| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma (R-R DLBCL) |
| Linfoma difuso de linfocitos B grandes recidivante o resistente al tratamiento (LDLBG R-R) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A cancer of B cells, a type of white blood cell responsible for producing antibodies, which has returned after a period of improvement or that has proved resistant, or does not respond to, treatment |
| En el tratamiento de primera línea del linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), los pacientes sufren una recaída o presentan enfermedad resistente al tratamiento. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012821 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012822 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma refractory |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the efficacy of a combination of MOR00208 with BEN versus a combination of RTX with BEN in terms of progression-free survival (PFS) in adult patients with R-R DLBCL. |
| Determinar la eficacia de la asociación de MOR00208 con BEN frente a la asociación de RTX con BEN en cuanto a la supervivencia sin progresión (SSP) en pacientes adultos con LDLBG R-R. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To determine and compare both study arms, MOR00208 with BEN versus RTX with BEN, in terms of:
a) objective response rate (ORR = complete response [CR] + partial response [PR])
b) duration of response (DoR)
c) overall survival (OS)
d) disease control rate (DCR = CR + PR + stable disease [SD])
e) time to progression (TTP)
f) time to next treatment (TTNT)
g) safety, based on the incidence and severity of adverse events (AEs)
h) quality of life (QoL), using the EORTC QLQ-C30 questionnaire
2. To assess the potential immunogenicity of MOR00208 (anti-MOR00208 antibody formation)
3. To assess the pharmacokinetic (PK) profile of MOR00208. |
1. Determinar y comparar ambos grupos de estudio (MOR00208 con BEN frente a RTX con BEN), en lo que respecta a:
a) la tasa de remisión objetiva (TRO = remisión completa [RC] + remisión parcial [RP]),
b) la tasa de control de la enfermedad (TCE = RC + RP + enfermedad estable [EE]),
c) la duración de la remisión (DR),
d) la supervivencia global (SG),
e) el tiempo hasta la progresión (THP),
f) el tiempo hasta el siguiente tratamiento (THST),
g) la seguridad, en función de la frecuencia e intensidad de los acontecimientos adversos (AA),
h) y la calidad de vida (CdV), mediante el cuestionario EORTC QLQ-C30.
2. Evaluar la posible inmunogenia del MOR00208 (formación de anticuerpos anti-MOR00208).
3. Evaluar el perfil farmacocinético (FC) del MOR00208. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Diagnosis/Trial Population
1. Age ?18 years
2. Histologically confirmed diagnosis of diffuse large B-cell lymphoma not otherwise specified (DLBCL NOS); T cell/histiocyte rich large B-cell lymphoma (THRLBCL), Epstein-Barr virus (EBV) positive DLBCL of the elderly (EBV-positive DLBCL) according to the Revised European American Lymphoma/World Health Organization (REAL/WHO) classification. Patients with evidence of histological transformation to DLBCL from indolent NHL are also eligible.
3. Recent tumour tissue for central pathology review and correlative studies must be provided. The only exception is the availability of tumour tissue acquired ?3 years prior to Screening.
4. Patients must have:
a) R-R DLBCL
b) at least one bidimensionally measurable disease site. The lesion must have a greatest transverse diameter of ?1.5 cm and greatest perpendicular diameter of ?1.0 cm at baseline. The lesion must be positive on PET scan.
c) received at least one, but no more than three previous systemic therapy lines for the treatment of DLBCL and at least one therapy line must have included a CD20-targeted therapy (e.g. RTX)
d) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 2
5. Patients after failure of ASCT or patients considered in the opinion of the investigator not eligible for salvage therapy including ASCT. Documentation of the reason for ineligibility for ASCT must be present in the patient?s source data.
Laboratory Values
6. Patients must meet the following laboratory criteria at Screening:
a) absolute neutrophil count (ANC) ?1.5 × 10E9/L (unless secondary to bone marrow involvement by DLBCL as demonstrated by bone marrow aspiration and bone marrow biopsy required for Screening)
b) platelet count ?90 × 10E9/L (unless secondary to bone marrow involvement by DLBCL as demonstrated by bone marrow aspiration and bone marrow biopsy required for Screening) and absence of active bleeding
c) total serum bilirubin ?2.5 × upper limit of normal (ULN) unless secondary to Gilbert?s syndrome (or pattern consistent with Gilbert?s) or documented liver involvement by lymphoma
d) ALT, AST and alkaline phosphatase (AP) ?3 × ULN or <5 × ULN in cases of documented liver involvement by lymphoma
e) creatinine clearance must be ?40 mL/min, calculated using a standard Cockcroft-Gault formula
7. For a female of childbearing potential (FCBP), a negative pregnancy test must be confirmed before enrolment. An FCBP must commit to take highly effective contraceptive precautions without interruption during the study and for 12 months after the last dose of study medication. An FCBP must refrain from breastfeeding and donating blood or oocytes during the course of the study and for 12 months after the last dose of study medication. Restrictions concerning blood donations apply as well to females who are not of childbearing potential.
