| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| advanced kidney cancer |
| carcinoma a cellule renali avanzato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| advanced kidney cancer |
| carcinoma a cellule renali avanzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10023400 |
| E.1.2 | Term | Kidney cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Evaluate the efficacy of atezolizumab (MPDL3280A) + bevacizumab compared with sunitinib as measured by the co-primary endpoints of investigator assessed progression-free survival (PFS) per Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1) and overall survival (OS) in the PD-L1 selected population and ITT population |
| Valutare l'efficacia di atezolizumab + bevacizumab rispetto a sunitinib, sulla base dei seguenti endpoint co-primari: sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore ai sensi dei criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) versione 1.1 e sopravvivenza globale (OS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the efficacy of atezolizumab + bevacizumab versus sunitinib as measured by Independent Review Committee (IRC)-assessed PFS according to RECIST v1.1
-To evaluate the efficacy of atezolizumab bevacizumab versus sunitinib as measured by investigator-assessed PFS, DOR, and ORR per modified RECIST |
- Valutare l'efficacia di atezolizumab + bevacizumab versus sunitinib sulla base della PFS valutata da un Comitato di revisione indipendente (IRC) ai sensi dei criteri RECIST v 1.1
- Valutare l'efficacia di atezolizumab + bevacizumab versus sunitinib sulla base dei parametri PFS, DOR e ORR valutati dallo sperimentatore ai sensi dei criteri RECIST modificati. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Unresectable advanced or metastatic RCC with clear-cell histology and/or component of sarcomatoid carcinoma
- Measurable disease, as defined by RECIST v1.1
- Karnofsky performance status >= 70
- Adequate hematologic and end organ function, defined by the following laboratory results obtained within 28 calendar days prior to randomization:
ANC >= 1500 cells/µL (without granulocyte colony stimulating factor support within 2 weeks prior to Cycle 1, Day 1)
WBC counts >= 2500/µL
Lymphocyte count >= 300/µL
Platelet count >= 100,000/µL (without transfusion within 2 weeks prior to Cycle 1, Day 1) Hemoglobin >=9.0 g/dL
AST, ALT, and alkaline phosphatase =< 2.5 × the upper limit of normal (ULN), with the following exceptions:
Patients with documented liver metastases: AST and ALT =<5 × ULN
Patients with documented liver or bone metastases: alkaline phosphatase =< 5 × ULN Serum bilirubin =<1.5 × ULN
Patients with known Gilbert disease who have serum bilirubin level =<3 × ULN may be enrolled.
INR and aPTT =<1.5 × ULN, unless on a stable dose of warfarin Serum albumin > 2.5 g/dL Creatinine clearance >= 30 mL/min (Cockcroft-Gault formula or based on 24 hour urine collection)
- Patients with a history of treated asymptomatic central nervous system (CNS) metastases are eligible, provided they meet all of the following criteria:
Evaluable or measurable disease outside the CNS
Only supratentorial and cerebellar metastases allowed (i.e., no metastases to midbrain, pons, medulla or spinal cord)
No history of intracranial or spinal cord hemorrhage
No evidence of significant vasogenic edema
No ongoing requirement for corticosteroids as therapy for CNS disease
No stereotactic radiation within 14 days
No evidence of interim progression between the completion of CNS directed therapy and the screening radiographic study
Patients with new asymptomatic CNS metastases detected at the screening scan must receive radiation therapy and/or surgery for CNS metastases.
Following treatment, these patients may then be eligible without the need for an additional brain scan prior to enrollment [or randomization], if all other criteria are met.
