| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Solid Tumors |
| Tumores Sólidos |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Solid tumors are masses of abnormal tissue growth that originate in organs or soft tissues and do not include fluid areas and cysts |
| Tumores sólidos son masas de tejidos con crecimiento anormal que se originan en organos o tejidos blandos , y no están incluidas areas liquidas o quistes |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065252 |
| E.1.2 | Term | Solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| ?To evaluate the safety and tolerability of cobimetinib in children and young adults, including estimation of the maximum-tolerated dose (MTD) or the maximum administered dose (MAD) and characterization of dose-limiting toxicities (DLTs) |
| Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del cobimetinib en niños y adultos jóvenes, calcular la dosis máxima tolerada (DMT) o la dosis máxima administrada (DMA) y caracterizar la toxicidad limitante de la dosis (TLD). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
?To characterize the pharmacokinetics (PK) of cobimetinib in children and young adults
?To evaluate the anticancer activity of cobimetinib in children and young adults with solid and brain tumors, as measured by objective response rate (ORR), progression-free survival (PFS), duration of objective response (DOR), and overall survival (OS)
?To identify a recommended Phase II dose for cobimetinib in pediatric patients on the basis of safety, PK, and efficacy outcome measures |
-Caracterizar la farmacocinética del cobimetinib en niños y adultos jóvenes
-Evaluar la actividad antineoplásica del cobimetinib en niños y adultos jóvenes con tumores sólidos e intracraneales, medida por la tasa de respuesta objetiva (TRO), la supervivencia libre de progresión (SLP), la duración de la respuesta objetiva (DRO) y la supervivencia global (SG).
-Identificar una dosis recomendada de cobimetinib en la fase II para pacientes pediátricos, basándose en los criterios de valoración de la seguridad, de la FC y de la eficacia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Signed informed consent form or child's informed assent, when appropriate as determined by patient's age and individual site and country standards
- Age >=6 years to <18 years (dose-escalation stage) and >=6 years to <30 years (expansion stage)
- Able to comply with the study protocol, in the investigator?s judgment
- Tumor for which prior treatment has proven to be ineffective (i.e., relapsed or refractory) or intolerable or for which no standard therapy exists.
-Tumor with known or expected RAS/RAF/MEK/ERK pathway involvement. Diagnosis MUST be one of the following tumor types:
-Central nervous system gliomas, including high- and low-grade gliomas, and diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG)
-Embryonal rhabdomyosarcoma and other non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcomas
-Neuroblastoma
-Melanoma
-Malignant peripheral nerve sheath tumor
-Tumors from the following groups that in the judgment of the investigator are life threatening, resulting in severe symptoms, or are in close proximity to vital structures:
-NF1-associated tumors (including plexiform neurofibroma)
-Schwannoma
-Any solid tumor or brain tumor that occurs in a patient with a RASopathy (such as NF1 or Noonan syndrome)
-Rhabdoid tumors, including atypical teratoid/rhabdoid tumor
Any solid or brain tumor that has been molecularly profiled and shown to have RAS/RAF/MEK/ERK pathway activation, with approval of the Medical Monitor.
- Tumor diagnosis must be histologically or cytologically confirmed either at the time of diagnosis or at the time of relapse, except in the following scenario:
-DIPG does not require histologic confirmation if radiographic findings are sufficient to make diagnosis and institutional standard of care does not mandate biopsy for diagnosis.
