E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
prostate cancer metastatic |
μεταστατικός καρκίνος του προστάτη |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
prostate cancer metastatic |
μεταστατικός καρκίνος του προστάτη |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10036909 |
E.1.2 | Term | Prostate cancer metastatic |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the radiographic progression-free survival (rPFS) of chemotherapy (cabazitaxel plus prednisone, Arm A) versus AR-targeted therapy (enzalutamide or abiraterone acetate plus prednisone, Arm B) in mCRPC patients who have been treated with docetaxel and who had disease progression while receiving AR-targeted therapy within 12 months of AR treatment initiation (≤12 months, either before or after docetaxel). |
Η σύγκριση της επιβίωσης χωρίς ακτινογραφική εξέλιξη της νόσου (rPFS) με χημειοθεραπεία (καμπαζιταξέλη σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη) (Σκέλος Α) έναντι θεραπείας που στοχεύει στους AR (ενζαλουταμίδη ή οξική αμπιρατερόνη σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη) (Σκέλος Β) σε ασθενείς με mCRPC που έχουν λάβει θεραπεία με δοσεταξέλη και οι οποίοι παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια θεραπείας που στοχεύει στους AR εντός 12 μηνών από την έναρξη της θεραπείας AR (≤12 μήνες) (είτε πριν ή είτε μετά τη δοσεταξέλη) |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare efficacy for:
- Prostate-specific antigen (PSA) response rate and time to PSA progression (TTPP).
- Progression-free survival (PFS).
- Overall survival (OS).
- Tumor response rate and duration of tumor response.
- Pain response and time to pain progression.
- Symptomatic skeletal event (SSE) rate and time to occurrence of any SSE.
- Health status and Health-related Quality of Life (HRQOL).
To evaluate the correlation of a signature of resistance to AR-targeted agents with clinical outcome via the analysis of circulating tumor cell (CTC) phenotypes as well as expression and localization of proteins including AR isoforms in CTCs.
To evaluate safety in the 2 treatment arms.
|
Η σύγκριση της αποτελεσματικότητας για τα ακόλουθα:
-Ποσοστό ανταπόκρισης του PSA και χρόνος έως την εξέλιξη του PSA (TTPP)
-Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS)
-Συνολική επιβίωση (OS)
-Αντικειμενική ανταπόκριση του όγκου και διάρκεια ανταπόκρισης του όγκου
-Ανακούφιση από την ένταση του άλγους και χρόνος έως την εξέλιξη του άλγους
-Συχνότητα εμφάνισης συμπτωματικών σκελετικών συμβαμάτων (SSE) και χρόνος έως την εμφάνιση συμπτωματικών σκελετικών συμβαμάτων (SSE)
-Κατάσταση υγείας και σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (HRQOL).
Η αξιολόγηση της συσχέτισης της υπογραφής ανθεκτικότητας σε παράγοντες που στοχεύουν στους AR με τις κλινικές εκβάσεις, μέσω της ανάλυσης των φαινοτύπων των κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων (CTCs) καθώς επίσης και της έκφρασης και του εντοπισμού πρωτεϊνών συμπεριλαμβανομένων των ισομορφών AR στα CTCs.
Η αξιολόγηση της ασφάλειας στα 2 σκέλη της θεραπείας
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Histologically or cytologically confirmed prostate adenocarcinoma.
Metastatic disease.
Effective castration with serum testosterone levels <0.5 ng/mL.
Progressive disease defined by at least one of the following:
- Progression in measurable disease (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1 criteria).
- Appearance of 2 or more new bone lesions (Prostate Cancer Working Group 2 [PCWG2]).
- Rising PSA (PCWG2).
Having received prior docetaxel for at least 3 cycles (before or after an AR-targeted therapy). Docetaxel administration in combination with
androgen deprivation therapy (ADT) in metastatic hormone-sensitive
disease is considered a prior exposure.Docetaxel rechallenge is allowed.
Having progressive disease (PD) while receiving AR-targeted therapy
with abiraterone acetate or enzalutamide within 12 months of AR
treatment initiation (≤12 months).
A PSA value of at least 2 ng/mL is required at study entry.
Prior AR-targeted therapy (abiraterone acetate or enzalutamide) must be stopped at least 2 weeks before study treatment.
Signed informed consent.
|
Ιστολογικά ή κυτταρολογικά επιβεβαιωμένο αδενοκαρκίνωμα του προστάτη
Μεταστατική νόσος.
Αποτελεσματικός ευνουχισμός με επίπεδα τεστοστερόνης ορού <0,5 ng/mL.
