| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma (R-R DLBCL) |
| Lymphome B à grandes cellules (LBDGC R-R) en rechute ou réfractaire |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A cancer of B cells, a type of white blood cell responsible for producing antibodies, which has returned after a period of improvement or that has proved resistant, or does not respond to, treatment |
| Cancer des cellules B, un type de globules blancs responsable de production d'anticorps, qui récidive aprés une période d'amélioration ou qui est resistant, ou qui ne répond pas au traitement |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012821 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012822 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma refractory |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the efficacy of a combination of MOR00208 with BEN versus a combination of RTX with BEN in terms of progression-free survival (PFS) in adult patients with R-R DLBCL. |
| Déterminer l’efficacité de l’association MOR00208-BEN par rapport à celle de l’association RTC-BEN en termes de survie sans progression (SSP) chez des patients adultes atteints de LBDGC R-R. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To determine and compare both study arms, MOR00208 with BEN versus RTX with BEN, in terms of:
a) objective response rate (ORR = complete response [CR] + partial response [PR])
b) duration of response (DoR)
c) overall survival (OS)
d) disease control rate (DCR = CR + PR + stable disease [SD])
e) time to progression (TTP)
f) time to next treatment (TTNT)
g) safety, based on the incidence and severity of adverse events (AEs)
h) quality of life (QoL), using the EORTC QLQ-C30 questionnaire
2. To assess the potential immunogenicity of MOR00208 (anti-MOR00208 antibody formation)
3. To assess the pharmacokinetic (PK) profile of MOR00208.
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1. Déterminer et comparer dans les deux bras de l’étude l’association MOR00208-BEN à l’association RTC-BEN en termes de :
a) taux de réponse objective (TRO = réponse complète [RC] + réponse partielle [RP])
b) durée de la réponse (DdR)
c) survie globale (SG)
d) taux de contrôle de la maladie (TCM = RC + RP + stabilisation de la maladie [SM])
e) temps jusqu’à la progression (TJP)
f) temps jusqu’au traitement suivant (TJTS)
g) innocuité, sur la base de la fréquence et de la sévérité des événements indésirables (EI)
h) qualité de vie (QV), évaluée d’après le questionnaire EORTC QLQ-C30
2. Évaluer l’immunogénicité potentielle de MOR00208 (formation d’anticorps anti-MOR00208)
3. Évaluer le profil pharmacocinétique (PK) de MOR00208.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Diagnosis/Trial Population
1. Age ≥18 years
2. Histologically confirmed diagnosis of diffuse large B-cell lymphoma not otherwise specified (DLBCL NOS); T cell/histiocyte rich large B-cell lymphoma (THRLBCL), Epstein-Barr virus (EBV) positive DLBCL of the elderly (EBV-positive DLBCL) according to the Revised European American Lymphoma/World Health Organization (REAL/WHO) classification. Patients with evidence of histological transformation to DLBCL from indolent NHL are also eligible.
3. Recent tumour tissue for central pathology review and correlative studies must be provided. The only exception is the availability of tumour tissue acquired ≤3 years prior to Screening.
4. Patients must have:
a) R-R DLBCL
b) at least one bidimensionally measurable disease site. The lesion must have a greatest transverse diameter of ≥1.5 cm and greatest perpendicular diameter of ≥1.0 cm at baseline. The lesion must be positive on PET scan.
c) received at least one, but no more than three previous systemic therapy lines for the treatment of DLBCL and at least one therapy line must have included a CD20-targeted therapy (e.g. RTX)
d) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 2
5. Patients after failure of ASCT or patients considered in the opinion of the investigator not eligible for salvage therapy including ASCT. Documentation of the reason for ineligibility for ASCT must be present in the patient’s source data.
Laboratory Values
6. Patients must meet the following laboratory criteria at Screening:
a) absolute neutrophil count (ANC) ≥1.5 × 10E9/L (unless secondary to bone marrow involvement by DLBCL as demonstrated by bone marrow aspiration and bone marrow biopsy required for Screening)
b) platelet count ≥90 × 10E9/L (unless secondary to bone marrow involvement by DLBCL as demonstrated by bone marrow aspiration and bone marrow biopsy required for Screening) and absence of active bleeding
c) total serum bilirubin ≤2.5 × upper limit of normal (ULN) unless secondary to Gilbert’s syndrome (or pattern consistent with Gilbert’s) or documented liver involvement by lymphoma
d) ALT, AST and alkaline phosphatase (AP) ≤3 × ULN or <5 × ULN in cases of documented liver involvement by lymphoma
e) creatinine clearance must be ≥40 mL/min, calculated using a standard Cockcroft-Gault formula
7. For a female of childbearing potential (FCBP), a negative pregnancy test must be confirmed before enrolment. An FCBP must commit to take highly effective contraceptive precautions without interruption during the study and for 12 months after the last dose of study medication. An FCBP must refrain from breastfeeding and donating blood or oocytes during the course of the study and for 12 months after the last dose of study medication. Restrictions concerning blood donations apply as well to females who are not of childbearing potential.