- Current disease state for which there is no known curative therapy or therapy proven to prolong survival with an acceptable quality of life
- Disease that is measurable as defined by International Neuroblastoma Response Criteria (INRC), Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) criteria or Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 or evaluable by nuclear medicine techniques, immunocytochemistry techniques, tumor markers, or other reliable measures
- Availability of tumor tissue at study enrollment is mandatory. Archival tumor tissue block or 15 freshly cut unstained, serial slides available for submission, and/or willingness to undergo a core or excisional biopsy prior to enrollment
- Lansky Performance Status or Karnofsky Performance Status >=50%
- Life expectancy >=3 months, in the investigator's judgment
- Adequate hematologic and end organ function, defined by the following laboratory results obtained within 28 days prior to initiation of study drug:
-Absolute neutrophil count (ANC) >= 0.75 × 10 exp9/L (unsupported)
-Platelet count >=75 × 10 exp9/L (unsupported)
-Hemoglobin >=8 gram/deciliter (g/dL) (transfusion is acceptable to meet this criterion)
-Bilirubin <=1.5 × upper limit of normal (ULN) for age
-Aspartate aminotransferase (AST) and alanine transaminase (ALT) <=2.5 × ULN for age
-Serum creatinine <=1.5 × ULN for age or creatinine clearance (or radioisotope glomerular filtration rate) > 70 milliliter per minute (mL/min) /1.73 meter exp2/m
- Fractional shortening (FS) >= 30% and left ventricular ejection fraction (LVEF) >= 50% at baseline, as determined by echocardiography within 28 days prior to initiation of study drug
- Female patients of childbearing potential and male patients with a female partner of childbearing potential must agree with the required contraceptive methods as defined in the protocol
- Body weight must be at least 20 kg |
-Firma del asentimiento informado del niño, cuando proceda por la edad del paciente y por las normas del centro y del país.
-Para la fase de incremento de la dosis: edad a la entrada en el estudio de ? 6 años a < 18 años.
Para la fase de ampliación: edad a la entrada en el estudio de ? 6 años a < 30 años.
-Capacidad de cumplir el protocolo del estudio, a juicio del investigador.
-Tumor para el que el tratamiento anterior ha resultado ineficaz (es decir, tumores recidivantes o refractarios) o intolerable o para el que no existe tratamiento convencional.
-Tumores con vía de participación conocida o esperada de RAS/RAF/MEK/ERK. El diagnóstico DEBE ser uno de los siguientes tipos de tumor:
·Gliomas del sistema nervioso central, incluidos los de grado alto y bajo, y glioma protuberancial intrínseco difuso.
·Rabdomiosarcoma embrionario y otros sarcomas de tejidos blandos distintos del rabdomiosarcoma.
·Neuroblastoma.
·Melanoma.
·Tumor maligno de la vaina de un nervio periférico.
·Tumores rabdoides, como el tumor teratoide anaplásico/tumor rabdoide.
·Tumores de los siguientes grupos que, a juicio del investigador, sean potencialmente mortales y causen síntomas graves (como dolor intenso), o que estén muy cerca de estructuras vitales:
·Tumores asociados a la neurofibromatosis 1 (NF1) (como el neurofibroma plexiforme).
·Schwannoma
·Cualquier tumor sólido o intracraneal en un paciente que presente otra rasopatía (como el síndrome de Noonan).
·Cualquier tipo de tumor sólido o intracraneal del que se haya obtenido el perfil molecular y se haya demostrado que presenta activación de la vía RAS/RAF/MEK/ERK, con aprobación del monitor médico.
-El diagnóstico del tumor debe confirmarse por histología o por citología en el momento del diagnóstico o en el de la recidiva, excepto en el siguiente caso:
·El DIPG no precisa confirmación histológica si los datos radiológicos son suficientes para el diagnóstico, y las normas asistenciales habituales del centro no obligan a obtener una biopsia para el diagnóstico.
-La situación actual de la enfermedad es tal que no existe tratamiento curativo ni se ha demostrado que prolongue la supervivencia con una calidad de vida aceptable.
- Enfermedad medible con los INRC, los criterios RANO o la versión 1.1 de los RECIST (según corresponda) o evaluable por técnicas de medicina nuclear, de inmunocitoquímica, de marcadores tumorales u otras mediciones fiables.
-Es obligatorio disponer de tejido tumoral cuando se lleve a cabo la inscripción en el estudio. Disponer de un bloque de tejido tumoral de archivo o de 15 frotis en serie, sin teñir y recién preparados para entregarlos, o estar dispuesto a hacerse una biopsia con obtención de cilindro tisular o por escisión antes de la inscripción.
-Estado funcional de Lansky o de Karnofsky ? 50 %.