Προϊούσα νόσος με τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα:
-Εξέλιξη σε μετρήσιμη νόσο (κριτήρια RECIST 1.1).
-Εμφάνιση 2 ή περισσοτέρων νέων οστικών μεταστάσεων (PCWG2).
-Η αύξηση του PSA (PCWG2)
Να έχει ληφθεί προηγούμενη θεραπεία με δοσεταξέλη για τουλάχιστον 3 κύκλους (πριν ή μετά τη θεραπεία που στοχεύει στους AR). Η χορήγηση δοσεταξέλης σε συνδυασμό με θεραπεία στέρησης ανδρογόνων (ADT) σε ορμονοευαίσθητη μεταστατική νόσο θεωρείται προηγούμενη έκθεση. Επιτρέπεται η επαναχορήγηση με δοσεταξέλη. Εμφάνιση προϊούσας νόσου (PD) κατά τη διάρκεια θεραπείας που στοχεύει στους AR με οξική αμπιρατερόνη ή ενζαλουταμίδη εντός 12 μηνών από την έναρξη της θεραπείας AR (≤ 12 μήνες).
Κατά την ένταξη στη μελέτη απαιτείται τιμή PSA τουλάχιστον 2 ng/mL.
Η προηγουμένη θεραπεία που στοχεύει στους AR (οξική αμπιρατερόνη ή ενζαλουταμίδη) θα πρέπει να διακοπεί τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από τη θεραπεία τη μελέτης.
Υπογεγραμμένη συγκατάθεση κατόπιν ενημέρωσης
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
Prior chemotherapy other than docetaxel for prostate cancer, except estramustine and except adjuvant/neoadjuvant treatment completed >3 years ago.
Less than 28 days elapsed from prior treatment with chemotherapy, immunotherapy, radiotherapy, or surgery to the time of randomization.
Adverse events (excluding alopecia and those listed in the specific exclusion criteria) from any prior anticancer therapy of Grade >1 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria [NCI CTCAE] v4.0) at the time of randomization.
Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) >2 (ECOG 2 must be related to prostate cancer, not to other comorbidities).
Prior malignancy. Adequately treated basal cell or squamous cell skin or superficial (pTis, pTa, and pT1) bladder cancer are allowed, as well as any other cancer for which treatment has been completed ≥5 years ago and from which the patient has been disease-free for ≥5 years.
Participation in another clinical trial and any concurrent treatment with any investigational drug within 30 days prior to randomization.
Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS-related illnesses) or known HIV disease requiring antiretroviral treatment.
Patients with reproductive potential who do not agree, in conjuction with their partner, to use accepted and effective method of contraception during the study treatment period and up to 6 months after the last administered dose. The definition of "effective method of contraception" described hereafter: oral contraceptives, combined hormonal intravaginal, transdermal, or intra uterine device or will be based on country-specific regulatory requirements, and documented in the Informed Consent Form.
Known allergies, hypersensitivity or intolerance to prednisone or excipients of abiraterone acetate, enzalutamide, docetaxel, or polysorbate 80.
Known history of mineralocorticoid excess or deficiency.
History of seizure, underlying brain injury with loss of consciousness, transient ischemic attack within the past 12 months, cerebral vascular accident, brain arteriovenous malformation, brain metastases, or the use of concomitant medications that may lower the seizure threshold.
Unable to swallow a whole tablet or capsule.
Inadequate organ and bone marrow function as evidenced by:
- Hemoglobin <10.0 g/dL;
- Absolute neutrophil count <1.5 × 10^9/L;
- Platelet count <100 × 10^9/L;
- aspartate aminotransferase/serum glutamic oxaloacetic transaminase and/or alanine aminotransferase/serum glutamic pyruvic transaminase >1.5 × the upper limit of normal (ULN);
- Total bilirubin >1.0 × ULN;
- Potassium <3.5 mmol/L;
- Child-Pugh Class C;
Contraindications to the use of corticosteroid treatment.
Symptomatic peripheral neuropathy grade ≥2 (NCI CTCAE v4.0).
Uncontrolled severe illness or medical condition including uncontrolled diabetes mellitus, history of cardiovascular disease (uncontrolled hypertension, arterial thrombotic events in the past 6 months, congestive heart failure, severe or unstable angina pectoris, recent myocardial infarction within the last 6 months, or uncontrolled cardiac arrhythmia).