8. If a male, an effective barrier method of contraception must be used without interruption during the study and for 6 months after the last dose of study medication if the patient is sexually active with an FCBP. Males must refrain from donating blood or sperm during the study participation and for 6 months after the last dose of study medication.
9. In the opinion of the investigator, the patients must:
a) be able to comply with all study-related procedures, medication use, and evaluations
b) be able to understand and give informed consent
c) not be considered to be potentially unreliable and/or not cooperative. |
1. Edad ? 18 años.
2. Diagnóstico confirmado histológicamente de linfoma difuso de linfocitos B grandes no clasificado de otra manera (LDLBG NOS); linfoma de linfocitos B rico en linfocitos T e histiocitos (THRLBCL, por sus siglas en inglés), LDLBG con virus de Epstein-Barr (VEB) en pacientes ancianos (LDLBG con VEB) según la clasificación Revised European American Lymphoma/Organización Mundial de la Salud (REAL/OMS). Los pacientes con datos indicadores de transformación histológica de LNH de escasa malignidad a LDLBG también son aptos.
3. Se deberá proporcionar una muestra de tejido tumoral reciente para su revisión patológica central y estudios correlativos. La única excepción será en caso de que se disponga de tejido tumoral extraído ? 3 años antes de la selección.
4. Los pacientes deben cumplir las siguientes condiciones:
a) LDLBG R-R (para consultar la definición, véase el apartado 8.1 del protocolo).
b) Tener al menos una ubicación de la enfermedad que pueda medirse bidimensionalmente. La lesión debe tener un diámetro transverso máximo ? 1,5 cm y un diámetro perpendicular máximo ? 1,0 cm en el momento de iniciar el estudio. La lesión debe ser positiva en la TEP (para consultar la definición, véase Juweid et ál., 2007).
c) Haber recibido, como mínimo, una línea de tratamiento sistémico anterior y, como máximo, tres para el tratamiento del LDLBG y una de ellas debe haber incluido un tratamiento dirigido a CD20 (p. ej., RTX).
d) Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
5. Aquellos pacientes en los que haya fracasado el ATPH o que, a juicio del investigador, no cumplan las condiciones para recibir el tratamiento de rescate, incluido un ATPH. La documentación referente al motivo de la falta de aptitud del paciente para recibir un ATPH debe figurar entre los datos originales del paciente (para más información, véase el apartado 8.6).
Valores analíticos
6. Los pacientes han de cumplir los siguientes criterios analíticos en la selección:
a) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 × 109/l (a menos que se derive de una afectación de la médula ósea por LDLBG, demostrada mediante una aspiración de médula ósea o una biopsia de médula ósea).
b) Cifra de plaquetas ? 90 × 109/l (a menos que se derive de una afectación de la médula ósea por LDLBG, demostrada mediante una aspiración de médula ósea o una biopsia de médula ósea) y ausencia de hemorragia activa.
c) Bilirrubina total en suero ? 2,5 × límite superior de la normalidad (LSN), a menos que se derive de un síndrome de Gilbert (o un patrón coherente con dicha afección) o una afectación hepática por linfoma confirmada.
d) Alanina transaminasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (FA) ? 3 × LSN o < 5 × LSN en los casos confirmados de afectación hepática por linfoma.
e) El aclaramiento de creatinina debe ser ? 40 ml/min calculado mediante una fórmula estándar de Cockcroft-Gault (Cockroft y Gault, 1976; véase el apéndice A del protocolo).
7. En el caso de las mujeres en edad fértil (MEF) deberá obtenerse un resultado negativo en la prueba de embarazo antes de su inclusión en el estudio. Las MEF deberán comprometerse a tomar precauciones anticonceptivas altamente eficaces (véase el apéndice B) Sin interrupción durante el estudio y durante los 12 meses posteriores a la toma de la última dosis del medicamento del estudio. Las MEF también deberán abstenerse de amamantar y donar sangre u ovocitos durante el transcurso del estudio, así como durante los 12 meses posteriores a la última dosis del medicamento del estudio. Las limitaciones referentes a las donaciones de sangre afectan también a las mujeres que no están en edad fértil.
8. Si el paciente es varón deberá utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz sin interrupción durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de la medicación del estudio si el paciente es sexualmente activo con una MEF. Los pacientes varones han de abstenerse de donar sangre o esperma durante su participación en el estudio, así como durante los 3 meses posteriores a la última dosis de la medicación del estudio.
