| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Prostate cancer metastatic |
| Cancro metastatico della prostata |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prostate cancer metastatic |
| Cancro metastatico della prostata |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036909 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the radiographic progression-free survival (rPFS) of chemotherapy (cabazitaxel plus prednisone, Arm A) versus AR-targeted therapy (enzalutamide or abiraterone acetate plus prednisone, Arm B) in mCRPC patients who have been treated with docetaxel and who had disease progression while receiving AR-targeted therapy within 12 months of AR treatment initiation (=12 months, either before or after docetaxel). |
| Confrontare la sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS, radiographic Progression-Free Survival) con chemioterapia (cabazitaxel pi¿ prednisone, Braccio A) rispetto alla terapia mirata al blocco androgenico (enzalutamide o abiraterone acetato pi¿ prednisone, Braccio B) nei pazienti con mCRPC trattati con docetaxel e che abbiano evidenziato progressione della malattia durante la terapia mirata al blocco androgenico entro 12 mesi dall'inizio del trattamento (= 12 mesi, prima o dopo docetaxel) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To compare efficacy for: - Prostate-specific antigen (PSA) response rate and time to PSA progression (TTPP). - Progression-free survival (PFS). - Overall survival (OS). - Tumor response rate and duration of tumor response. - Pain response and time to pain progression. - Symptomatic skeletal event (SSE) rate and time to occurrence of any SSE. - Health status and Health-related Quality of Life (HRQOL). To evaluate the correlation of a signature of resistance to AR-targeted agents with clinical outcome via the analysis of circulating tumor cell (CTC) phenotypes as well as expression and localization of proteins including AR isoforms in CTCs. To evaluate safety in the 2 treatment arms |
Confrontare l'efficacia in termini di:
- tasso di risposta del PSA (antigene specifico della prostata) e tempo alla progressione del PSA (TTPP)
- sopravvivenza libera da progressione (PFS)
- Sopravvivenza globale (OS)
- Tasso di risposta del tumore e durata della risposta del tumore
- Risposta del dolore e tempo alla progressione del dolore
- Tasso di eventi scheletrici sintomatici (SSE) e tempo al manifestarsi di qualsiasi SSE
- Stato di salute e Qualit¿ della vita correlata alla salute (HRQOL)
Valutare la correlazione tra una caratteristica di resistenza agli agenti mirati al blocco androgenico ed esiti clinici, analizzando i fenotipi delle cellule tumorali circolanti (CTC), nonch¿ l'espressione e la posizione delle proteine, incluse le isoforme del recettore androgenico nelle CTC. Valutare la sicurezza nei 2 bracci di trattamento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| Histologically or cytologically confirmed prostate adenocarcinoma. Metastatic disease. Effective castration with serum testosterone levels <0.5 ng/mL. Progressive disease defined by at least one of the following: - Progression in measurable disease (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1 criteria). - Appearance of 2 or more new bone lesions (Prostate Cancer Working Group 2 [PCWG2]). - Rising PSA (PCWG2). Having received prior docetaxel for at least 3 cycles (before or after an AR-targeted therapy). Docetaxel administration in combination with androgen deprivation therapy (ADT) in metastatic hormone-sensitive disease is considered a prior exposure. Docetaxel rechallenge is allowed. Having progressive disease (PD) while receiving AR-targeted therapy with abiraterone acetate or enzalutamide within 12 months of AR treatment initiation (=12 months). A PSA value of at least 2 ng/mL is required at study entry. Prior AR-targeted therapy (abiraterone acetate or enzalutamide) must be stopped at least 2 weeks before study treatment. Signed informed consent |
Adenocarcinoma prostatico confermato dall'esame istologico o citologico
Malattia metastatica
Castrazione efficace con livelli sierici di testosterone <0,5 ng/ml
Malattia progressiva in base ad almeno una delle caratteristiche seguenti:
- Progressione della malattia misurabile (in base ai criteri RECIST 1.1)
- Comparsa di 2 o più nuove lesioni ossee (secondo PCWG2)
- Aumento del PSA (PCWG2)
Precedente trattamento con docetaxel per almeno 3 cicli (prima o dopo una terapia mirata al blocco androgenico). La somministrazione di docetaxel in combinazione con una terapia di deprivazione androgenica (ADT) in malattia metastatica ormone-sensibile è considerata una precedente esposizione. Il re-challenge di docetaxel è permesso.
Comparsa di progressione di malattia (PD) durante il trattamento mirato al blocco androgenico con abiraterone acetato o enzalutamide entro 12 mesi dall’inizio di tale terapia (= 12 mesi).
Un valore di PSA pari ad almeno 2 ng/ml è necessario al momento dell'ingresso nello studio.