-Esperanza de vida ? 3 meses, a juicio del investigador
--Función hematológica y de órganos terminales suficientes, definidas por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos en los 28 días previos al inicio de la administración del fármaco del estudio:
·RAN ? 0,75 × 109/l (sin ayuda)
·Recuento de plaquetas ? 75 × 109/l (sin ayuda)
·Hemoglobina ? 8 g/dl (se podrán administran transfusiones para cumplir este criterio)
·Bilirrubina ? 1,5 × LSN para la edad
·AST y ALT ? 2,5 × LSN para la edad
·Creatinina sérica ? 1,5 × LSN para la edad, o aclaramiento de creatinina (o velocidad de filtración glomerular con radioisótopo) > 70 ml/min/1,73 m2
-Acortamiento fraccionario (AF) ? 30 % y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ? 50 % en el momento basal, a juzgar por la ecocardiografía o la MUGA obtenidas en los 28 días previos al inicio de la administración del fármaco del estudio
-Para mujeres en edad fértil y pacientes varones con pareja de sexo femenino, en edad fértil o embarazada deben estar de acuerdo con los métodos anticonceptivos requeridos como se define en el protocolo
- El paciente deberá pesar ? 20 kg. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Treatment with high-dose chemotherapy and stem-cell rescue (autologous stem cell transplant) within 3 months prior to initiation of study drug
- Treatment with thoracic or mediastinal radiotherapy within 6 weeks prior to initiation of study drug
- Treatment with hormonal therapy (except hormone replacement therapy or oral contraceptives), immunotherapy, biologic therapy, or herbal cancer therapy within 4 weeks or < 5 half-lives, whichever is shorter, prior to initiation of study drug
- Treatment with a long-acting hematopoietic growth factor within 2 weeks prior to initiation of study drug or a short-acting hematopoietic growth factor within 1 week prior to initiation of study drug
- Treatment with investigational therapy (with the exception of cancer therapies as described above) within 4 weeks prior to initiation of study drug
- Requirement for initiation of corticosteroids or an increase in the dose of corticosteroids within 1 week prior to initiation of study drug
- Treatment with St. John's wort or hyperforin or drugs that are strong inhibitors or inducers of CYP within 1 week prior to initiation of study drug
- Ingestion of grapefruit juice within 1 week prior to initiation of study drug
- Any toxicity (excluding alopecia) from prior treatment that has not resolved to Grade <= 1 (per National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] version 4.0) at screening except as permitted in the exclusion criteria
- Major surgical procedure or significant traumatic injury within 4 weeks prior to initiation of study drug, or anticipation of need for major surgical procedure during the course of the study. Placement of a vascular access device or minor surgery is permitted if the site has healed prior to initiation of study drug
- Known active infection (excluding fungal infection of the nail beds) within 28 days prior to initiation of study drug that has not completely resolved
- History or evidence of retinal pathology on ophthalmologic examination that is considered to be a risk factor for or indicative of neurosensory retinal detachment, Central Serous Chorioretinopathy (CSCR), neovascular retinopathy, or retinopathy of prematurity
- Known hypersensitivity to any component of the study drug
- Inability to swallow tablets
- Impaired gastrointestinal absorption
- Prior allogenic bone marrow transplantation or prior solid organ transplantation
- Any other disease, metabolic or psychological dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates use of an investigational drug or places the patient at unacceptable risk from treatment complications
- Current drug or alcohol use or dependence that would interfere with adherence to study requirements, in the opinion of the investigator |
- Tratamiento con quimioterapia en dosis elevada y con rescate con células madre (trasplante autólogo de células madre) en los 3 meses previos al inicio de la administración del fármaco del estudio
-Tratamiento con radioterapia torácica o mediastínica en las 6 semanas previas al inicio de la administración del fármaco del estudio.
-Tratamiento con hormonoterapia (excepto la terapia de sustitución hormonal o los anticonceptivos orales), inmunoterapia, terapia biológica o tratamiento del cáncer con fármacos de herbolario, en las 4 semanas o < 5 semividas previas al inicio de la administración del fármaco del estudio, lo que suponga menos tiempo.
-Tratamiento con un factor de crecimiento hematopoyético de larga duración en las 2 semanas previas al inicio de la administración del fármaco del estudio, o con uno de corta duración en la semana previa al inicio de la administración del fármaco del estudio.
-Tratamiento con un fármaco experimental (a excepción de los tratamientos contra el cáncer que se han descrito antes) en las 4 semanas previas al inicio de la administración del fármaco del estudio.
-Necesidad de empezar a recibir corticosteroides o de aumentar la dosis de estos en la semana previa al inicio de la administración del fármaco del estudio
-Tratamiento con hipérico, hiperforina o fármacos que sean inhibidores o inductores potentes del CYP en la semana previa al inicio de la administración del fármaco del estudio.