9. A juicio del investigador, los pacientes deberán:
a) ser capaces de cumplir con los procedimientos relacionados con el estudio, el uso de la medicación y las evaluaciones,
b) ser capaces de comprender y otorgar el consentimiento informado,
c) no ser considerados potencialmente poco fiables ni poco cooperativos |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusionary Diagnosis Criteria
1. Patients who have:
a) any other histological type of lymphoma including, e.g., primary mediastinal (thymic) large B-cell (PMBL) or Burkitt?s lymphoma
b) primary refractory DLBCL
c) patients with known "double/triple hit" DLBCL genetics characterised by simultaneous detection of MYC with BCL2 and/or BCL6 translocation, as defined by fluorescence in situ hybridisation (FISH). MYC, BCL2, BCL6 testing prior to study enrolment is not required.
d) central nervous system (CNS) lymphoma involvement in present or past medical history
Exclusionary Previous and Current Treatment Criteria
2. Patients who had a major surgery less than 30 days prior to Day 1 dosing
3. Patients who have, within 14 days prior to Day 1 dosing:
a) not discontinued CD20-targeted therapy, chemotherapy, radiotherapy, investigational anticancer therapy or other lymphoma-specific therapy
b) received live vaccines
c) required parenteral antimicrobial therapy for active, intercurrent infections
4. Patients who:
a) in the opinion of the investigator, have not recovered sufficiently from the adverse toxic effects of prior therapies, major surgeries or significant traumatic injuries
b) were previously treated with CD19-targeted therapy or BEN
c) have a history of previous severe allergic reactions to compounds of similar biological or chemical composition to MOR00208, RTX, murine proteins or BEN, or the excipients contained in the study drug formulations
d) have undergone ASCT within a period of ?3 months prior to signing the ICF. Patients who have a more distant history of ASCT must exhibit full haematological recovery before enrolment into the study.
e) have undergone previous allogeneic stem cell transplantation
f) concurrently use other anticancer or experimental treatments
Exclusionary Medical History Criteria
5. Prior history of malignancies other than DLBCL, unless the patient has been free of the disease for ?3 years prior to Screening. Exceptions to the ?3-year time limit include history of the following:
a) basal cell carcinoma of the skin
b) squamous cell carcinoma of the skin
c) carcinoma in situ of the cervix
d) carcinoma in situ of the breast
e) carcinoma in situ of the bladder
f) incidental histological finding of prostate cancer (Tumour/Node/Metastasis [TNM] stage of T1a or T1b)
6. Patients with:
a) positive hepatitis B and/or C serology
b) known seropositivity for or history of active viral infection with human immunodeficiency virus (HIV)
c) evidence of active, severe infections (e.g., tuberculosis [TB], opportunistic infections) or sepsis
d) a history or evidence of severely immunocompromised state
e) a history or evidence of severe hepatic impairment (total serum bilirubin > 3 mg/dL), jaundice unless secondary to liver involvement by lymphoma
f) a history or evidence of clinically significant cardiovascular, cerebrovascular, CNS and/or other disease that, in the investigator?s opinion, would preclude participation in the study or compromise the patient?s ability to give informed consent. |
Criterios de diagnóstico excluyente
1. Aquellos pacientes que presenten:
a) cualquier otro tipo histológico de linfoma, como, p. ej., el linfoma primario mediastínico (tímico) de linfocitos B grandes (PMBL, por sus siglas en inglés) o el linfoma de Burkitt,
b) LDLBG resistente al tratamiento primario (para consultar la definición, véase el apartado 8.1),
c) una genética del LDLBG «confirmada por partida doble/triple», caracterizada por una detección simultánea de MYC con translocación de BCL2 o BCL6, definida mediante hibridación in situ con fluorescencia (FISH). No es necesario realizar un análisis de MYC, BCL2, BCL6 antes de la inclusión en el estudio,
d) antecedentes médicos actuales o pasados de afectación linfomatosa en el sistema nervioso central (SNC).
Criterios de tratamientos previos o actuales excluyentes
2. Aquellos pacientes que, en los 30 días previos a la administración de la dosis del día 1, se hayan sometido a cirugía mayor.
3. Aquellos pacientes que, en los 14 días anteriores a la administración de la dosis del día 1, hayan hecho lo siguiente:
a) que no hayan interrumpido el tratamiento dirigido a CD20, quimioterapia, radioterapia, tratamiento antineoplásico en fase de investigación o cualquier otro tratamiento específico para los linfomas,
b) que hayan recibido vacunas elaboradas con microbios vivos (véase el apartado 8.6 para consultar la definición),
c) que hayan necesitado tratamiento antibiótico parenteral frente a infecciones activas e intercurrentes.