- For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive methods that result in a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for at least 6 months after the last dose of atezolizumab and bevacizumab or 30 days after the last dose of sunitinib
- For men: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive measures that result in a failure rate of < 1% per year, and agreement to refrain from donating sperm, for at least 6 months after the last dose of atezolizumab or bevacizumab or 30 days after the last dose of sunitinib |
-Firma modulo consenso informato
-RCC avanzato o metastatico non resecabile, con istologia a cellule chiare e/o carcinoma sarcomatoide
È definito carcinoma a cellule renali sarcomatoide qualsiasi tipo istologico di carcinoma a cellule renali che presenti focolaio di cellule fusate ad alto grado di malignità e costituisca >20% dell'area tumorale complessiva
Punteggio di rischio MSKCC valutabile. Sono inclusi tutti i punteggi di rischio MSKCC. I pazienti con un punteggio di rischio MSKCC buono dovranno costituire non più del 20% della popolazione
-Diagnosi definitiva di RCC basata su un campione tumorale rappresentativo fissato in formalina e incluso in paraffina, accompagnato dal relativo referto patologico, prelevato nei 24 mesi precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1 e disponibile presso il centro di studio, che consenta la determinazione dello stato di espressione di PD-L1 (richiesto prima della randomizzazione). Il campione conservato in archivio deve contenere tessuto tumorale vitale adeguato a stabilire lo stato di espressione di PD-L1 da parte di un laboratorio centrale prima della randomizzazione. Il campione può consistere in un blocco di tessuto o in almeno 15 sez. seriali non colorate. I campioni ottenuti da agoaspirato, brushing, pellet cellulare da versamento pleurico, metastasi ossee e lavaggio non sono accettabili. Per i tessuti da agobiopsia, si dovranno presentare per la valutazione almeno tre campioni inclusi in un singolo blocco di paraffina. Il tessuto tumorale proveniente da metastasi ossee non è valutabile ai fini dell'espressione di PD-L1 e non è pertanto accettabile. Se il tessuto conservato in archivio è stato prelevato > 24 mesi prima del Giorno 1 del Ciclo 1, il paziente può essere comunque eleggibile a condizione che sia disposto a sottoporsi a un'agobiopsia o a una biopsia escissionale del tumore pre-trattamento. Se la localizzazione del tumore rende poco sicura dal punto di vista medico l'effettuazione di una biopsia tumorale, l'eleggibilità potrà essere stabilita con l'approvazione del responsabile del monitoraggio clinico. È richiesta un'analisi locale per confermare la diagnosi di RCC. Malattia misurabile, definita secondo criteri RECIST v 1.1
-Età > 18 anni
-Performance status secondo Karnofsky >= 70
-Capacità e possibilità di attenersi alle procedure previste dallo studio e dal follow-up
-Adeguata funzione ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti valori delle analisi di laboratorio effettuate nei 28 gg di calendario precedenti la randomiz: ANC >= 1500 cellule/µl; Conta leucocitaria >=2500/µl; Conta linfocitaria >= 300/µl; Conta piastrinica >= 100.000/µl. Emoglobina >= 9,0 g/dl; AST, ALT e fosfatasi alcalina <= 2,5 X ULN, con le seguenti eccezioni: Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e ALT <= 5 X ULN - Pazienti con metastasi epatiche od ossee documentate: fosfatasi alcalina <= 5 X UL - Bilirubina sierica <= 1,5 X ULN; I pazienti con sindrome di Gilbert nota e bilirubina sierica <= 3 X ULN possono essere arruolati. INR e aPTT <= 1,5 X ULN, a meno che il paziente sia in terapia con warfarin a dose stabile; Albumina sierica > 2,5 g/dl; Clearance della creatinina 30 ml/min
-Per le donne non in post-menopausa in età fertile: impegno a praticare l'astinenza o a utilizzare metodi contraccettivi caratterizzati da un tasso di insuccesso < 1% l'anno durante il periodo di tratt e per almeno 6 mesi dopo ultima dose di atezolizumab e bevacizumab, o per 30 gg dopo ultima dose di sunitinib, a seconda del tratt assegnato
-Gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile devono praticare astinenza o usare preservativo in associazione a altro metodo contraccettivo che insieme al profilattico garantisca tasso di insuccesso < 1% all’anno durante il periodo di tratt e per almeno 6 mesi dopo la somministraz ultima dose di atezolizumab o bevacizumab oppure 30 gg successivi ultima dose di sunitinib. Gli uomini devono astenersi dalla donazione del seme nel corso del medesimo periodo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Prior treatment with active or experimental systemic agents for treatment of RCC, including treatment in the neoadjuvant or adjuvant setting. Prior treatment with placebo in adjuvant setting is allowed
- Active or untreated CNS metastases as determined by computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging evaluation during screening and prior radiographic assessments
- Symptomatic lesions amenable to palliative radiotherapy (e.g., bone metastases or metastases causing nerve impingement) should be treated at least 14 days prior to Cycle 1, Day 1
- Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring recurrent drainage procedures (once monthly or more frequently)
- Uncontrolled hypercalcemia (> 1.5 mmol/L ionized calcium or Ca > 12 mg/dL or corrected serum calcium greater than the upper limit of normal]) or symptomatic hypercalcemia refractory to bisphosphonate therapy or denosumab
- Pregnant and lactating, or intending to become pregnant during the study
- History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
- Malignancies other than RCC within 5 years prior to Cycle 1, Day 1, with the exception of those with a negligible risk of metastasis or death, treated with expected curative outcome (such as adequately treated carcinoma in situ of the cervix, basal or squamous cell skin cancer, localized prostate cancer treated with curative intent, ductal carcinoma in situ of the breast treated surgically with curative intent). Contact the Medical Monitor if there are concerns or if clarification is needed.