La terapia di blocco androgenico precedente (abiraterone acetato o enzalutamide) deve essere interrotta almeno 2 settimane prima del trattamento dello studio.
Firma del consenso informato. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Prior chemotherapy other than docetaxel for prostate cancer, except estramustine and except adjuvant/neoadjuvant treatment completed >3 years ago. Less than 28 days elapsed from prior treatment with chemotherapy, immunotherapy, radiotherapy, or surgery to the time of randomization. Adverse events (excluding alopecia and those listed in the specific exclusion criteria) from any prior anticancer therapy of Grade >1 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria [NCI CTCAE] v4.0) at the time of randomization. Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) >2 (ECOG 2 must be related to prostate cancer, not to other comorbidities). Prior malignancy. Adequately treated basal cell or squamous cell skin or superficial (pTis, pTa, and pT1) bladder cancer are allowed, as well as any other cancer for which treatment has been completed =5 years ago and from which the patient has been disease-free for =5 years. Participation in another clinical trial and any concurrent treatment with any investigational drug within 30 days prior to randomization. Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS-related illnesses) or known HIV disease requiring antiretroviral treatment. Patients with reproductive potential who do not agree in conjunction with their partner, to use accepted and effective method of contraception during the study treatment period and up to 6 months after the last administered dose. The definition of "effective method of contraception" described hereafter: oral contraceptives, combined hormonal intravaginal, transdermal, or intra uterine device or will be based on country-specific regulatory requirements, and documented in the Informed Consent Form. Known allergies, hypersensitivity or intolerance to prednisone or excipients of abiraterone acetate, enzalutamide, docetaxel, or polysorbate 80. Known history of mineralocorticoid excess or deficiency. History of seizure, underlying brain injury with loss of consciousness, transient ischemic attack within the past 12 months, cerebral vascular accident, brain arteriovenous malformation, brain metastases, or the use of concomitant medications that may lower the seizure threshold. Unable to swallow a whole tablet or capsule. Inadequate organ and bone marrow function as evidenced by: - Hemoglobin <10.0 g/dL; - Absolute neutrophil count <1.5 × 10^9/L; - Platelet count <100 × 10^9/L; - aspartate aminotransferase/serum glutamic oxaloacetic transaminase and/or alanine aminotransferase/serum glutamic pyruvic transaminase >1.5 × the upper limit of normal (ULN); - Total bilirubin >1.0 × ULN; - Potassium <3.5 mmol/L; - Child-Pugh Class C; Contraindications to the use of corticosteroid treatment. Symptomatic peripheral neuropathy grade =2 (NCI CTCAE v4.0). Uncontrolled severe illness or medical condition including uncontrolled diabetes mellitus, history of cardiovascular disease (uncontrolled hypertension, arterial thrombotic events in the past 6 months, congestive heart failure, severe or unstable angina pectoris, recent myocardial infarction within the last 6 months, or uncontrolled cardiac arrhythmia).Concomitant vaccination with yellow fever vaccine |
Precedente chemioterapia, diversa da docetaxel per il trattamento del tumore prostatico, a eccezione di estramustina e della terapia adiuvante/neoadiuvante terminata oltre 3 anni prima
Che siano trascorsi meno di 28 giorni dal precedente trattamento con chemioterapia, immunoterapia, radioterapia o chirurgia al momento della randomizzazione..
Eventi avversi (a esclusione di alopecia e di quelli indicati tra i criteri di esclusione specifici) derivanti da qualsiasi terapia antitumorale precedente di grado >1 (in base ai criteri National Cancer Institute Common Terminology Criteria [NCI CTCAE] v4.0) al momento della randomizzazione.
ECOG performace status >2 (ECOG 2 deve essere relativo al tumore alla prostata e non ad altre comorbidità).
Precedente neoplasia. È ammesso il carcinoma della vescica superficiale (pTis, pTa, e pT1) e/o della cute a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, nonché qualsiasi altro tumore il cui trattamento sia terminato =5 anni prima e per cui il paziente è risultato libero da malattia per un periodo =5 anni.
Partecipazione ad un'altra sperimentazione clinica e qualsiasi trattamento concomitante con farmaci sperimentali nei 30 giorni precedenti la randomizzazione.
Sindrome dell'immunodeficienza acquisita (malattie associate all'AIDS) o malattia nota da HIV che necessiti di trattamento antiretrovirale.
Pazienti potenzialmente fertili che non accettino, insieme alle loro partner, di utilizzare metodi contraccettivi accettati ed efficaci durante il periodo del trattamento dello studio e per 6 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose. La definizione di “metodo contraccettivo efficace” descritta qui di seguito: contraccettivi orali, dispositivo combinato ormonale intravaginale, transdermico, o intra-uterino oppure si baserà su requisiti regolatori specifici per ogni Paese, e documentata nel Consenso Informato. Allergie, ipersensibilità o intolleranza note a prednisone o agli eccipienti di abiraterone acetato o a enzalutamide, docetaxel o polisorbato 80.