Concomitant vaccination with yellow fever vaccine |
Προηγούμενη χημειοθεραπεία εκτός από δοσεταξέλη για την αντιμετώπιση του καρκίνου του προστάτη, εκτός από εστραμουστίνη και εκτός από επικουρική/νεοεπικουρική θεραπεία που έχει ολοκληρωθεί πριν από >3 έτη
Να έχουν παρέλθει λιγότερες από 28 ημέρες από την προηγούμενη χημειοθεραπεία, ανοσοθεραπεία, ακτινοθεραπεία ή χειρουργική επέμβαση έως τη χρονική στιγμή της τυχαιοποίησης.
Ανεπιθύμητα συμβάματα (AE) (εκτός της αλωπεκίας και εκείνων που αναφέρονται στα ειδικά κριτήρια αποκλεισμού) από οποιαδήποτε προηγούμενη αντικαρκινική θεραπεία Βαθμού >1 (Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου [NCI CTCAE] v4.0) κατά τη χρονική στιγμή της τυχαιοποίησης.
Κατάσταση Λειτουργικότητας κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS, PS κατάσταση λειτουργικότητας)>2 (Η ECOG 2 θα πρέπει να σχετίζεται με τον καρκίνο του προστάτη, και όχι με άλλες συννοσηρότητες)
Προηγούμενη κακοήθεια. Επιτρέπονται το επαρκώς αντιμετωπισμένο βασικοκυτταρικό καρκίνωμα ή καρκίνωμα εκ πλακωδών κυττάρων του δέρματος ή ο επιπολής (pTis, pTa, και pT1) καρκίνος της ουροδόχου κύστης, καθώς και οποιοσδήποτε άλλος καρκίνος για τον οποίο έχει ολοκληρωθεί η θεραπεία πριν από ≥5 έτη και από τον οποίο ο ασθενής είναι ελεύθερος νόσου για ≥5 έτη.
Συμμετοχή σε άλλη κλινική μελέτη και λήψη οποιασδήποτε άλλης συγχορηγούμενης θεραπείας με οποιοδήποτε ερευνητικό φάρμακο εντός 30 ημερών πριν από την τυχαιοποίηση.
Σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (σχετιζόμενες με AIDS νόσοι) ή γνωστή νόσος από HIV για την οποία απαιτείται αντιρετροϊκή θεραπεία.
Ασθενείς με δυνατότητα αναπαραγωγής που δεν συμφωνούν, από κοινού με τη σύντροφό τους, να χρησιμοποιούν μία αποδεκτή και αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας της μελέτης και για έως 6 μήνες μετά την τελευταία χορήγηση της δόσης. Ο ορισμός της «αποτελεσματικής μεθόδου αντισύλληψης» περιγράφεται στη συνέχεια: η χρήση από στόματος λαμβανόμενων αντισυλληπτικών, συνδυασμού ορμονικών, ενδοκολπικών, διαδερμικών ή ενδομήτριων συσκευών ή θα εναπόκειται στις ειδικές για τη χώρα ρυθμιστικές απαιτήσεις και θα τεκμηριώνεται στο Έντυπο Συγκατάθεσης Κατόπιν Ενημέρωσης. Γνωστές αλλεργίες, υπερευαισθησία ή δυσανεξία στην πρεδνιζόνη ή στα έκδοχα της οξικής αμπιρατερόνης ή στην ενζαλουταμίδη ή στη δοσεταξέλη ή στο πολυσορβικό 80.
Γνωστό ιστορικό περίσσειας ή ανεπάρκειας μεταλλοκορτικοειδών.
Ιστορικό επιληπτικών κρίσεων, υποκείμενη εγκεφαλική βλάβη με απώλεια συνείδησης, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο εντός των τελευταίων 12 μηνών, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, αρτηριοφλεβώδης δυσπλασία εγκεφάλου, εγκεφαλικές μεταστάσεις ή χρήση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών αγωγών που μπορεί να μειώσουν το όριο εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων.
Αδυναμία κατάποσης ολόκληρου δισκίου ή καψακίου.
Ανεπαρκής λειτουργία οργάνων και μυελού των οστών όπως τεκμηριώνεται με τα εξής:
- Αιμοσφαιρίνη < 10,0 g/dL
- Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων <1,5 x 109/L
- Αριθμός αιμοπεταλίων < 100 x 109/L
- AST/SGOT και/ή ALT/SGPT >1,5 x ULN
- Ολική χολερυθρίνη >1,0 x ULN
- Κάλιο <3,5 mmol/L
- Child-Pugh Κατηγορία C
Αντενδείξεις στη χρήση θεραπείας με κορτικοστεροειδή.