8. If a male, an effective barrier method of contraception must be used without interruption during the study and for 6 months after the last dose of study medication if the patient is sexually active with an FCBP. Males must refrain from donating blood or sperm during the study participation and for 6 months after the last dose of study medication.
9. In the opinion of the investigator, the patients must:
a) be able to comply with all study-related procedures, medication use, and evaluations
b) be able to understand and give informed consent
c) not be considered to be potentially unreliable and/or not cooperative. |
Diagnostic/Population de l’essai
1. Être âgé de ≥18 ans
2. Diagnostic confirmé par histologie de lymphome B diffus à grandes cellules non autrement spécifié (LBDGC NAS) ; lymphome B à grandes cellules riche en cellules T/histiocytes (LGCB TH), LBDGCLBDGC positif au virus d’Epstein-Barr (VEB) du sujet âgé (LBDGC VEB positif) selon la classification européenne et américaine révisée du lymphome/l’Organisation mondiale de la Santé (REAL/OMS). Les patients présentant des signes de transformation histologique d’un LNH indolent en LBDGC sont éligibles également.
3. Un échantillon récent de tissu tumoral doit être fourni pour analyse centrale de la pathologie et des études corrélatives. Sauf si du tissu tumoral obtenu ≤3 ans avant la sélection est disponible.
4. Les patients doivent :
a) Présenter un LBDGC R-R (défini à la Section 8.1 du protocole)
b) au moins un site de maladie mesurable en bidimensionnel. Le plus grand diamètre transversal de la lésion doit être de ≥1,5 cm et le plus grand diamètre perpendiculaire doit être de ≥1,0 cm à la visite de référence. La lésion doit être positive à l’examen TEP (pour la définition, voir Juweid et al., 2007).
c) avoir reçu au moins une et au plus trois thérapies systémiques antérieures pour traiter le LBDGC, et au moins une ligne doit avoir inclus un traitement ciblant CD20 (par ex. RTX)
d) Présenter un score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2.
5. Les patients après échec de GACS ou ceux que l’investigateur estime non éligibles pour un traitement de rattrapage incluant une GACS. Les motifs d’inéligibilité pour la GACS doivent être documentés dans les données sources du patient (pour plus de détails, voir Section 8.6).
Valeurs de laboratoires
6. Les patients doivent remplir les critères de laboratoire suivants au moment de la visite de sélection :
a) nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) ≥1,5 × 109/l (sauf si secondaire à une atteinte de la moelle osseuse par le LBDGC, démontrée par ponction de moelle osseuse et biopsie de moelle osseuse obligatoire à la sélection)
b) nombre de plaquettes ≥90 × 109/l (sauf si secondaire à une atteinte de la moelle osseuse par le LBDGC, démontrée par ponction de moelle osseuse et biopsie de moelle osseuse obligatoire à la sélection) et absence de saignement actif
c) bilirubine sérique totale ≤2,5× la limite supérieure de la normale (LSN) sauf si secondaire à un syndrome de Gilbert (ou de schéma évoquant ce type de syndrome) ou documentation d’atteinte hépatique due au lymphome
d) alanine transaminase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (AP) ≤3× LSN ou <5× LSN en cas de documentation d’atteinte hépatique due au lymphome
e) clairance de la créatinine de ≥40 ml/min calculée d’après la formule standard de Cockcroft-Gault (Cockroft& Gault, 1976 ; voir Annexe A du protocole)
7. Pour les femmes aptes à procréer (FAP), un test de grossesse négatif doit être confirmé avant l’entrée dans l’étude. Les FAP doivent s’engager à utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (Annexe B) sans interruption pendant l’étude et pendant encore 12 mois après la dernière dose du médicament de l’étude. Elles doivent s’abstenir d’allaiter et de donner leur sang ou des ovocytes au cours de l’étude et pendant encore 12 mois après la dernière dose du médicament de l’étude. Les restrictions relatives aux dons de sang valent également pour les femmes qui ne peuvent pas avoir d’enfant.