4. Aquellos pacientes que:
a) a juicio del investigador, no se hayan recuperado suficientemente de los efectos tóxicos adversos de tratamientos anteriores, cirugías mayores o traumatismos importantes,
b) hayan recibido un tratamiento anterior con terapia dirigida a CD19 o BEN,
c) tengan antecedentes de reacciones alérgicas graves a sustancias de composición química o biológica similar al MOR00208, el RTX, proteínas murinas o la BEN, o a los excipientes contenidos en las formulaciones de los fármacos del estudio,
d) se hayan sometido a un ATPH en un período ? 3 meses antes de la firma del documento de consentimiento informado. Aquellos pacientes que tengan antecedentes más antiguos de ATPH deben mostrar una recuperación hematológica completa antes de su inclusión en el estudio,
e) se hayan sometido a un alotrasplante de progenitores hematopoyéticos,
f) reciban otros tratamientos antineoplásicos o experimentales concomitantes.
Criterios de antecedentes médicos excluyentes
5. Antecedentes de neoplasias malignas aparte del LDLBG, a menos que el paciente no haya presentado la enfermedad durante ? 3 años antes de la selección. Entre las excepciones al límite de tiempo de ? 3 años se incluyen los antecedentes de las siguientes afecciones:
a) carcinoma cutáneo de células basales,
b) carcinoma cutáneo de células escamosas,
c) carcinoma de cuello uterino localizado,
d) carcinoma de mama localizado,
e) carcinoma de vejiga localizado,
f) hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b de acuerdo con el sistema de estadificación clínica TNM [tumor, ganglios y metástasis]). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Screening; C3:D1±3 days; C6:D28±4 days; C7-24:D1±3 days; end of treatment; FU for PFS (every 3 months ± 2 weeks) |
| Selección: C3. D1±3 días; C6:D28±4 días; C7-24:D1±3 días, fin del tratamiento; FU para SSP (cada 3 meses ±2 semanas) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- ORR, DoR, OS, DCR, TTP and TTNT
- Incidence and severity of AEs
- QoL
- Anti-MOR00208 antibody formation
- PK of MOR00208
- Exploratory biomarkers (e.g., CD19, CD20, BCL2, BCL6 expression, B-, T- and NK cell counting, CD16 expression on NK cells, ADCC capacity, and gene expression analysis for cell-of-origin subtyping) |
-TRO, TCE, DR, SG, THP y THST
-Incidencia e intensidad de los AA
-CdV
-Formación de anticuerpos anti-MOR00208
-FC del MOR00208
-Biomarcadores exploratorios (p. ej., expresión de CD19, CD20, BCL2, BCL6, cifra de linfocitos B, T y LCN, expresión de CD16 sobre los LCN, capacidad CCDA y análisis de la expresión génica para el subtipo de célula de origen). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- ORR, DoR, OS, DCR, TTP and TTNT - screening; C3:D1±3 days, C6:D28±4 days, C7-24:D1±3 days, end of treatment, FU for PFS (every 3 months ± 2 weeks)
- Incidence and severity of AEs - all visits
- QoL - Screening; C1:D1; C2-24:D1±3 days; end of treatment
- Anti-MOR00208 Ab formation - C1:D1; C3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23:D1±3 days; end of treatment
- PK of MOR00208 - C1:D1,2,3,4,15; C2:D1±3 days; C3:D1±3 days, D15±1 day; C4-24:D1±3 days; end of treatment
- Biomarkers:
- CD19, CD20, BCL2, BCL6 expression - screening; C1:D1; C2-24:D1±3 days
- B-, T- and NK cell counting - C1:D1 and D4; C2:D1±3 days; C4:D15±1 day
- CD16 expression on NK cells, ADCC capacity - C1:D1
- gene expression analysis for cell-of-origin subtyping - C1:D1 |
-TRO, TCE, DR, SG, THP y THST -Selección
-Selección; C3:D1±3 dias; C6:D28±4 días; C7-24:D1±3 días; Fin de tratamiento; FU para PFS (Cada 3 meses ± 2 semanas)
-Incidencia e intensidad de los AA
-CdV
-Formación de anticuerpos anti-MOR00208: C1:D1; C3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23:D1±3 días; Fin de tratamiento.
-FC del MOR00208. C1:D1,2,3,4,15; C2:D1±3 días; C3:D1±3 días, D15±1 dio; C4-24:D1±3 días; fin de ensayo.
-Biomarcadores
expresión de CD19, CD20, BCL2, BCL6, cifra de linfocitos B, T y LCN, expresión de CD16 sobre los LCN, capacidad CCDA y fin de ensayo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity, Biomarkers |
| Inmunogenia, Biomarcadores |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 89 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Bulgaria |
| Canada |
| Croatia |
| Czech Republic |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Serbia |
| Singapore |
| Slovakia |
| Spain |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient?s last visit on site for the 30-Day Safety Follow-Up visit or Follow-Up visit for PFS, whichever comes last |
| Se considerará el final del estudio la fecha de la última visita del último paciente al centro correspondiente a la visita de seguimiento de la seguridad a los 30 días o a la visita de seguimiento de la SSP, lo que ocurra después |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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