- History of autoimmune disease, including but not limited to myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease,
vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener's granulomatosis, Sjögren's syndrome, Guillain-Barré syndrome, multiple sclerosis, vasculitis, or glomerulonephritis (see the
protocol for a more comprehensive list of autoimmune diseases).
Patients with a history of autoimmune-related hypothyroidism on a stable dose of thyroid replacement hormone are eligible for this study.
Patients with controlled Type I diabetes mellitus on a stable dose of insulin regimen may be eligible for this study.
- History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia (e.g.,bronchiolitis obliterans), drug-induced pneumonitis, idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest CT
scan
- Patients with active or chronic hepatitis B (defined as having a positive hepatitis B surface antigen [HBsAg] test at screening) or patients with active hepatitis C
- Severe infections within 4 weeks prior to Cycle 1, Day 1, including but not limited to hospitalization for complications of infection, bacteremia, or severe pneumonia |
-Precedente tratt con agenti attivi o sperimentali sistemici, incluso il tratt nel contesto neoadiuvante o adiuvante. Il precedente tratt con placebo nel contesto adiuvante è consentito.
-Radioterapia per l'RCC nei 14 gg di calendario precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1.
Metastasi del SNC attive o non trattate, rilevate mediante TC o RM durante lo screening e prima delle valutazioni radiografiche.
I pazienti con metastasi dell'SNC asintomatiche sono eleggibili, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri:
Malattia valutabile o misurabile al di fuori dell'SNC
Assenza di metastasi a livello di mesencefalo, ponte, midollo, cervelletto, o entro 10 mm dall'apparato ottico (nervi ottici e chiasma)
Assenza di emorragia endocranica o del midollo spinale in anamnesi
Nessuna necessità di terapia con desametasone per la malattia dell'SNC; sono consentiti anticonvulsivanti a dose stabile
Nessuna evidenza di edema vasogenico significativo
Nessuna radioterapia stereotassica, irradiazione al cervello in toto o resezione neurochirurgica nelle 4 sett precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1
Evidenza radiografica di stabilità provvisoria tra il completamento della terapia diretta contro l'SNC e lo studio radiografico di screening
Studio radiografico di screening dell'SNC >= 4 sett dal completamento della radioterapia o della resezione chirurgica e >= 2 sett dall'interruzione dei corticosteroidi
-Eventuali lesioni sintomatiche riconducibili a radioterapia palliativa devono essere trattate almeno 14 gg prima del Giorno 1 del Ciclo 1
-Versamento pleurico non controllato, versamento pericardico o ascite con necessità di ricorrenti procedure di drenaggio.
-Ipercalcemia non controllata o ipercalcemia sintomatica refrattaria alla terapia con bifosfonati o denosumab.
I pazienti attualmente in terapia con bifosfonati che non presentano ipercalcemia concomitante sono eleggibili. I pazienti attualmente in terapia con denosumab devono sostituirlo con un bifosfonato.
-Neoplasie maligne diverse dall'RCC nei 5 anni precedenti il gg 1 del Ciclo 1, eccetto quelle con rischio trascurabile di metastasi o morte, trattate con intento curativo. In caso di dubbi o di necessità di chiarimenti contattare il responsabile del monitoraggio clinico.
Esclusioni mediche generiche
-Aspettativa di vita < 12 sett
-Partecipazione attuale, recente o programmata a un altro studio sull'uso di un farmaco sperimentale.
-Gravidanza o allattamento, o pianificazione di una gravidanza durante lo studio.
-Le donne non in post-menopausa o rese sterili da intervento chirurgico devono presentare un risultato negativo del test di gravidanza nei 7 giorni precedenti l'inizio del farmaco in studio
-Antecedenti di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altre reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine di fusione.