8. Les patients masculins doivent utiliser une méthode efficace de contraception de type barrière sans interruption au cours de l’étude et pendant encore 6 mois après la dernière dose du médicament de l’étude s’ils ont des relations sexuelles avec une FAP. Ils ne doivent donner ni sang ni sperme tant qu’ils participent à l’étude et pendant encore 6 mois après la dernière dose du médicament de l’étude.
9. L’investigateur considère que les patients doivent :
a) pouvoir respecter toutes les procédures liées à l’étude, la prise des médicaments et les évaluations
b) être en mesure de comprendre et d’exprimer leur consentement éclairé
c) ne pas être considérés comme potentiellement non fiables et/ou non coopératifs
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusionary Diagnosis Criteria
1. Patients who have:
a) any other histological type of lymphoma including, e.g., primary mediastinal (thymic) large B-cell (PMBL) or Burkitt’s lymphoma
b) primary refractory DLBCL
c) patients with known "double/triple hit" DLBCL genetics characterised by simultaneous detection of MYC with BCL2 and/or BCL6 translocation, as defined by fluorescence in situ hybridisation (FISH). MYC, BCL2, BCL6 testing prior to study enrolment is not required.
d) central nervous system (CNS) lymphoma involvement in present or past medical history
Exclusionary Previous and Current Treatment Criteria
2. Patients who had a major surgery less than 30 days prior to Day 1 dosing
3. Patients who have, within 14 days prior to Day 1 dosing:
a) not discontinued CD20-targeted therapy, chemotherapy, radiotherapy, investigational anticancer therapy or other lymphoma-specific therapy
b) received live vaccines
c) required parenteral antimicrobial therapy for active, intercurrent infections
4. Patients who:
a) in the opinion of the investigator, have not recovered sufficiently from the adverse toxic effects of prior therapies, major surgeries or significant traumatic injuries
b) were previously treated with CD19-targeted therapy or BEN
c) have a history of previous severe allergic reactions to compounds of similar biological or chemical composition to MOR00208, RTX, murine proteins or BEN, or the excipients contained in the study drug formulations
d) have undergone ASCT within a period of ≤3 months prior to signing the ICF. Patients who have a more distant history of ASCT must exhibit full haematological recovery before enrolment into the study.
e) have undergone previous allogeneic stem cell transplantation
f) concurrently use other anticancer or experimental treatments
Exclusionary Medical History Criteria
5. Prior history of malignancies other than DLBCL, unless the patient has been free of the disease for ≥3 years prior to Screening. Exceptions to the ≥3-year time limit include history of the following:
a) basal cell carcinoma of the skin
b) squamous cell carcinoma of the skin
c) carcinoma in situ of the cervix
d) carcinoma in situ of the breast
e) carcinoma in situ of the bladder
f) incidental histological finding of prostate cancer (Tumour/Node/Metastasis [TNM] stage of T1a or T1b)
6. Patients with:
a) positive hepatitis B and/or C serology
b) known seropositivity for or history of active viral infection with human immunodeficiency virus (HIV)
c) evidence of active, severe infections (e.g., tuberculosis [TB], opportunistic infections) or sepsis
d) a history or evidence of severely immunocompromised state
e) a history or evidence of severe hepatic impairment (total serum bilirubin > 3 mg/dL), jaundice unless secondary to liver involvement by lymphoma
f) a history or evidence of clinically significant cardiovascular, cerebrovascular, CNS and/or other disease that, in the investigator’s opinion, would preclude participation in the study or compromise the patient’s ability to give informed consent. |
CRITÈRES D’EXCLUSION
1. Les patients qui présentent :
a) un autre type histologique de lymphome, par ex. un lymphome médiastinal (thymique) primitif à grandes cellules B (LMPGCB), ou un lymphome de Burkitt
b) un LBDGC réfractaire primitif (voir définition à la Section 8.1)
c) une génétique de LBDGC « Double Hit/Triple Hit » connue, caractérisée par détection simultanée de MYC avec translocation BCL2 et/ou BCL6, telle que définie par hybridation in situ par fluorescence (FISH). Il n’est pas obligatoire de tester MYC, BCL2, BCL6 avant l’entrée dans l’étude.
d) une atteinte du système nerveux central (SNC) par le lymphome en cours ou dans les antécédents médicaux.
