,4 mg/dl (> 124 µmol/l) nelle donne e > 1,6 mg/dl (> 141 µmol/l) negli uomini
21. Funzione epatica inadeguata, indicata da uno dei seguenti valori:
· Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
· Bilirubina totale > ULN
22. Positività all'antigene di superficie dell'epatite B o all'anticorpo dell'epatite C.
Patologie precedenti o concomitanti
23. Anamnesi di grave reazione allergica o anafilattica ad anticorpi monoclonali umani, umanizzati o murini
24. Evidenza di attuale malattia cardiovascolare grave e non controllata (inclusa iperlipidemia non controllata), del sistema nervoso, polmonare (inclusa malattia polmonare ostruttiva), renale, epatico, endocrino (incluso diabete mellito non controllato) o gastrointestinale (GI)
25. Attuale epatopatia, stabilita dallo sperimentatore |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in DAS28 ESR between randomization and Week 24 postrandomization |
| Variazione del punteggio DAS28 VES tra la randomizzazione e la Settimana 24 post-randomizzazione. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Randomization and Week 24 |
| Randomizzazione e settimana 24 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The proportion of patients with LDA (DAS28 ESR score <= 3.2) or
remission (DAS28 ESR score <= 2.6) at Week 24 post-randomization,
who have not suffered a disease flare and who showed no confirmed
adrenal insufficiency that required replacement therapy; Change in clinical disease activity index (CDAI)/ simplified disease
activity index (SDAI) between randomization and Week 24 postrandomization; The proportion or patients with >=1 flare, the time to first flare and
the number of flares; The proportion of patients with >=1 administration of flare rescue
medication, the time to first administration, and the number of
administrations of flare rescue medication; Cumulative prednisone exposure (dose) between randomization and
Week 24 post-randomization; The proportion of patients who maintain LDA (DAS28 ESR score
<=3.2) or remission (DAS28 ESR score <=2.6) and the proportion of
patients who maintain the baseline disease activity level at Week 24
post-randomization; The proportion of patients who permanently discontinue study
treatment due to insufficient flare control; Changes in the ACR core set from randomization to postrandomization
Week 24, including: swollen and tender joint counts; patient's assessment of pain and global status; physician's assessment
of global status; Health assessment questionnaire–Disability index
(HAQ-DI); and acute phase reactants (high sensitivity C-reactive protein
[hsCRP] and ESR); Incidence of adverse events (AEs) including non-serious and serious
AEs, and AEs of special interest; Changes in vital signs, physical findings, and clinical laboratory
results during and following TCZ administration; Assessment of immunogenicity (anti-TCZ antibodies); Proportion of patients with confirmed adrenal insufficiency that
required replacement therapy; Rheumatoid arthritis impact of disease (RAID) score; Work productivity and activity impairment questionnaire: Specific
health problem (WPAI:SHP); Health assessment questionnaire–Disability index (HAQ-DI) score |
| La proporzione di pazienti con LDA (punteggio DAS28 VES = 3,2) o remissione (punteggio DAS28 VES = 2,6) alla Settimana 24 post-randomizzazione, che non abbiano manifestato riacutizzazioni della malattia, né insufficienza surrenalica confermata con necessità di terapia sostitutiva.; Variazione del punteggio CDAI/SDAI tra la randomizzazione e la Settimana 24 post-randomizzazione. ; Proporzione di pazienti con = 1 riacutizzazione, tempo alla prima riacutizzazione e numero di riacutizzazioni; Proporzione di pazienti con = 1 somministrazione di rescue medication per riacutizzazione, tempo alla prima somministrazione e numero di somministrazioni di rescue medication per riacutizzazione; Esposizione cumulativa al prednisone (dose) tra la randomizzazione e la Settimana 24 post-randomizzazione; Proporzione di pazienti che mantengono LDA (punteggio DAS28 VES = 3,2) o remissione (punteggio DAS28 VES = 2,6) e proporzione di pazienti che mantengono il livello di attività di malattia basale alla Settimana 24 post-randomizzazione; Proporzione di pazienti che interrompono in modo permanente il trattamento in studio per insufficiente controllo delle riacutizzazioni; Variazioni del punteggio ACR principale dalla randomizzazione alla Settimana 24 post-randomizzazione, inclusi: conte delle articolazioni dolenti e tumefatte; valutazione del paziente del dolore e delle condizioni generali; valutazione del medico delle condizioni generali; Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI); e reagenti di fase acuta (proteina C reattiva ad alta sensibilità [hsCRP] e velocità di sedimentazione eritrocitaria [VES]).; Natura, frequenza e gravità degli AE (classificati in base a CTCAE v 4.0), inclusi eventi avversi non seri e seri (SAE), e AE di interesse speciale; Variazioni dei parametri vitali, dei risultati dell'esame obiettivo e delle analisi di laboratorio durante e dopo la somministrazione di TCZ; Valutazione dell'immunogenicità (guidato dagli eventi); Proporzione di pazienti con insufficienza surrenalica confermata che abbiano richiesto la terapia sostitutiva.; Punteggio RAID ; Punteggio del questionario Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire: Specific Health Problem (WPAI:SHP) (valutato all'arruolamento (solo pazienti del Canale TCZ-naïve), alla randomizzazione e alla Settimana 24 post-randomizzazione).; Punteggio HAQ-DI (valutato al basale, alla randomizzazione e alla Settimana 24 post-randomizzazione) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Week 24; From Randomization up to Week 24; Up to Week 24; Up to Week 24; From Randomization up to Week 24; Week 24; Up to Week 24; From Randomization up to Week 24; Up to Week 28; Up to Week 28; Up to Week 24 (performed on event driven basis); Up to Week 24; Enrolment (Track TCZ-naïve patients only), randomization and
Week 24; Enrolment (Track TCZ-naïve patients only), randomization and
Week 24; Randomization and Week 24 |
| Settimana 24; Dalla radnomizzazione fino alla settimana 24; Fino alla settimana 24; Fino alla settimana 24; Dalla randomizzazione fino alla settimana 24; Settimana 24; Fino alla settimana 24; Dalla randomizzazione fino alla settimana 24; Fino alla settimana 28; Fino alla settimana 28; Fino alla settimana 24 ; Fino alla settimana 24; Arruolamento, randomizzazione e settimana 24; Arruolamento, randomizzazione e fino alla settimana 24; Randomizzazione e settimana 24 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tollerabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Egypt |
| Lebanon |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Turkey |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Switzerland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the trial is defined as the date of the last visit of the last
participating patient in this study. This is expected to occur 28 weeks
after the last patient has been randomized into the study. |
| Lo fine dello studio è definita come la data dell’ultima visita dell’ultimo paziente che parteciperà allo studio. Si prevede che tale visita avrà luogo 28 settimane dopo la randomizzazione dell'ultimo paziente nello studio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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