-Nota ipersensibilità o allergia ai biofarmaceutici prodotti a partire da cellule di ovaio di criceto cinese o a uno qualsiasi dei componenti della formulazione di Atezolizumab
-Anamnesi di malattia autoimmune, incluse, a titolo esemplificativo e non esaustivo, miastenia gravis, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite. I pazienti con antecedenti di ipotiroidismo autoimmune in terapia sostitutiva con ormoni tiroidei a dosi stabili sono eleggibili per questo studio. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato in terapia con insulina a dose stabile potrebbero essere eleggibili per questo studio
- Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite in via di organizzazione, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla TC toracica di screening. Per gli ulteriori criteri di esclusione fare riferimento al protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Progression-free survival (PFS) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1) in the PD-L1- selected population
2. Overall Survival (OS) in the ITT population and the PD-L1- selected population |
- PFS, intesa come il tempo che intercorre tra la randomizzazione e la prima rilevazione di una progressione della malattia, stabilita dallo sperimentatore in base a valutazioni tumorali da eseguire ai sensi dei criteri RECIST v. 1.1 nella popolazione selezionata in base all’espressione di PD-L1, oppure al decesso per qualsiasi causa
- OS, intesa come il tempo che intercorre tra la randomizzazione e il decesso per qualsiasi causa, nella popolazione ITT e nella popolazione selezionata in base all’espressione di PD-L1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. The primary analysis of PFS is projected to occur at 228 PFS events in the PD-L1-selected population
2. The primary analysis of OS is projected to occur at 246 OS events in the PD-L1-selected population and 639 events in the ITT population |
- L'analisi dell'endpoint co-primario della PFS avrà luogo quando saranno avvenuti circa 228 eventi di PFS nella popolazione selezionata in base all’espressione di PD-L1
- 246 eventi di OS nella popolazione selezionata in base all’espressione di PD-L1 (69% dei 457 pazienti stimati) e 639 eventi di OS nella popolazione ITT |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. PFS based on IRC assessment of radiographic progression per RECIST v1.1
2. ORR, defined as the proportion of patients with an objective response (either complete response or partial response, confirmation not required) as determined by investigator per RECIST v1.1
3. DOR, defined as the time from the first documented response to documented disease progression as determined by the investigator per RECIST v1.1 or death due to any cause, whichever occurs first
4. ORR and DOR based on IRC assessment per RECIST v1.1
5. PFS, ORR, and DOR based on investigator assessment per modified RECIST criteria
6. PFS by investigator (patients with sarcomatoid histology, RECIST v1.1)
7. OS (patients with sarcomatoid histology)
8. Change from baseline in symptom interference (from the MDASI Part II) |
- Valutare l'efficacia di Atezolizumab + bevacizumab versus sunitinib sulla base della PFS valutata da un Comitato di revisione indipendente (IRC) ai sensi dei criteri RECIST v 1.1
- Valutare l'efficacia di Atezolizumab + bevacizumab versus sunitinib sulla base del tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato dallo sperimentatore (tassi di risposta completa risposta parziale) ai sensi dei criteri RECIST v 1.1
- Valutare l'efficacia di Atezolizumab + bevacizumab versus sunitinib sulla base della durata della risposta (DOR) valutata dallo sperimentatore tra i pazienti con una risposta obiettiva ai sensi dei criteri RECIST v 1.1
- Valutare l'efficacia di Atezolizumab + bevacizumab versus sunitinib sulla base dei tassi ORR e DOR valutati dall'IRC ai sensi dei criteri RECIST v 1.1
- Valutare l'efficacia di Atezolizumab + bevacizumab versus sunitinib sulla base dei parametri PFS, DOR e ORR valutati dall sperimentatore ai sensi dei criteri RECIST modificati
- PFS (pazienti con istologia sarcomatoide) valutata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST v 1.1
- OS (pazienti con istologia sarcomatoide)
- Variazione rispetto al basale secondo le voci della scala MDASI Parte II |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1-8. The end of study will occur when the number of deaths required for the final analysis of OS (246 and 639 deaths in the PD-L1-selected and ITT population, respectively) have been observed |
| 1 – 8: Lo studio si riterrà concluso quando sarà stato osservato il numero di decessi richiesti per l'analisi finale della OS (246 e 639 decessi) nella popolazione selezionata in base all’espressione di PD-L1 e nella popolazione ITT |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 61 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Turkey |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study will occur when the number of deaths required for the final analysis of OS has been observed. |
| Lo studio si riterrà concluso quando sarà stato osservato il numero di decessi richiesti per l'analisi finale della OS |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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