Critères d’exclusion – Traitement en cours et antérieur
2. Patients ayant subi une opération chirurgicale importante moins de 30 jours avant administration de la dose du Jour 1
3. Patients qui, dans les 14 jours précédant l’administration de la dose du Jour 1 :
a) n’ont pas arrêté un traitement ciblant CD20, une chimiothérapie, une radiothérapie, un traitement par un médicament anticancéreux expérimental ou une autre thérapie spécifique du lymphome
b) ont reçu des vaccins vivants (voir définition à la Section 8.6)
c) ont eu besoin d’un traitement antimicrobien parentéral pour des infections intercurrentes actives
4. Patients qui :
a) de l’avis de l’investigateur, n’ont pas suffisamment récupéré des effets toxiques indésirables des traitements antérieurs, de chirurgies importantes ou de lésions traumatiques significatives
b) étaient traités auparavant par une thérapie ciblant CD19 ou par BEN
c) présentent des antécédents de réactions allergiques sévères aux composés de composition biologique ou chimique similaire aux MOR00208, RTX, protéines murines ou BEN, ou aux excipients contenus dans les formulations du médicament de l’étude
d) ont subi une GACS dans les ≤3 mois qui précèdent la signature du formulaire de consentement éclairé. Les patients qui présentent des antécédents plus lointains de GACS doivent manifester une récupération hématologique complète avant l’entrée dans l’étude.
e) ont déjà subi une greffe allogénique de cellules souches
f) utilisent simultanément d’autres traitements anticancéreux ou expérimentaux
Critères d’exclusion – Antécédents médicaux
5. Antécédents d’affections malignes autres que le LBDGC, sauf si le patient ne présente plus les symptômes de la maladie depuis ≥3 ans avant la sélection. Ce délai de ≥3 ans ne s’applique pas pour des antécédents de :
a) carcinome basocellulaire cutané
b) carcinome épidermoïde cutané
c) carcinome in situ du col utérin
d) carcinome in situ du sein
e) carcinome in situ de la vessie
f) découverte histologique fortuite de cancer de la prostate (stade TNM [Tumeur/Ganglion/Métastase] T1a ou T1b)
6. Les patients qui présentent :
a) une sérologie positive au virus de l’hépatite B et/ou C (voir les définitions Section 8.6)
b) des antécédents ou une séropositivité connue pour une infection virale active par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
c) des infections actives, sévères (par ex., tuberculose, infections opportunistes) ou une septicémie
d) des antécédents ou des signes d’état sévèrement immuno-compromis
e) des antécédents ou des signes d’insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique totale >3 mg/dl), jaunisse sauf si secondaire à une atteinte hépatique due au lymphome
f) des antécédents ou des signes de maladie cliniquement significative cardiovasculaire, cérébro-vasculaire, du SNC et/ou d’une autre maladie qui, de l’avis de l’investigateur, empêcherait de participer à l’étude ou compromettrait la faculté du patient à exprimer son consentement éclairé
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Screening; C3:D1±3 days; C6:D28±4 days; C7-24:D1±3 days; end of treatment; FU for PFS (every 3 months ± 2 weeks) |
| Selection; C3:J1±3 jours; C6:J28±4 jours; C7-24:J1±3 jours; fin de traitement; suivi pour SSP (tous les 3mois ± 2 semaines) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- ORR, DoR, OS, DCR, TTP and TTNT
- Incidence and severity of AEs
- QoL
- Anti-MOR00208 antibody formation
- PK of MOR00208
- Exploratory biomarkers (e.g., CD19, CD20, BCL2, BCL6 expression, B-, T- and NK cell counting, CD16 expression on NK cells, ADCC capacity, and gene expression analysis for cell-of-origin subtyping)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- ORR, DoR, OS, DCR, TTP and TTNT - screening; C3:D1±3 days, C6:D28±4 days, C7-24:D1±3 days, end of treatment, FU for PFS (every 3 months ± 2 weeks)
- Incidence and severity of AEs - all visits
- QoL - Screening; C1:D1; C2-24:D1±3 days; end of treatment
- Anti-MOR00208 Ab formation - C1:D1; C3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23:D1±3 days; end of treatment
- PK of MOR00208 - C1:D1,2,3,4,15; C2:D1±3 days; C3:D1±3 days, D15±1 day; C4-24:D1±3 days; end of treatment
- Biomarkers:
- CD19, CD20, BCL2, BCL6 expression - screening; C1:D1; C2-24:D1±3 days
- B-, T- and NK cell counting - C1:D1 and D4; C2:D1±3 days; C4:D15±1 day
- CD16 expression on NK cells, ADCC capacity - C1:D1
- gene expression analysis for cell-of-origin subtyping - C1:D1
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity, Biomarkers |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 89 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Bulgaria |
| Canada |
| Croatia |
| Czech Republic |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Serbia |
| Singapore |
| Slovakia |
| Spain |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient’s last visit on site for the 30-Day Safety Follow-Up visit or Follow-Up visit for PFS, whichever comes last |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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