Anamnesi nota di eccesso o carenza di mineralcorticoidi.
Anamnesi di convulsioni, lesione cerebrale preesistente con perdita di coscienza, attacco ischemico transitorio negli ultimi 12 mesi, incidente cerebrovascolare, malformazione artero-venosa cerebrale, metastasi cerebrali o uso concomitante di farmaci che potrebbero abbassare la soglia convulsiva.
Incapacità di inghiottire una compressa o una capsula intera.
Funzionalità d’organo e osteomidollare inadeguata, come evidenziato da:
- Emoglobina < 10,0 g/dl
- Conta assoluta dei neutrofili < 1,5 x 109/l
- Conta piastrinica <100 x 109/l
- AST/SGOT e/o ALT/SGPT > 1,5 x ULN;
- Bilirubina totale > 1,0 x ULN
- Potassio < 3,5 mmol/L
- Classe C di Child-Pugh
Controindicazioni all'uso di corticosteroidi.
Neuropatia periferica sintomatica di grado = 2 (in base ai Common Terminology Criteria del National Cancer Institute [NCI CTCAE] v.4.0).
Malattia grave o condizione medica incontrollata incluso diabete mellito non controllato, anamnesi di malattia cardiovascolare (ipertensione non controllata, eventi trombotici arteriosi negli ultimi 6 mesi, insufficienza cardiaca congestizia, angina pectoris grave o instabile, recente infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi o aritmia cardiaca non controllata).
Vaccinazione concomitante con vaccino per la febbre gialla. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
a) Radiographic progression-free survival defined as the time from randomization to the occurrence of radiological tumor progressions using RECIST 1.1 and PCWG2 criteria
b) Radiographic progression-free survival defined as the time from randomization to the occurrence of death due to any cause |
a) Sopravvivenza libera da progressione radiografica definita come tempo trascorso dalla randomizzazione fino al verificarsi di progressione radiologica della malattia in base ai criteri RECIST 1.1 e PCWG2
b) Sopravvivenza libera da progressione radiografica definita come tempo trascorso dalla randomizzazione fino al verificarsi del decesso dovuto a qualsiasi causa |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
a) up to 2 years
b) up to 2 years |
a) fino a 2 anni
b) fino a 2 anni |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| a) Number of patients achieving PSA decline >=50% b) Progression-free survival-Time c) Overall survival defined as the time interval from the date of randomization to the date of death due to any cause d) Time to PSA progression defined as the time interval between the date of randomization and the date of PSA progression using PCWG2 definition e) Number of patients achieving tumor response f) Duration of tumor response g) Pain response using Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) for pain intensity score h) Time to pain progression i) Symptomatic skeletal event (SSE) rate l) Assessment of HRQOL using the Functional Assessment of Cancer Therapy - Prostate (FACT-P) scale m) Assessment of health status using the 5-level EuroQol Group's 5-Dimension (EQ-5D-5L) questionnaire n) Number of treatment-emergent adverse events (TEAEs) |
| a) Numero di pazienti che ottengono una riduzione del PSA >=50% b) Intervallo temporale di sopravvivenza libera da progressione c) Sopravvivenza globale definita come l'intervallo temporale tra la data di randomizzazione e la data del decesso dovuto a qualsiasi causa d) Tempo alla progressione del PSA definito come l'intervallo temporale tra la data di randomizzazione e la data di progressione del PSA in base alla definizione PCWG2. e) Numero di pazienti che ottengono una risposta tumorale f) Durata della risposta del tumore g) Risposta del dolore nel punteggio dell’intensità del dolore sulla scala BPI-SF (Brief Pain Inventory-Short Form, ovvero breve questionario per la valutazione del dolore-versione breve) h) Tempo alla progressione del dolore i) Tasso di manifestazione di eventi scheletrici sintomatici l) Valutazione della Qualità della Vita correlata alla Salute (Health Related Quality of Life), mediante utilizzo della scala della Valutazione Funzionale della Terapia del Cancro- Prostata (FACT-P) m) Valutazione dello stato di salute utilizzando il questionario della Qualità della Vita EQ-5D-5L (5-level EuroQol Group's 5-Dimension) n) Numero di eventi avversi emergenti durante il trattamento |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| a), b) : up to 2 years c) up to 2 years post treatment d), e), f), g), h), i), l), m) : up to 2 years n) Up to 30 days after the last treatment administration |
a), b) : fino a 2 anni
c) fino a 2 anni dal trattamento
d), e), f), g), h), i), l), m) : fino a 2 anni
n) Fino a 30 giorni dopo l'ultima somministrazione di trattamento
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 74 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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