-Ingesta de zumo de pomelo en la semana previa al inicio de la administración del fármaco del estudio.
- Todo efecto tóxico (excepto la alopecia) del tratamiento previo que no haya llegado a grado ? 1 (según la versión 4.0 de los NCI CTCAE) en la selección, excepto cuando se indica en los criterios de inclusión/exclusión.
- Intervención de cirugía mayor o lesión traumática significativa en las 4 semanas previas al inicio de la administración del fármaco del estudio, o previsión de necesitar una intervención quirúrgica mayor durante el estudio.
·Se podrá implantar un dispositivo de acceso vascular o hacer una intervención de cirugía menor si el foco ha cicatrizado antes del inicio de la administración del fármaco del estudio.
- Infección activa (excepto las micosis de los lechos ungueales) en los 28 días previos al inicio de la administración del fármaco del estudio que no se haya resuelto por completo.
- Antecedentes o indicios de enfermedad retiniana en la exploración oftalmológica y que se considere factor de riesgo o indicación de desprendimiento de la retina neurosensitiva, de coriorretinopatía serosa central, de retinopatía neovascular o de retinopatía de la premadurez.
- Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del fármaco del estudio
-Incapacidad para tragar medicamentos.
-Alteración de la absorción por vía digestiva.
-Trasplante alógeno de médula ósea o trasplante de órgano sólido previos.
-Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica o psicológica o hallazgo de la exploración física o de la analítica que suponga alguna duda razonable de la presencia de una enfermedad o trastorno que contraindique el uso de un fármaco experimental, o que ponga al paciente en un riesgo inaceptable por las complicaciones del tratamiento.
-Consumo o dependencia de las drogas o del alcohol en la actualidad que, en opinión del investigador, interfiera en la adhesión a los requisitos del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1.Incidence and nature of DLTs
2.Nature, frequency, severity, and timing of adverse events, including serious adverse events and adverse events of special interest
3.Changes in physical findings and clinical laboratory results
4.Change from baseline in growth patterns and development patterns
5.Pharmacokinetics: cobimetinib plasma concentrations
6.Objective response (complete or partial response)
7.Progression free survival |
1.Incidencia y naturaleza de la TLD.
2.Naturaleza, frecuencia, intensidad y cronología de los acontecimientos adversos, incluidos los graves y los de especial interés
3.Cambios en los hallazgos físicos y los resultados del laboratorio.
4.Cambios en patrones de crecimiento y patrones de desarrollo, responsables del crecimento basal y desarrollo basal del paciente
5.Farmacocineticos: concentraciones plasmáticas de Cobimetinib
6.Respuesta Objetiva (respuesta completa o parcial) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-4: Up to 5 years
5: At dosing and at 2, 4, 6, and 24 hours after dosing on Days 1 and 21 of Cycle 1, and prior to dosing on Day 1 of Cycle 2
6-7: Up to 5 years |
1-4: hasta 5 años
5: en momento de la dosis y en 2, 4, 6 y 24 oras tras la dosis en dias 1 y dia 21 de ciclo 1 y previo a la dosis de Dia 1 Ciclo 2.
6-7: Hasta 5 años |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Duration of Response
2.Overall survival |
1. Duración de la respuesta
2. Supervivencia Global |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1-2: Up to 5 years |
| 1-2: Hasta 5 años |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| first in paediatric population |
| primero en población pediátrica |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 41 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 41 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of this study is defined as the date when the last patient, last visit (LPLV) occurs, or 5 years after the last patient is enrolled, whichever occurs first. The Sponsor reserves the right to present interim data to health authorities for compliance purposes.
For an individual patient the completion of the study (i.e., the last visit) will occur when the patient withdraws consent, has completed follow-up, has been lost to follow-up, dies, or when the trial is stopped. |
Se define el fin de estudio como la fecha en la que tenga lugar la UVUP o 5 años después de la inscripción del último paciente,lo que ocurra antes.El promotor se reserva el derecho a presentar datos intermedios a las autoridades sanitarias para fines reglamentarios.
Para un paciente concreto el estudio finalizará(tendrá lugar la última visita)cuando retire el consentimiento, haya completado el seguimiento,haya perdido el contacto durante el seguimiento o fallezca,o cuando se detenga el estudio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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