Συμπτωματική περιφερική νευροπάθεια Βαθμού ≥2 (Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας του Εθνικού Ιδρύματος για τον Καρκίνο [NCI CTCAE] v.4.0).
Μη ελεγχόμενη σοβαρή νόσος ή ιατρική πάθηση συμπεριλαμβανομένου του μη ελεγχόμενου σακχαρώδους διαβήτη, ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου (μη ελεγχόμενη υπέρταση, θρομβωτικά αρτηριακά επεισόδια τους τελευταίους 6 μήνες, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, σοβαρή ή ασταθή στηθάγχη, πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου εντός των τελευταίων 6 μηνών ή μη ελεγχόμενη καρδιακή αρρυθμία).
Ταυτόχρονος εμβολιασμός με εμβόλιο κατά του κίτρινου πυρετού |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
a) Radiographic progression-free survival defined as the time from randomization to the occurrence of radiological tumor progressions using RECIST 1.1 and PCWG2 criteria
b) Radiographic progression-free survival defined as the time from randomization to the occurrence of death due to any cause |
α). Επιβίωση χωρίς ακτινογραφική εξέλιξη της νόσου (rPFS) που ορίζεται ως το διάστημα από την τυχαιοποίηση έως την εμφάνιση ακτινογραφικής προόδου της νόσου με χρήση των κριτηρίων RECIST 1.1 και των κριτηρίων PCWG2
β). Επιβίωση χωρίς ακτινογραφική εξέλιξη της νόσου (rPFS) που ορίζεται ως το διάστημα από την τυχαιοποίηση έως την εμφάνιση θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας
|
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
a) up to 2 years
b) up to 2 years |
α). έως 2 έτη
β). έως 2 έτη
|
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
a) Number of patients achieving PSA decline >=50%
b) Progression-free survival-Time
c) Overall survival defined as the time interval from the date of randomization to the date of death due to any cause
d) Time to PSA progression defined as the time interval between the date of randomization and the date of PSA progression using PCWG2 definition
e) Number of patients achieving tumor response
f) Duration of tumor response
g) Pain response using Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) for pain intensity score
h) Time to pain progression
i) Symptomatic skeletal event (SSE) rate
l) Assessment of HRQOL using the Functional Assessment of Cancer
Therapy - Prostate (FACT-P) scale
m) Assessment of health status using the 5-level EuroQol Group's 5-
Dimension (EQ-5D-5L) questionnaire
n) Number of treatment-emergent adverse events (TEAEs) |
α). Αριθμός ασθενών που επιτυγχάνουν μείωση του PSA > =50%
β). Επιβίωση χωρίς εξέλιξη νόσου
γ). Ολική επιβίωση που ορίζεται ως το διάστημα από την τυχαιοποίηση έως την εμφάνιση θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας
δ). Χρόνος έως την επιδείνωση του PSA που ορίζεται ως το χρονικό διάστημα μεταξύ της ημερομηνίας της τυχαιοποίησης και της ημερομηνίας της πρώτης τεκμηριωμένης εξέλιξης του PSA με χρήση των κριτηρίων PCWG2
ε). Αριθμός ασθενών που επιτυγχάνει ανταπόκριση όγκου
στ). Διάρκεια ανταπόκρισης του όγκου
ζ). Ανακούφιση από την ένταση του άλγους χρησιμοποιώντας BPI-SF (Συνοπτικός Κατάλογος Ειδών Άλγους) για τη βαθμολογία των στοιχείων της έντασης
η). Χρόνος έως την εξέλιξη του άλγους
θ). Ποσοστό νέου συμπτωματικού παθολογικού κατάγματος
ι). Αξιολόγηση σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής (HRQOL) χρησιμοποιώντας το ερωτηματολόγιο FACT P
κ). Αξιολόγηση της κατάστασης της υγείας χρησιμοποιώντας το ερωτηματολόγιο EQ-5D-5L
λ). Αριθμός οφειλόμενων στη θεραπεία ανεπιθύμητων συμβαμάτων
|
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
a), b) : up to 2 years
c) up to 2 years post treatment
d), e), f), g), h), i), l), m) : up to 2 years
n) Up to 30 days after the last treatment administration |
α), β) : έως 2 έτη
γ) έως 2 έτη μετά τη θεραπεία
δ), ε), στ), ζ), η), θ), ι), κ) : έως 2 έτη
λ) έως 30 ημέρες μετά την τελευταία χορήγηση
|
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 74 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LSLV |
Τελευταία Επίσκεψη Τελευταίου Ασθενούς |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |